Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen BRAF v600e và kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp tt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y BÙI ĐẶNG MINH TRÍ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NGOẠI KHOA UNG THƯ TUYẾN GIÁP Chuyên ngành: Ngoại khoa Mã số: 9720104 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2019 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI: HỌC VIỆN QN Y Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Mai Văn Viện PGS.TS Nghiêm Đức Thuận Phản biện 1: GS.TS Lê Ngọc Thành Phản biện 2: PGS.TS Lê Đình Roanh Phản biện 3: PGS.TS Nguyễn Hữu Ước Luận án bảo vệ Hội đồng đánh giá luận án cấp Trường họp tại: Học viện Quân Y Vào hồi ngày tháng năm 2019 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc Gia Việt Nam - Thư viện Học viện Quân Y DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Bùi Đặng Minh Trí, Mai Văn Viện, Nghiêm Đức Thuận, CS (2018), Nghiên cứu đặc điểm điều trị ngoại khoa ung thư biểu mô tuyến giáp Bệnh viện Quân y 103, Tạp chí Y học Việt Nam, 2: 22-25 Bùi Đặng Minh Trí, Mai Văn Viện, Nghiêm Đức Thuận , CS (2018) Research on clinical characteristics, immunohistochemistry and mutation of braf gene in patients with thyroid carcinoma., Tạp chí Y Dược học Quân sự, 43 (9): 163-171 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN ĐẶT VẤN ĐỀ Theo Hiệp hội bệnh nhân sống sót sau mắc ung thư tuyến giáp (2012), ung thư biểu mô tuyến giáp ung thư nội tiết phổ biến [1] Peterson E., De P., Nuttall R (2012) nhận định [2] 30 năm qua, nhiều quốc gia ghi nhận gia tăng đáng kể tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tuyến giáp, mức tăng trung bình 67% phụ nữ 48% nam giới từ năm 1973 đến năm 2002 Ở Mỹ, theo báo cáo Morrison S.A (2014) [3] số ca bệnh tăng 25% năm, 56.000 người chẩn đoán mắc ung thư tuyến giáp vào năm 2012 có 200.000 người chẩn đốn tồn giới năm Hiệp hội bệnh nhân sống sót sau mắc ung thư tuyến giáp [1] cho khoảng 70% số người chẩn đốn ung thư biểu mơ tuyến giáp độ tuổi từ 20 đến 55 tỷ lệ nam/ nữ = 7/3 Ung thư biểu mô tuyến giáp chia thành hai thể: biệt hóa khơng biệt hóa Thể biệt hố chiếm đa số,bao gồm thể nhú, nang nhúnang kết hợp Thể khơng biệt hố bao gồm thể tuỷ, thể bất định sản Theo Kaczka K CS (2012) [7] đa số trường hợp, sau phẫu thuật cắt bỏ nhân tuyến giáp, bệnh lý tuyến giáp chẩn đốn mơ bệnh học với phương pháp nhuộm HE thơng thường Tuy nhiên, có trường hợp không đủ thông tin cận lâm sàng đề phân biệt tổn thương lành tính ác tính nhuộm HE thơng thường Nhiều nghiên cứu tác giả Lange D (2004) [8], Demellawy D.E (2008) [9] Fischer S (2008) [10] cộng họ rằng, hóa mơ miễn dịch với dấu ấn kháng nguyên - kháng thể đặc trưng giúp phân biệt rõ ràng chẩn đoán bệnh lý tuyến giáp Theo Cooper D.S (2009) [11] phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp biện pháp hữu hiệu điều trị ung thư biểu mơ tuyến giáp thể nhú Bên cạnh đó, nhà khoa học đại tài Stack B.C (2012) [12], Lee B.J (2007) [13], Keum H.S (2012) [14] cộng cho nạo vét triệt để hạch cổ nhóm IIa, III, IV Vb khuyến cáo thực có định để tối ưu hóa hiệu điều trị Hiệp hội tuyến giáp Hoa Kỳ (2010) [15] Hiệp hội tuyến giáp Anh [16] cho ung thư biểu mơ tuyến giáp có tiên lượng tốt chẩn đoán sớm, điều trị đúng, kịp thời Tuy nhiên, có đến - 10% bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể nhú tử vong vòng 10 năm kể từ chẩn đoán Tác giả Lathief S (2016) [17] cho