Điều trị đích bằng thuốc ức chế Tyrosin Kinase (TKI) ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến có đột biến gen EGFR là xu hướng chung trên Thế giới và Việt Nam. Tuy nhiên, sau 10 – 14 tháng xảy ra hiện tượng kháng thuốc TKI mà cơ chế đã được xác định do sự có mặt đột biến T790M hoặc PIK3CA, MET, HER 2…
DIỄN ĐÀN Y HỌC Chuyên đề tháng CHUYỂN DẠNG UNG THƯ PHỔI TẾ BÀO NHỎ Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MƠ TUYẾN CĨ ĐỘT BIẾN GEN EGFR KHÁNG THUỐC TKI: MỘT VẤN ĐỀ CHƯA ĐƯỢC LÀM RÕ Phạm Văn Luận1, Nguyễn Đình Tiến1 TĨM TẮT Điều trị đích thuốc ức chế Tyrosin Kinase (TKI) bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến có đột biến gen EGFR xu hướng chung Thế giới Việt Nam Tuy nhiên, sau 10 – 14 tháng xảy tượng kháng thuốc TKI mà chế xác định có mặt đột biến T790M PIK3CA, MET, HER 2… Chuyển dạng ung thư phổi tế bào nhỏ nguyên nhân gây kháng thuốc TKI với tỉ lệ khoảng – 14% Cơ chế chuyển đổi chưa rõ ràng Mục tiêu: Bàn luận chế chuyển dạng ung thư phổi tế bào nhỏ từ ung thư biểu mô tuyến kháng thuốc TKIs Kết luận: Đã có số giả thuyết ban đầu, cần tiếp tục có nghiên cứu để giải thích chế chuyển dạng ung thư phổi tế bào nhỏ từ ung thư biểu mô tuyến kháng TKI tìm xét nghiệm có giá trị tiên lượng khả chuyển dạng ung thư phổi tế bào nhỏ bệnh nhân Từ khóa: Kháng thuốc TKI, chuyển dạng ung thư phổi tế bào nhỏ SUMMARY SMALL CELL LUNG CANCER TRANSFORMED FROM ADENOCARCINOMA WITH EGFR MUTATIONS RESISTED TO TKI: AN ISSUE HAS NOT BEEN CLARIFIED Targeted therapy by Tyrosin Kinase Inhibitor drugs in Adenocarcinoma patients who have EGFR mutations was overall tend to in the world and Vietnam However, after 10 -14 months, we could see resistance TKI due to T790M mutation or some other mutations such as PIK3CA, MET, HER 2… Small cell lung cancer transformation was also one of reasons of TKI resistance, accounted for about - 14% Mechanisms of this transformation were not clear Purpose: Discussion about mechanism of the small cell lung cancer transformation from adenocarcinoma resisted to TKI Conclusion: there were some initial theories, but further researches are needed to explain the mechanism of small cell lung cancer transformation from TKI-resistant adenocarcinoma as well as to find a valuable test of prognosis of small cell lung cancer transformation in these patients Key word: Resistance TKI, small cell lung cancer transformation 14 Y HỌC LÂM SÀNG Số 109 (Tháng 07/2019) DIỄN ĐÀN Y HỌC Chuyên đề tháng I ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh nhân UTP không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa, đặc biệt ung thư biểu mơ tuyến có đột biến gen EGFR dương tính, điều trị đích xu hướng chung Thế giới Việt Nam Liệu pháp điều trị đích phân tử cho thấy có hiệu khả kiểm soát bệnh, giảm triệu chứng kéo dài thời gian sống thêm Đã có nhiều nghiên cứu hiệu điều trị đích thuốc ức chế Tyrosine Kinase (TKI) bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến phổi, kết cho thấy trung vị thời gian sống thêm bệnh không tiến triển khoảng 10 – 14 tháng Thông thường sau thời gian khoảng 12 tháng điều trị có kháng lại thuốc