Đánh giá hiệu quả điều trị bạch cầu cấp tiền tuỷ bào trên người lớn bằng các phác đồ có atra tại bệnh viện truyền máu huyết học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  NGUYỄN NGỌC QUẾ ANH ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP TIỀN TUỶ BÀO TRÊN NGƢỜI LỚN BẰNG CÁC PHÁC ĐỒ CÓ ATRA TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC CHUYÊN NGÀNH: TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC MÃ SỐ: CK 62 72 25 01 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS HUỲNH NGHĨA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan nghiên cứu: “Đánh giá hiệu điều trị bạch cầu cấp tiền tuỷ bào ngƣời lớn phác đồ có ATRA bệnh viện Truyền Máu Huyết Học” cơng trình nghiên cứu với hƣớng dẫn PGS.TS.BS Huỳnh Nghĩa Các kết nghiên cứu trung thực chƣa đƣợc công bố MỤC LỤC DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT i DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG ANH .ii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ vi DANH MỤC CÁC HÌNH vii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giới thiệu 1.2 Dịch tễ 1.3 Đặc điểm lâm sàng 1.4 Đặc điểm sinh học 1.4.1 Huyết đồ 1.4.2 Đặc điểm hình thái 1.4.3 Đặc điểm dấu ấn bề mặt 1.4.4 Đặc điểm đông máu 1.4.5 Đặc điểm gen nhiễm sắc thể 1.5 Chẩn đoán 13 1.5.1 Chẩn đoán xác định BCCTTB 13 1.5.2 Chẩn đoán phân biệt 13 1.5.3 Phân nhóm nguy theo Sanz 13 1.6 Điều trị 14 1.6.1 Sơ lƣợc lịch sử điều trị BCCTTB 14 1.6.2 Điều trị nghi ngờ chẩn đoán BCCTTB 15 1.6.3 Điều trị trúng đích PML-RARA 15 1.6.4 Điều trị dựa ATRA 17 1.6.5 Điều trị với ATO 18 1.6.6 Hội chứng biệt hoá 19 1.6.7 Hoá trị liệu BCCTTB 21 1.6.8 Điều trị sau lui bệnh huyết học 21 1.6.9 Điều trị trì 22 1.6.10 Đánh giá đáp ứng lui bệnh 23 1.7 Tình hình nghiên cứu hiệu điều trị BCCTTB Việt Nam 24 CHƢƠNG 2.1 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 Đối tƣợng nghiên cứu 26 2.1.1 Dân số mục tiêu 26 2.1.2 Dân số nghiên cứu 26 2.1.3 Cỡ mẫu nghiên cứu 26 2.1.4 Tiêu chuẩn chọn mẫu 26 2.1.5 Tiêu chuẩn loại trừ 27 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 27 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: mô tả hàng loạt ca hồi cứu 27 2.2.2 Nội dung biến số nghiên cứu 27 2.2.3 Các bƣớc thực nghiên cứu 31 2.2.4 Lƣu đồ bƣớc nghiên cứu 32 2.2.5 Phƣơng tiện nghiên cứu 32 2.3 Phƣơng pháp thu thập số liệu xử lý số liệu 35 2.3.1 Phƣơng pháp thu thập số liệu 35 2.3.2 Xử lý số liệu 35 2.4 Đạo đức nghiên cứu 36 CHƢƠNG 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37 Đặc điểm dân số nghiên cứu 38 3.1.1 Đặc điểm giới tính 38 3.1.2 Đặc điểm tuổi 38 3.2 Đặc điểm lâm sàng sinh học 39 3.2.1 Đặc điểm lâm sàng 39 3.2.2 3.3 Đặc điểm sinh học 40 Kết điều trị 46 3.3.1 Đối với nhóm điều trị phác đồ ATRA kết hợp hoá trị liệu 47 3.3.2 Đối với nhóm điều trị ATRA+ ATO 59 CHƢƠNG 4.1 BÀN LUẬN 64 Đặc điểm dân số nghiên cứu 64 4.1.1 Đặc điểm giới tính 64 4.1.2 Đặc điểm tuổi 64 4.2 Đặc điểm lâm sàng sinh học 65 4.2.1 Đặc điểm lâm sàng 65 4.2.2 Đặc điểm sinh học 66 4.3 Kết điều trị 69 4.3.1 Phác đồ ATRA kết hợp hoá trị liệu 69 4.3.2 Phác đồ điều trị ATRA+ ATO 79 KẾT LUẬN 85 KIẾN NGHỊ 87 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC PHỤ LỤC PHỤ LỤC PHỤ LỤC i DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BC: Bạch cầu BCCDT: Bạch cầu cấp dòng tuỷ BCCTTB: Bạch cầu cấp tiền tuỷ bào BCH: Bạch cầu hạt BN: Bệnh nhân HC: Hồng cầu HCBH: Hội chứng biệt hố HH: Huyết học HTL: Hóa trị liệu NST: Nhiễm sắc thể SHPT: Sinh học phân tử TC: Tiểu cầu ii DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG ANH AML: Acute Myeloid Leukemia (Bạch cầu cấp dòng tuỷ) APL: Acute Promyelocytic Leukemia (Bạch cầu cấp tiền tuỷ bào) aPTT: activated Partial Thromboplastin Time (thời