hầu hết ung thư biểu mơ tuyến giáp xác định trước phẫu thuật xét nghiệm tế bào học, có khoảng 20 - 30% trường hợp xác định xét nghiệm thông thường Nhiều nghiên cứu tác Cheung C.C (2001) [18], Lange D (2004) [8], Nechifor-Boilă A (2014) [19], Demellawy D.E (2008) [9] Wielganowicz M.J (2003) [20] rằng, hóa mơ miễn dịch với dấu ấn kháng nguyên - kháng thể đặc trưng giúp phân biệt rõ ràng tình trạng bệnh lý tuyến giáp Trong năm gần nghiên cứu tác giả Liu C (2016) [21] tác giả Liu X (2014) [22] ghi nhận vai trò đột biến gen BRAF V600E chẩn đốn tiên lượng ung thư biểu mơ tuyến giáp thể nhú Mục tiêu nghiên cứu: Những vấn đề chưa nghiên cứu có hệ thống Việt Nam Xuất phát từ thực tế tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen BRAF V600E kết điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp” với mục tiêu: - Phân tích số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mơ bệnh học, hóa mơ miễn dịch, đột biến gen BRAF V600E bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa - Xác định số yếu tố liên quan đánh giá kết điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa Những đóng góp luận án Từ kết nghiên cứu 102 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp điều trị ngoại khoa từ 7/2013 đến tháng 6/2018 Bệnh viện Quân y 103 chúng tơi thấy có đóng góp sau: 2.1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học, hóa mơ miễn dịch, đột biến gen BRAF V600E bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hóa - Chúng tơi nhận thấy đa số nữ giới mắc ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hóa nhiều gấp 4,67 lần so với nam giới, bên cạnh đa số bệnh nhân nhập viện có khối bất thường vùng cổ trước (chiếm 86,3%) - 84,3% bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa mức độ T2, 11,8% có hạch cổ di trước phẫu thuật - 52,0% ung thư biểu mô tuyến giáp giai đoạn I; 48% giai đoạn II - III - 99% bệnh nhân dương tính với HBME-1, 100% bệnh nhân dương tính với CK19, 62,7% dương tính với COX-2, 52,9% dương tính với p53, 32,4% dương tính với Ki67 89,2% dương tính với RET - 60,8% bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp có đột biến gen BRAF vị trí T1799A (V600E) Tỷ lệ đột biến gen BRAF cao nhóm có dấu ấn COX-2 dương tính so với nhóm âm tính (p < 0,05) Tỷ lệ đột biến gen BRAF cao nhóm có dấu ấn Ki67 âm tính so với nhóm dương tính (p < 0,05) - Khơng có liên quan đột biến gen BRAF, dấu ấn miễn dịch với đặc điểm khối u, di hạch nồng độ Thyroglobulin 2.2 Xác định số yếu tố liên quan đánh giá kết điều trị ngoại khoa ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hóa Bệnh viện Qn y 103 - Khơng có tai biến, hay biến chứng xảy ra, tetani sau phẫu thuật chảy máu sau phẫu thuật chiếm tỷ lệ thấp tương đương 1% - Kết theo dõi sau tháng: + Không có bệnh nhân tổn thương thần kinh quặt ngược, suy tuyến cận giáp + Nồng độ FT3, FT4, Tg sau phẫu thuật giảm nồng độ TSH tăng cho thấy việc điều trị có hiệu - Theo dõi tái phát: tỷ lệ tái phát tích lũy 11,78% - Khi phân tích đơn biến khả dự báo đột biến gen BRAF V600E giới tính với nguy tái phát sau điều trị phẫu thuật điều trị I-131 nhận thấy số bệnh nhân nghiên cứu: + Bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E có tỷ lệ tái phát cao + Bệnh nhân nữ có tỷ lệ tái phát cao bệnh nhân nam - Khi phân tích đơn biến khả dự báo đột biến gen BRAF V600E giới tính với thời gian tái phát sau điều trị phẫu thuật điều trị I-131 nhận thấy số bệnh nhân nghiên cứu: + Thời gian trung bình xuất di nhóm bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E sớm + Thời gian trung bình xuất di nhóm bệnh nhân nam sớm - Phân tích mơ hình Cox cho thấy bệnh nhân đột biến gen BRAF V600E làm tăng nguy tái phát gấp 9,14 lần (p = 0,04, kiểm định log-rank) so với nhóm khơng có đột biến gen Bố cục luận án Luận án gồm 135 trang, phần đặt vấn đề, kết luận kiến nghị, luận án gồm phần: chương 1- Tổng quan tài liệu: 37 trang, chương 2- Đối tượng phương pháp nghiên cứu: 28 trang, chương 3Kết nghiên cứu: 30 trang, chương 4- Bàn luận: 34 trang Luận án có 40 bảng, 01 sơ đồ, 12 hình, 05 biểu đồ Luận án sử dụng 125 tài liệu tham khảo CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm lâm sàng 1.1.1 Triệu chứng Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [24] giai đoạn đầu, triệu chứng thường nghèo nàn, có giá trị Đa số bệnh nhân ung thư tuyến giáp đến khám xuất khối u giáp U tuyến giáp có từ lâu khơng thay đổi kích thước phát triển to thời gian ngắn cứng Giai đoạn muộn khối u kích thước lớn, xâm lấn thường có biểu nuốt vướng, khó thở, khàn tiếng Ung thư thể khơng biệt hóa phát triển nhanh, u to dính với mơ xung quanh, xâm lấn khí quản gây nghẹt thở 1.1.2 Triệu chứng thực thể - U tuyến giáp: biểu hay nhiều u tuyến giáp với đặc điểm cứng, bờ rõ, bề mặt nhẵn hay gồ ghề, di động theo nhịp nuốt Ở giai đoạn muộn u tuyến giáp thường lớn, mật độ cứng, cố định, bề mặt da đỏ, sùi loét chảy máu - U tuyến giáp thuỳ, eo hai thuỳ - Hạch cổ: đa số hạch bên (có thể hạch cổ đối bên hai bên), hạch cảnh, thượng đòn, hàm, cằm, hạch gai với đặc điểm hạch rắn, di động, không đau Một số trường hợp có hạch trước tìm thấy u nguyên phát Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [24] người trẻ hạch cổ xuất gợi ý ung thư tuyến giáp không sờ thấy u tuyến giáp thực ung thư tuyến giáp có từ nhiều năm, số bệnh nhân đến bệnh viện di xa, qua thăm khám phát u tuyến giáp Việc phát u tuyến giáp lâm sàng nhiều khó khăn, với u nhỏ nằm sâu mô giáp cho thấy hạn chế khám lâm sàng Hạch vùng cổ dấu hiệu quan trọng giúp cho phát ung thư tuyến giáp, hạch tập trung bên khí quản, bờ ngồi, bờ sau ức địn chũm, hố thượng địn, góc hàm Có trường hợp ta sờ thấy hạch di mà chưa sờ thấy u, thực có u cịn nhỏ 1.2 Đặc điểm cận lâm sàng - Siêu âm tuyến giáp Siêu âm phương pháp chẩn đốn có giá trị chẩn đốn hình thái tuyến giáp nói chung đặc biệt có giá trị phân biệt u đặc với u nang, đánh giá xác kích thước, số lượng, giới hạn u - Xạ hình tuyến giáp xạ hình tồn thân I-131 Xạ hình I-131 tồn thân thường sử dụng để phát tái phát di xét nghiệm có giá trị sau phẫu thuật cắt tồn tuyến giáp, cách ghi hình với I-131 sau phẫu thuật tuyến giáp từ - tuần, TSH tăng > 30 µIU/ml đủ điều kiện để làm xét nghiệm - Chọc hút tế bào kim nhỏ Chọc hút kim nhỏ giảm trường hợp phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp không cần thiết 1.3 Đặc điểm mô bệnh học: 1.3.1 Sinh thiết tức thì: Biện pháp chẩn đốn nhanh tổn thương mơ bệnh học q trình phẫu thuật, giúp phẫu thuật viên định phương pháp phẫu thuật hợp lý, tránh phẫu thuật không cần thiết cho 20% bệnh nhân chọc tế bào xác định ung thư, tránh phẫu thuật lại phẫu thuật nhiều lần dễ gây tổn thương tuyến cận giáp thần kinh quản quặt ngược Theo Jozaghi Y (2013) [45], sinh thiết tức có độ xác 80 - 85% 1.3.2 Chẩn đốn mơ bệnh học: - Ung thư biểu mô tuyến giáp hệ nhú bệnh nhân nghiên cứu kỹ tiền sử, bệnh sử, thăm khám lâm sàng, làm xét nghiệm cận