TKI, biểu bệnh tiến triển chỗ có di Hiện nay, số nguyên nhân đưa để giải thích cho chế việc kháng TKI, xuất đột biến T790M thường gặp nhất, chiếm tỷ lệ khoảng 50 – 60% trường hợp Các nguyên nhân khác đột biến MET (5 – 20%), đột biến PIK3CA khoảng 5%, HER khoảng 13%,…Chuyển dạng UTP tế bào nhỏ nguyên nhân, chiếm khoảng – 14%, chí người ta thấy rằng, xuất nguyên nhân không điều trị TKI hệ mà hệ hệ 3[1] Tuy nhiên, chuyển đổi xảy với chế nào, chưa rõ ràng Mục đích báo muốn bàn luận chế dẫn đến tình trạng chuyển dạng UTP tế bào nhỏ bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến có đột biến gen EGFR dương tính kháng thuốc TKI sau điều trị II BÀN LUẬN Kháng thuốc TKI xác định rõ bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến có đột biến gen EGFR dương tính điều trị thuốc: Gefitinib, Erlotinib, Afatinib Osimertinib Trong đó, chuyển dạng UTP tế bào nhỏ nguyên nhân gây nên tượng Cơ chế có chuyển dạng tế bào từ ung thư biểu mơ tuyến sang loại UPT tế bào nhỏ cịn chưa rõ ràng Đã có nhiều giả thuyết đưa để lý giải vấn đề này, giả thuyết là: Trong quần thể ban đầu khối u chẩn đoán bao gồm tế bào ung thư biểu mô tuyến tế bào UTP tế bào nhỏ, nhiên số lượng tế bào ung thư tế bào nhỏ bị át Sau ung thư biểu mô tuyến điều trị thuốc TKI, số lượng tế bào tuyến khối u giảm đi, tế bào UTP tế bào nhỏ phát triển làm cho bệnh tiến triển[2][3] Một số nghiên cứu giải phẫu tử thi bệnh nhân chẩn đoán UTP tế bào nhỏ thấy có xuất kết hợp ung thư biểu mô tuyến ngược lại bệnh nhân UTP khơng tế bào nhỏ có thành phần UTP tế bào nhỏ Họ giải thích rằng, mẫu sinh thiết ban đầu khơng đủ để kết luận vấn đề kết hợp Cơ chế ban đầu hợp lý, nhiên, chất UTP tế bào nhỏ tiến triển nhanh, di sớm, ung thư biểu mô tuyến sau điều trị TKI đáp ứng sau nhiều tháng, chí nhiều năm kháng thuốc Vậy thời gian tế bào ung thư tế bào nhỏ không phát triển Ung thư biểu mơ tuyến có đột biến gen EGFR dương tính sau điều trị đích chuyển dạng trực tiếp sang dạng UTP tế bào nhỏ Trường hợp phát chuyển dạng UTP tế bào nhỏ sau điều trị TKIs miêu tả năm 2006, bệnh nhân nữ 45 tuổi, khơng có tiền sử hút thuốc, chẩn đốn ung thư biểu mơ tuyến, có đột biến EGFR dương tính exon 19 Bệnh nhân điều trị Erlotinib, sau 18 tháng bệnh tiến triển, mẫu bệnh phẩm sinh thiết lại mô bệnh học UTP tế bảo nhỏ có đột biến EGFR exon 19 ban đầu[3] Sau số nghiên cứu phát trường hợp tương tự Các nghiên cứu đưa rằng, biểu protein EGFR ung thư tế bào nhỏ thấp so với khối u nguyên phát ban đầu, điều lý giải dù đột biến gen EGFR dương tính Số 109 (Tháng 07/2019) Y HỌC LÂM SÀNG 15 DIỄN ĐÀN Y HỌC Chun đề tháng khơng có đáp ứng với điều trị TKIs[4] Tuy nhiên, việc chuyển dạng tế bào từ ung thư biểu mô tuyến sang UTP tế bào nhỏ lại thấy gặp nhiều bệnh nhân có đột biến gen EGFR dương tính điều trị TKI bệnh nhân khơng có đột biến gen EGFR Điều cho thấy vấn đề độc lập, chế chưa rõ ràng Khi phân tích hệ thống gen bệnh nhân UTP tế bào nhỏ, nhà khoa học phát rằng, loại đột biến TP53 (tumor protein 53) RB1(Retinoblastoma 1) chiếm tỉ lệ cao Gần toàn bệnh nhân UTP tế bào nhỏ có loại đột biến gen này, đột biến RB1 gặp 100% bệnh ung thư tế bào nhỏ giải trình tự gen[5][6] Điều phù hợp với nghiên cứu thử nghiệm tạo ung thư chuột trước đây, đột biến RB1 TP53 phát triển UTP tế bào nhỏ[9] Riêng đột biến TP53 gặp bệnh nhân UTP không tế bào nhỏ (khoảng 23,5%), đặc biệt ung thư biểu mô vảy[8] Nhưng tuyp ung thư biểu mơ vảy lại có đột biến gen EGFR khơng có định điều trị đích Các đột biến gen phổ biến ung thư biểu mô tuyến EGFR hay KRAS (phổ biến người da trắng) lại thấy UTP tế bào nhỏ Trong nghiên cứu Niederst MJ cộng phát thấy 100% bệnh phẩm sinh thiết lại trường hợp chuyển dạng tế bào từ ung thư biểu mô tuyến sang UTP tế bào nhỏ có đột biến RB1, nhiên số lượng mẫu bệnh phẩm cịn (11 trường hợp)[9] Như vậy, liệu có phải chế cho việc chuyển dạng UTP tế bào nhỏ bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến sau điều trị TKI Cơ chế ung thư phổi tế bào nhỏ ung thư biểu mơ tuyến có chung nguồn gốc tế bào phát triển Từ lâu, việc phát triển UTP tế bào nhỏ cho từ tế bào thần kinh nội tiết phần xa phế quản ung thư biểu mô tuyến phát triển từ tế bào phế nang loại II phổi thường gặp ngoại vi Tuy nhiên, nghiên 16 Y HỌC LÂM SÀNG Số 109 (Tháng 07/2019) cứu mơ hình tạo ung thư chuột, kết cho thấy rằng, gây đột biến TP53 RB1 tế bào thần kinh nội tiết tế bào phế nang loại II phát triển UTP tế bào nhỏ[4][7] Các nghiên cứu cho thấy tế bào phế nang loại II nguồn gốc tạo nên đột biến gen EGFR gây đột biến gen chuột chất kích thích gây đột biến Như thấy, từ nguồn gốc tế bào phế nang loại II phát triển thành ung thư biểu mơ tuyến, phát triển đột biến gen EGFR, vừa phát triển thành UTP tế bào nhỏ[3] Vậy, liệu rằng, đột biến gen EGFR phát triển từ tế bào có phải biến đổi để chuyển thành UTP tế bào nhỏ, hay có đột biến RB1 gây chuyển dạng tế bào nhỏ độc lập với đột biến EGFR dẫn đến xét nghiệm đột biến gen EGFR dương tính chuyển dạng UTP tế bào nhỏ Trên thực tế cho thấy, bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến có đột biến gen EGFR dương tính, điều trị TKI, có bệnh nhân lâu sau có kháng thuốc, có bệnh nhân xuất kháng thuốc sớm điều trị – tháng Hiện nay, để chẩn đốn có hay khơng chuyển dạng UTP tế bào nhỏ bệnh nhân kháng TKIs sau điều trị đích cần phải sinh thiết lại làm mơ bệnh học nhuộm hóa mơ miễn dịch Kết xét nghiệm định việc lựa chọn phác đồ điều trị cho bệnh nhân Tuy nhiên, việc làm không đơn giản với nhiều trường hợp Ví dụ: bệnh tiến triển di não, di xương hay di nốt nhỏ dạng hạt kê phổi mà chỗ khối u khơng to lên, khó sinh thiết vị trí di Do đó, việc tìm loại xét nghiệm thay sinh thiết lại để định hướng đến khả chuyển dạng UTP tế bào nhỏ trường hợp quan trọng Từ chế thấy rằng, dường đột biến TP53 RB1 có vai trò quan trọng phát triển thành UTP tế bào nhỏ Bằng hiểu biết mình, nghĩ rằng, nghiên cứu Việt Nam nên tiến hành với mục tiêu hướng đến trả lời vấn đề: DIỄN ĐÀN Y HỌC Chuyên đề tháng - Tỉ lệ chuyển dạng tế bào nhỏ từ bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến có đột biến gen EGFR dương tính, tiến triển sau điều trị đích để định hướng đến khả chuyển dạng UTP tế bào nhỏ hay không - Tỉ lệ đột biến TP53 RB1 bệnh nhân tiến triển sau điều trị đích, đối chiếu với kết mơ bệnh học sinh thiết