gian thromboplastin phần hoạt hoá) ATO: Arsenic trioxide ATRA: All- trans retinoic acid CD: Cluster of differentiation (dấu ấn bề mặt tế bào) CIR: Cumulative incidence of relapse (tỷ suất tái phát cộng dồn) CP: Cancer procoagulant (chất tiền đông ung thƣ) CR: Complete Remission (lui bệnh hoàn toàn) DBD: DNA –binding domain DFS: Disease free survival (thời gian sống không bệnh) DIC: Disseminated Intravascular Coagulation (đông máu nội mạch lan toả) DS: Differentiation syndrome (hội chứng biệt hoá) EFS: Event Free Survival (thời gian sống không kiện) FAB: French American British FDA: Food and Drug Administration FISH: Fluorescence in situ Hybridization (Lai chỗ phát huỳnh quang) FLT3-ITD: FLT3-Internal Tandem Duplication Hb: Hemoglobine HMAs: Hypomethylating Agents IDA: Idarubicine IL: Interleukin LBD: Ligand-binding domain iii LFA1: Lymphocyte Function- Associated MDS: Myelodysplasia syndrome (hội chứng loạn sinh tuỷ) MPO: Myeloperoxidase MTX: Methotrexate NuMA: Nuclear mitotic apparatus OS: Overall Survival (thời gian sống toàn bộ) PCR: Polymerase Chain Reaction PDF: Fibrinogen degradation product (sản phẩm thoái giáng fibrinogen) PLZF: Promyelocytic leukemia Zinc finger PML: Promyelocytic leukemia PNBs: PML nuclear bodies PS: Performance status (tổng trạng) PT: Prothrombin Time (thời gian Prothrombin) RA: Retinoide acid RARα: Retinoic acid receptor α RNAm: Ribonucleic acid messenger RT-PCR: Reverse Transcriptase –Polymerase Chain Reaction STATs: Signal transducer and activator of transcription proteins TF: Tissue factor (yếu tố mô) TNFα: Tumor Necrosis Factor alpha (yếu tố hoại tử u alpha) uPA: Urokinase Plasminogen Activator (chất hoạt hoá plasminogen loại urokinase) VLA4: Very late antigen VP-16: Vepeside -16 WHO: World Health Organization (tổ chức y tế giới) iv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Tóm tắt kết điều trị nhóm nghiên cứu 17 Bảng 3.1 Đặc điểm số Hb, BC TC bệnh nhân lúc chẩn đoán 40 Bảng 3.2 Giá trị trung bình số đông máu 40 Bảng 3.3 Tỷ lệ phần trăm số Fibrinogen, D-dimer điểm DIC nhóm nghiên cứu 41 Bảng 3.4 Sự tƣơng quan tình trạng xuất huyết số tế bào máu đông máu 41 Bảng 3.5 Đặc điểm kết phân tích chuyển đoạn t(15;17) kỹ thuật FISH 43 Bảng 3.6 Đặc điểm bất thƣờng nhiễm sắc thể khác t(15;17) 44 Bảng 3.7 Sự tƣơng quan đặc điểm lâm sàng phân nhóm nguy 45 Bảng 3.8 Sự tƣơng quan thông số đông máu phân nhóm nguy 46 Bảng 3.9 Đặc điểm phân bố nhóm điều trị phác đồ ATRA kết hợp hoá trị liệu 47 Bảng 3.10 Kết điều trị sau giai đoạn công 47 Bảng 3.11 Phân tích đặc điểm trƣờng hợp tử vong giai đoạn công 48 Bảng 3.12 Thời gian hồi phục BC, TC giai đoạn công 49 Bảng 3.13 Thời gian hồi phục TC BC theo nhóm nguy sau giai đoạn công 49 Bảng 3.14 Kết sau điều trị tăng cƣờng 49 Bảng 3.15 Biến cố xảy sau điều trị tăng cƣờng 50 Bảng 3.16 Tỷ lệ tái phát theo phân nhóm nguy 50 Bảng 3.17 Phân bố tử vong sau giai đoạn tăng cƣờng theo phân nhóm nguy 51 Bảng 3.18 Độc tính huyết học phác đồ ATRA kết hợp hoá trị liệu 54 Bảng 3.19 Độc tính huyết học giai đoạn tăng cƣờng theo phân nhóm nguy 54 Bảng 3.20 Tỷ lệ hội chứng biệt hố nhóm điều trị ATRA hoá trị liệu 56 Bảng 3.21 Tỷ lệ tác dụng phụ khác ATRA 57 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 78 Sanz, et al., (2008), "Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: long-term outcome of the LPA 99 multicenter study by the PETHEMA Group" Blood, 112(8), p 3130-4 79 Schnittger, et al., (2011), "Clinical impact of FLT3 mutation load in acute promyelocytic leukemia with t(15;17)/PML-RARA" Haematologica, 96(12), p 1799-807 80 Soignet, et al., (2001), "United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia" J Clin Oncol, 19(18), p 3852-60 81 Steven