lâm sàng theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống Hội đồng khoa học Học viện Quân Y thông qua 2.2 Quy trình thực 2.2.1 Xét nghiệm định lượng hormone FT3, FT4, TSH, thyroglobulin (Tg) anti thyroglobulin (anti - Tg) Tiến hành trước sau phẫu thuật Khoa Sinh hóa - Bệnh viện Quân y 103: - Siêu âm Được thực Khoa Chẩn đoán chức - Bệnh viện Quân y 103 Sử dụng máy siêu âm thơng thường có đầu dị thích hợp để thăm dò tuyến giáp - Chọc hút tế bào u tuyến giáp hạch cổ kim nhỏ hướng dẫn siêu âm trước phẫu thuật Tiến hành Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Quân Y 103 Theo quy trình kỹ thuật Bộ Y tế (2013) [81] 2.4 Xử lý phân tích số liệu Theo phương pháp thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS 22.0 Đánh giá: p > 0,05: khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê p < 0,05: khác biệt có ý nghĩa thống kê 2.5 Vấn đề đạo đức nghiên cứu - Các đối tượng nghiên cứu tự nguyện Bệnh nhân nghi ngờ ung thư TG Khám lâm sàng Xét nghiệm hormone Siêu âm TG Có u TG Thực chọc hút tế bào kim nhỏ hướng dẫn siêu âm Có định phẫu thuật Sinh thiết tức Phẫu thuật GPB XN HMMD, XN đột biến gen Đánh giá kết sau PT - Điều trị I-131 - Theo dõi sau điều trị Giai đoạn TNM Kết luận Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu - Đặc điểm giới: Chủ yếu bệnh nhân nữ (82,4%); tỷ lệ nữ/nam = 4,67/1 - Đặc điểm tuổi: Tuổi trung bình 45,14 ± 13,42 tuổi - Trong nghiên cứu chúng tơi 100% bệnh nhân có biểu u tuyến giáp; số trường hợp có biểu nuốt vướng chiếm tỷ lệ cao 37,3% Các biểu lâm sàng khác gặp với tỷ lệ khó thở 12,7%, nói khàn 8,8% - Trong số bệnh nhân có hạch cổ, nhóm V chiếm 33,3%, chủ yếu hạch chiếm 66,7% kích thước ≥ cm chiếm 50% Kích thước hạch trung bình 1,73 ± 0,85 cm - Trong nghiên cứu 84,3% bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa mức độ T2,có trường hợp chiếm 2,0% mức độ T3; 13,7% mức độ T1; 11,8% bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp có di hạch cổ Khơng có trường hợp có di xa - Phần lớn bệnh nhân có xét nghiệm hormone tuyến giáp giới hạn bình thường Tuy nhiên có tới 15,6% số bệnh nhân tăng FT3 Đây bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp basedow có bệnh nhân sử dụng thuốc kháng giáp tổng hợp - 100% bệnh nhân có kết mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú 61,76% số bệnh nhân làm sinh thiết tức 100% số bệnh nhân chọc hút TG kim nhỏ để làm chẩn đoán So sánh kết chọc hút tế bào kim nhỏ u tuyến giáp trước phẫu thuật với kết mô bệnh học sau phẫu thuật cho thấy tỷ lệ dương tính 64,7% tỷ lệ âm tính giả 35,3% 3.2 Lý nhập viện Bảng 3.1 Lý vào viện Lý vào viện Số lượng Tỷ lệ % Khối bất thường vùng cổ trước 88 86,3 Nuốt vướng 3,9 Khó thở 4,9 Lý khác 4,9 Cộng 102 100 Đa số bệnh nhân vào viện với lý có khối bất thường vùng cổ trước chiếm 86,3% Bảng 3.2 Liên quan đột biến gen BRAF V600E với dấu ấn miễn dịch Đột biến Gen Khơng Có (n=62) BRAF V600E (n=40) OR p Tỷ Tỷ Dấu ấn SL SL lệ% lệ% miễn dịch ≤ 3+ 29 72,5 33 53,2 2,32 0,052 4+ 11 27,5 29 46,8 1+ 2+ 22,5 12 19,4 CK19 1,21 0,701 3+ 4+ 31 77,5 50 80,6 Âm tính 21 52,5 17 27,4 COX-2 2,93 0,011 Dương tính 19 47,5 45 72,6 Âm tính 22 55,0 26 41,9 p53 1,69 0,197 Dương tính 18 45,0 36 58,1 Âm tính 33 82,5 36 58,1 Ki67 3,41 0,010 Dương tính 17,5 26 41,9 Âm tính 15,0 8,1 RET 2,01 0,270 Dương tính 34 85,0 57 91,9 - 72,6% bệnh nhân đột biến gen BRAFV600E có dấu ấn COX2 dương tính, tỷ lệ COX-2 dương tính nhóm khơng đột biến 47,5% Sự khác