lại để thấy được: có hay khơng loại đột biến chuyển dạng UTP tế bào nhỏ nguyên nhân chuyển dạng UTP tế bào nhỏ loại đột biến có xuất nguyên nhân khác hay không Chuyển dạng ung thư phổi tế bào nhỏ nguyên nhân gây kháng thuốc điều trị đích bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến có đột biến gen EGFR dương tính Có giả thuyết đưa để giải thích chế vấn đề này, nhiên chưa có đáp án cuối Các nghiên cứu cần thiết để xác định yếu tố ảnh hưởng đến trình chuyển đổi ung thư phổi tế bào nhỏ đưa phương pháp xét nghiệm có giá trị định hướng chuyển dạng ung thư phổi tế bào nhỏ để thay cho sinh thiết lại bệnh nhân - Giá trị chẩn đoán loại đột biến chuyển dạng UTP tế bào nhỏ liệu trở thành loại đột biến thay cho việc sinh thiết lại bệnh nhân kháng TKI III KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO Takayuki Shiroyama, Shingo Nasu, Ayako Tanaka et al (2018), Case report: Transformation to small cell lung cancer after first-line afatinib treatment, Respiratory Medicine Case Reports, 23, 188–190 Mark A Socinski, Liza C Villaruz, Jeffrey Ros (2016), Understanding Mechanisms of Resistance in the Epithelial GrowthFactor Receptor in Non-Small Cell Lung Cancer and the Role of Biopsyat Progression, The Oncologist, 21, 1–9 Matthew G Oser, Matthew J Niederst, Lecia V Sequist et al (2015), Transformation from non-small cell lung cancer to small cell lung cancer: molecular drivers and cells of origin, Lancet Oncol, 16(4), e165–e172 Peifer M, Fernández-Cuesta L, Sos ML, et al (2012), Integrative genome analyses identify key somatic driver mutations of small-cell lung cancer, Nature Genet, 44, 1104– 1110 Julie George, Jing Shan Lim, Se Jin Jang et al (2015), Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer, Nature, 524, Issue 7563 Zachary R Chalmers, Caitlin F Connelly, David Fabrizio et al (2017), Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden, Genome Medicine, 9:34 Sutherland KD, Proost N, Brouns I et al (2011), Cell of origin of small cell lung cancer: inactivation of Trp53 and Rb1 in distinct cell types of adult mouse lung, Cancer Cell, 19, 754–64 Akira Mogi, Hiroyuki Kuwano (2010), TP53 Mutations in Non-small Cell Lung Cancer, Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2011 Matthew J Niederst, Lecia V Sequist1, John T Poirier, et al (2015), RB loss in resistant EGFR mutant lung adenocarcinomas that transform to small-cell lung cancer, Nature Communications, 6:6377 Số 109 (Tháng 07/2019) Y HỌC LÂM SÀNG 17 ... nghiệm đột biến gen EGFR dương tính chuyển dạng UTP tế bào nhỏ Trên thực tế cho thấy, bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến có đột biến gen EGFR dương tính, điều trị TKI, có bệnh nhân lâu sau có kháng thuốc, ... tuyến tế bào UTP tế bào nhỏ, nhiên số lượng tế bào ung thư tế bào nhỏ bị át Sau ung thư biểu mô tuyến điều trị thuốc TKI, số lượng tế bào tuyến khối u giảm đi, tế bào UTP tế bào nhỏ phát triển làm. .. việc chuyển dạng tế bào từ ung thư biểu mô tuyến sang UTP tế bào nhỏ lại thấy gặp nhiều bệnh nhân có đột biến gen EGFR dương tính điều trị TKI bệnh nhân khơng có đột biến gen EGFR Điều cho thấy vấn