H Swerdlow, (2016), WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues Acute Myeloid Leukaemia and related precursor neoplasms 9, 392-401 82 Tallman, et al., (2002), "All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia: long-term outcome and prognostic factor analysis from the North American Intergroup protocol" Blood, 100(13), p 4298-302 83 Tan, et al., (2013), "The short isoform of the long-type PML-RARA fusion gene in acute promyelocytic leukaemia lacks sensitivity to all-trans-retinoic acid" Br J Haematol, 162(1), p 93-7 84 Tchinda, et al., (2004), "A cryptic insertion (17;15) on both chromosomes 17 with lack of PML-RARA expression in a case of atypical acute promyelocytic leukemia" Leukemia, 18(1), p 183-6 85 Yanada, et al., (2007), "Severe hemorrhagic complications during remission induction therapy for acute promyelocytic leukemia: incidence, risk factors, and influence on outcome" Eur J Haematol, 78(3), p 213-9 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PHỤ LỤC Bảng thu thập số liệu Hành chánh: Họ tên: Năm sinh: Tuổi lúc chẩn đốn: Giới tính: Số lƣu trữ: Nhập viện lần đầu: Đặc điểm lúc chẩn đoán  Đặc điểm lâm sàng: Thiếu máu:  có khơng Xuất huyết:  có khơng Vị trí xuất huyết: Sốt: có khơng  Đặc điểm cận lâm sàng: TC (109/L): Huyết đồ: Hb (g/dl): Đông máu: PT(s) DIC: Tuỷ đồ: aPTT (s) BC (109/L): Fibrinogen (g/l): (đ) M3 M3v Dấu ấn miễn dịch: PML-RARα: bcr1 bcr2 bcr3 Nhiễm sắc thể đồ: Quá trình điều trị: a) Phác đồ điều trị: ATRA+ Dauno Giai đoạn công  Ngày hồi phục tiểu cầu: Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ATRA+ ATO Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM  Ngày hồi phục bạch cầu hạt  Lui bệnh huyết học:  có khơng  Độc tính giai đoạn cơng  Hội chứng biệt hố:  có khơng  Triệu chứng:  Số lƣợng bạch cầu  Thời điểm xuất hội chứng biệt hoá: Tác dụng phụ khác:………………………  Sốt giảm bạch cầu hạt: có khơng  Nhiễm trùng huyết:  có  khơng  Viêm phổi: có khơng  Độc tính ngồi huyết học:  Giảm bạch cầu, độ …  Giảm tiểu cầu, độ…  Tăng men gan, độ…  Tăng bilirubine, độ…  Da, niêm mạc, độ…  Tim, độ…  Suy thận, độ…  Khác:…… Giai đoạn tăng cƣờng  Lui bệnh sinh học phân tử: có khơng  Độc tính huyết học:  Giảm bạch cầu hạt: Mức độ: Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn có khơng Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Thời gian giảm bạch cầu hạt  Giảm tiểu cầu: có khơng Mức độ:…… Thời gian giảm tiểu cầu: ………  Độc tính ngồi huyết học:  Tăng men gan: có khơng  Độc tính khác: có khơng Nếu có: tên………………… Mức độ…… Kết lâu dài Lui bệnh huyết học:  có  khơng Lui bệnh SHPT:  có  khơng Tái phát:  có  khơng Đặc điểm tái phát:  huyết học sinh học phân tử Thời điểm tái phát: ( / / ) Tử vong: ( / / ) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PHỤ LỤC Phân độ số độc tính quan trọng theo tiêu chuẩn Viện Ung thƣ quốc gia Hoa Kỳ NCI, phiên 4.03 Độ Độ Thiếu máu Hb< 10 g/dl Hb 8-10 g/dl Hb< 8g/dl Giảm TC 3 lần giới 3-5 lần giới 5-20 lần giới hạn hạn >1.5lần giới 1.5-3 hạn hạn mức Đâu đầu nhẹ trung hạn đầu độ Mức bình, nặng, độ giới hàng tự chăm sóc ngày Buồn nơn Chán ăn Giảm lƣợng Giảm lƣợng nhƣng không thức ăn vào dịch Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn >20 lần hạn giới hạn hoạt hạn khả động >20 lần lần 3-6 lần giới >6 lần giới giới hạn Đau Đau đầu Độ uống Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM thay đổi thói nhƣng quen vào ăn không sụt lƣợng đƣa cân đáng kể, vào thể, uống nƣớc cần nuôi ăn hay suy dinh qua dƣỡng sonde hay có định nhập viện >6 lần (cách phút) 1-2 Nơn ói lần ( cách phút) 24 3-5 lần (cách phút) 24 24 giờ; cần ni ăn Đe doạ tính qua sonde mạng hay có định nhập viên Sẩn ban Sẩn hồng ban da hồng Sẩn 100 x109/L >50-1,0 g/L