biệt có ý nghĩa (p=0,01) Nguy đột biến HBME-1 gen BRAF V600E nhóm bệnh nhân COX-2 dương tính cao gấp 2,93 lần nhóm âm tính - 41,9% bệnh nhân đột biến gen BRAF V600Ecó dấu ấn Ki67 dương tính, tỷ lệ Ki67 dương tính nhóm khơng đột biến 17,5% Sự khác biệt có ý nghĩa (p = 0,01) Nguy đột biến gen BRAF V600E nhóm bệnh nhân Ki67 dương tính cao gấp 3,41 lần nhóm âm tính 3.3 Kết theo dõi phẫu thuật sau tháng Bảng 3.3 Liên quan tỷ lệ tái phát với số đặc điểm lâm sàng trước điều trị Tái phát Khơng Có (n=90) (n=12) P Lâm sàng n % n % T1 13 14,4 8,3 T T2 75 83,3 11 91,7 0,73 T3 2,3 0 N0 81 90 75 N 0,15* N1 10 25 I 48 53,3 41,7 Giai đoạn II 40 44,4 41,7 0,05 III 2,3 16,6 Nữ 77 85,6 58,3 Giới 0,02 Nam 13 14,4 41,7 < 45 46 51,1 41,7 Tuổi 0,54 ≥ 45 44 48,9 58,3 Có 51 56,7 11 91,7 Đột biến gen 0,02* BRAF V600E Không 39 43,3 8,3 - Bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E có tỷ lệ tái phát cao (91,7% so với 8,3%) bệnh nhân không đột biến (p = 0,02) - Bệnh nhân nữ có tỷ lệ tái phát cao bệnh nhân nam, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,02) Bảng 3.4 So sánh nồng độ hormone tuyến giáp trước sau phẫu thuật tháng Xét nghiệm hormone FT3 (nmol/l) FT4 (ng/dl) TSH (µIU/ml) Tg (ng/ml) Anti-Tg (ng/ml) N ± SD p* N Trước phẫu thuật 102 3,22 ± 0,78 Sau phẫu thuật tháng 102 2,96 ± 0,66 0,016 102 102 ± SD p* 0,96 ± 0,19 0,66 ± 0,24 N ± SD 102 1,86 ± 3,06 p* N < 0,001 102 24,51 ± 30,93 < 0,001 102 102 ± SD p* N 78,04 ± 125,29 36,29 ± 93,76 102 102 ± SD 92,27 ± 425,56 58,93 ± 241,93 < 0,001 p* 0,11 Nồng độ FT3, FT4, Tg sau phẫu thuật giảm nồng độ TSH tăng có ý nghĩa so với trước điều trị (p < 0,05) Tại thời điểm kết thúc ghi nhận thơng tin (30/6/2018), chúng tơi ghi nhận có 12/102 trường hợp tái phát chiếm tỷ lệ 11,67% khơng có trường hợp tử vong Bảng 3.5 Số bệnh nhân ghi nhận tái phát theo thời gian theo dõi Số bệnh nhân Số bệnh nhân tái Thời gian Tỷ lệ % tái phát khám tháng 102 0,0 12 tháng 102 5,88 18 tháng 102 2,94 24 tháng 62 1,96 36 tháng 28 1,0 48 tháng 16 60 tháng Cộng dồn 12 102 11,78 Có 12/102 bệnh nhân ghi nhận theo dõi tái phát sau phẫu thuật (khám lâm sàng, siêu âm xuất mô giáp, xuất hạch cổ xác định chẩn đoán với chọc hút tế bào kim nhỏ, đo chức tuyến giáp, đo nồng độ Thyroglobulimáu >10 ng/ml, xạ hình tuyến giáp, xạ hình tồn thân với kết dương tính) thời điểm 12 tháng ghi nhận nhiều Nhóm bệnh nhân tái phát điều trị tái phát với dược chất phóng xạ I-131: di hạch vùng: 150 mCi, di phổi: 100-150 mCi, di xa (xương, não ): 200-250 mCi.+ Bảng 3.6 Liên quan tỷ lệ tái phát với số đặc điểm lâm sàng trước điều trị Tái phát Không Có (n=90) (n=12) P Lâm sàng N % n % T1 13 14,4 8,3 T N Giai đoạn T2 75 83,3 11 91,7 T3 N0 N1 I II 81 48 40 2,3 90 10 53,3 44,4 5 75 25 41,7 41,7 0,73 0,15* 0,05 III 2,3 16,6 Nữ 77 85,6 58,3 Giới 0,02 Nam 13 14,4 41,7 < 45 46 51,1 41,7 Tuổi 0,54 ≥ 45 44 48,9 58,3 Có 51 56,7 11 91,7 Đột biến gen 0,02* BRAF V600E Không 39 43,3 8,3 * Kiểm định Fisher’s phía - Bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E có tỷ lệ tái phát cao (91,7% so với 8,3%) bệnh nhân không đột biến (p = 0,02) - Bệnh nhân nữ có tỷ lệ tái phát cao bệnh nhân nam, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,02) Bảng 3.7 Liên quan dấu ấn miễn dịch với tái phát Tái phát Khơng Có (n=90) (n=12) OR p Dấu ấn Tỷ Tỷ SL SL miễn dịch lệ% lệ% ≤ 3+ 56 62,2 50 HBME-1 1,65 0,42 4+ 34 37,8 50 1+ 2+ 19 21,1 16,7 CK19 1,34 1,0* 3+ 4+ 71 78,9 10 83,3 Âm tính 33 36,7 41,7 COX-2 0,81 0,74 Dương tính 57 63,3 58,3 Âm tính 43 47,8 41,7 p53 1,28 0,69 Dương tính 47 52,2 58,3 Âm tính 61 67,8 66,7 Ki67 1,05 1,0* Dương tính 29 32,2 33,3 Âm tính 10 11,1 8,3 RET 1,38 1,0* Dương tính 80 88,9 11 91,7 - Bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E có tỷ lệ tái phát cao (91,7% so với 8,3%) bệnh nhân không đột biến (p = 0,02) - Bệnh nhân nữ có tỷ lệ tái phát cao bệnh nhân nam, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,02) Bảng 3.7 Liên quan dấu ấn miễn dịch với tái phát * Kiểm định Fisher’s phía Chưa thấy liên quan dấu ấn miễn dịch với tái phát Bảng 3.8 Thời gian xuất tái phát với số đặc điểm liên quan Thời gian trung bình (tháng) p* Đặc điểm 31,81 ± 1,14 Có Đột biến gen 0,01 BRAFV600E Khơng 57,82 ± 2,08 39,45 ± 7,24 Nam 0,02 Nữ 55,59 ± 1,6 * Kiểm định Independent-Samples T Test - Thời gian tái phát bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E sớm so với bệnh nhân khơng có đột biến (p = 0,01) - Thời gian tái phát bệnh nhân nam sớm so với bệnh nhân nữ (p = 0,02) Giới Biểu đồ 3.1 Nguy tái phát bệnh nhân có đột biến gen BRAFV600E Biểu đồ Kaplan-Meier cho thấy nhóm bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E làm tăng nguy tái phát so với nhóm khơng có đột biến gấp 9,14 lần, có ý nghĩa thống kê (p = 0,04) (kiểm định Log-rank) CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư biểu mô tuyến giáp 4.1.1 Tuổi giới tính Trong nghiên cứu chủ yếu bệnh nhân độ tuổi 40 - 49 chiếm 25,4%; 30 - 39 50 - 59 chiếm 21,6% Tuổi thấp nghiên cứu 17; tuổi cao 80 Tuổi trung bình 45,14 ± 13,42 Chủ yếu bệnh nhân nữ (82,4%); tỷ lệ nữ/nam = 4,67/1 4.1.2 Triệu chứng lâm sàng Trong nghiên cứu chúng tơi 100% bệnh nhân có biểu u tuyến giáp; số trường hợp có biểu nuốt vướng chiếm tỷ lệ cao 37,3% Các biểu lâm sàng khác gặp với tỷ lệ khó thở 12,7%, nói khàn 8,8% Nghiên cứu chúng tơi thấy số bệnh nhân có hạch cổ, nhóm V chiếm 33,3%, chủ yếu hạch chiếm 66,7% kích thước ≥ cm chiếm 50% Kích thước hạch trung bình 1,73 ± 0,85 cm 4.1.3 Phân loại TNM chẩn đốn giai đoạn bệnh Khi tìm hiểu sâu chúng tơi nhận thấykhơng thấy có liên quan xâm lấn khối u, tình trạng di hạch cổ số đặc điểm lâm sàng với thời gian từ phát bệnh đến phẫu thuật (p > 0,05) Không thấy khác biệt rõ rệt tỷ lệ di hạch cổ với xâm lấn khối u giới (p > 0,05) Kết tương tự nghiên cứu Liu C (2016) [21] Tuổi trung bình nhóm bệnh nhân khơng có di hạch cổ 45,60 ± 13,51 nhóm bệnh nhân có di hạch cổ 41,67 ± 12,66 4.1.4 Kết đột biến gen BRAF V600E Trong nghiên cứu 60,8% bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp có đột biến gen BRAF vị trí T1799A (V600E) Nhưng so sánh tỷ lệ đột biến gen BRAF với trường hợp bộc lộ dấu ấn hóa mơ miễn dịch chúng tơi nhận thấy: - 72,6% bệnh nhân đột biến gen BRAF V600E có dấu ấn COX-2 dương tính, tỷ lệ COX-2 dương tính nhóm khơng đột biến 47,5%.Sự khác biệt có ý nghĩa (p = 0,01) Nguy đột biến gen BRAF V600E nhóm bệnh nhân COX-2 dương tính cao gấp 2,93 lần nhóm âm tính - 41,9% bệnh nhân đột biến gen BRAF V600E có dấu ấn Ki67 dương tính, tỷ lệ Ki67 dương tính nhóm khơng đột biến 17,5% Sự khác biệt có ý nghĩa (p = 0,01) Nguy đột biến gen BRAF V600Eở nhóm bệnh nhân Ki67 dương tính cao gấp 3,41 lần nhóm âm tính 4.2 Kết sau phẫu thuật từ 1- 36 tháng Với số lượng bệnh nhân tái khám ít, chưa đánh giá nhiều, đặc biệt vấn đề tiên lượng thời gian sống thêm Kết bước đầu nhận thấy: Tỷ lệ xuất hạch cổ bệnh nhân sau tháng 16,7% Nồng độ FT3, FT4, Tg sau phẫu thuật giảm nồng độ TSH tăng có ý nghĩa so với trước điều trị (p < 0,05) 4.3 Xác định số yếu tố liên quan Tại thời điểm kết thúc ghi nhận thông tin (30/6/2018), ghi nhận có 12/102 trường hợp tái phát chiếm tỷ lệ 11,67% khơng có trường hợp tử vong Trong số bệnh nhân có di hạch cổ, nhóm V chiếm 33,3% (số lượng ≥ hạch), chủ yếu hạch chiếm 66,7%và kích thước ≥ cm chiếm 50,0% Randolph G.W (2012) [70] cho thấy có khác biệt tỷ lệ tái phát vị trí di hạch Tỷ lệ tái phát bệnh nhân giai đoạn N0 vào viện % (khoảng 0% - 9%) thấp so với trường hợp giai đoạn N1 vào viện 22% (khoảng 10% - 42%) Bên cạnh đó, nguy trung bình tái phát bệnh nhân giai đoạn N thay đổi rõ rệt theo số lượng hạch, < hạch (4%, khoảng 3% - 8%) so với > hạch (19%, khoảng 7% - 21%) Khi phân tích đơn biến khả dự báo đột biến gen BRAF V600E giới tính với nguy tái phát sau điều trị phẫu thuật điều trị I-131 nhận thấy: Trong số bệnh nhân nghiên cứu, bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E có tỷ lệ tái phát cao (91,7% so với 8,3%) bệnh nhân không đột biến (p = 0,02) Trong số bệnh nhân nghiên cứu, bệnh nhân nữ có tỷ lệ tái phát cao bệnh nhân nam, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,02) Khi phân tích đơn biến khả dự báo đột biến gen BRAF V600E giới tính với thời gian tái phát sau điều trị phẫu thuật điều trị I-131 nhận thấy: - Trong số bệnh nhân nghiên cứu, thời gian trung bình xuất di nhóm bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E sớm so với nhóm bệnh nhân khơng có đột biến (p = 0,01) 31,81 ± 1,14 tháng so với 57,82 ± 2,08 tháng Sự khác biệt có ý nghĩa với kiểm định Independent-Samples TTest - Trong số bệnh nhân nghiên cứu, thời gian trung bình xuất di nhóm bệnh nhân nam sớm so với nhóm bệnh nhân nữ (p = 0,02) 39,45 ± 7,24 tháng so với 55,59 ± 1,6 tháng Sự khác biệt có ý nghĩa với kiểm định Independent-Samples TTest Phân tích mơ hình Cox cho thấy bệnh nhân đột biến gen BRAF V600E làm tăng nguy tái phát gấp 9,14 lần (p = 0,04, kiểm định log-rank) so với nhóm khơng có đột biến gen Một số nhà nghiên cứu người Hàn quốc Hwangbo Y (2017) [121] nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm 3282 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp có kích thước ≤ 2cm điều trị phẫu thuật Hàn Quốc Tác giả sử dụng Phân tích Kaplan-Meier mơ hình hồi quy Cox để phân tích yếu tố tái phát nguy Kết cho thấy di hạch cổ trước phẫu thuật, cắt thùy giáp có u, kích thước khối u ≥1,8 cm, khối u đa ổ yếu tố nguy độc lập tái phát Đầu tiên nghiên cứu Wada N (2007) [117] nghiên cứu 134 bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp (42 bệnh nhân có hạch bạch huyết dương tính 92 bệnh nhân khơng có hạch bạch huyết) phẫu thuật cắt hồn tồn tuyến giáp, theo dõi tỷ lệ tái phát phương pháp Kaplan-Meier kiểm định log-rank Kết cho thấy tỷ lệ tái phát nhóm có hạch bạch huyết dương tính 15,8% cao so với nhóm khơng có hạch bạch huyết 2,7% (p < 0,001) Nghiên cứu gần Mansour J (2018) [122] tổng hợp nghiên cứu hồi cứu, bao gồm 12.000 ca phẫu thuật cắt tuyến giáp vét hạch bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp, kết phân tích cho thấy có liên quan giai đoạn N1 với nguy tái phát tỷ lệ tử vong bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp Trong nghiên cứu chúng tơi khơng thấy có liên quan di cănhạch cổ với tỷ lệ tái phát sau điều trị phẫu thuật điều trị I-131, khác với kết nghiên cứu khác giới Các nhà nghiên cứu Liu C (2016) [21] phân tích 34 nghiên cứu với 20.764 bệnh nhân, tác giả nhận thấy đột biến gen BRAF có liên quan đến số đặc điểm lâm sàng giai đoạn bệnh, hạch bạch huyết trước phẫu thuật nguy tái phát, khơng có liên quan đến di xa Trong nghiên cứu chưa nhận thấy có mối liên quan đột biến gen, hóa mô miễn dịch với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng khác Có lẽ thời lượng theo dõi cịn ngắn, số lượng bệnh nhân tái khám nên chưa đánh giá hết vai trò dự báo, tiên lượng dấu ấn miễn dịch đột biến gen BRAF V600E ung thư biểu mô tuyến giáp KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu 102 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp điều trị ngoại khoa từ 7/2013 đến tháng 6/2018 Bệnh viện Quân y 103 rút số kết luận sau: Chúng nhận thấy đa số nữ giới mắc ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hóa nhiều gấp 4,67 lần so với nam giới, bên cạnh đa số bệnh nhân nhập viện có khối bất thường vùng cổ trước (chiếm 86,3%) - 84,3% bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp biệt hóa mức độ T2, 11,8% có hạch cổ di trước phẫu thuật - 99% bệnh nhân dương tính với HBME-1, 100% bệnh nhân dương tính với CK19, 62,7% dương tính với COX-2, 52,9% dương tính với p53, 32,4% dương tính với Ki67 89,2% dương tính với RET - 60,8% bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp có đột biến gen BRAF vị trí T1799A (V600E) - Khơng có liên quan đột biến gen BRAF, dấu ấn miễn dịch với đặc điểm khối u, di hạch nồng độ Thyroglobulin Trong số bệnh nhân nghiên cứu, bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E có tỷ lệ tái phát cao (91,7% so với 8,3%) bệnh nhân không đột biến (p = 0,02) - Trong số bệnh nhân nghiên cứu, bệnh nhân nữ có tỷ lệ tái phát cao bệnh nhân nam (p = 0,02) - Trong số bệnh nhân nghiên cứu, thời gian trung bình xuất di nhóm bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E sớm so với nhóm bệnh nhân khơng có đột biến (p = 0,01) + Trong số bệnh nhân nghiên cứu, thời gian trung bình xuất di nhóm bệnh nhân nam sớm so với nhóm bệnh nhân nữ (p = 0,02) - Phân tích mơ hình Cox cho thấy bệnh nhân đột biến gen BRAF V600E làm tăng nguy tái phát gấp 9,14 lần (p = 0,04, kiểm định log-rank) so với nhóm khơng có đột biến gen KIẾN NGHỊ Qua nghiên cứu rút kiến nghị sau: Các nghiên cứu cho thấy với bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú có đột biệt gen BRAF yếu tố có liên quan dẫn đến nguy tái phát bệnh tăng lên, từ giả thuyết cung cấp triển vọng cho việc tối ưu hóa điều chỉnh chiến lược điều trị ban đầu để ngăn ngừa tái phát Trong nghiên cứu chưa nhận thấy có mối liên quan đột biến gen, hóa mơ miễn dịch với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng khác Có lẽ thời lượng theo dõi ngắn, số lượng bệnh nhân tái khám nên chưa đánh giá hết vai trò dự báo, tiên lượng dấu ấn miễn dịch đột biến gen BRAF ... biến gen BRAF V600E kết điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp” với mục tiêu: - Phân tích số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mơ bệnh học, hóa mơ miễn dịch, đột biến gen BRAF V600E bệnh nhân ung. .. nhân ung thư biểu mô tuyến giáp có đột biến gen BRAF vị trí T1799A (V600E) Tỷ lệ đột biến gen BRAF cao nhóm có dấu ấn COX-2 dương tính so với nhóm âm tính (p < 0,05) Tỷ lệ đột biến gen BRAF cao... giáp có đột biến gen BRAF vị trí T1799A (V600E) Nhưng so sánh tỷ lệ đột biến gen BRAF với trường hợp bộc lộ dấu ấn hóa mơ miễn dịch nhận thấy: - 72,6% bệnh nhân đột biến gen BRAF V600E có dấu ấn