Ảnh hưởng của biến thể gen CYP2C9, VKORC1 và yếu tố lâm sàng trên liều ACENOCOUMAROL

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯƠNG TÚ TRẠCH ẢNH HƯỞNG CỦA BIẾN THỂ GEN CYP2C9, VKORC1 VÀ YẾU TỐ LÂM SÀNG TRÊN LIỀU ACENOCOUMAROL LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP HỒ CHÍ MINH – Năm 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯƠNG TÚ TRẠCH ẢNH HƯỞNG CỦA BIẾN THỂ GEN CYP2C9, VKORC1 VÀ YẾU TỐ LÂM SÀNG TRÊN LIỀU ACENOCOUMAROL Chuyên ngành: NỘI TIM MẠCH Mã số: 62720141 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS CHÂU NGỌC HOA PGS.TS HỒNG ANH VŨ TP HỒ CHÍ MINH – Năm 2021 MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN .i DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ii DANH MỤC BẢNG v DANH MỤC BIỂU ĐỒ viii DANH MỤC SƠ ĐỒ ix MỞ ĐẦU MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CHƯƠNG 1.TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Cơ chế đông máu 1.2 Vitamin K 1.3 Thuốc chống đông máu 1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến liều thuốc kháng vitamin K 17 1.5 Tình hình nghiên cứu biến thể CYP2C9 VKORC1 dự đoán liều acenocoumarol 29 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1 Thiết kế nghiên cứu 40 2.2 Đối tượng nghiên cứu 40 2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu 47 2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 47 2.5 Xác định biến số độc lập phụ thuộc 48 2.6 Phương pháp công cụ đo lường, thu thập số liệu 52 2.7 Sơ đồ nghiên cứu 56 2.8 Phương pháp phân tích liệu 57 2.9 Đạo đức nghiên cứu 58 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59 3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 59 3.2 Phân loại kiểu gen CYP2C9, VKORC1 dân số nghiên cứu 61 3.3 Xác định ảnh hưởng số yếu tố lâm sàng; gen CYP2C9 VKORC1 lên liều acenocoumarol; xây dựng mơ hình tiên đoán liều acenocoumarol dựa vào số yếu tố lâm sàng, kiểu gen CYP2C9 VKORC1 62 CHƯƠNG BÀN LUẬN 84 4.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 84 4.2 Phân loại kiểu gen CYP2C9, VKORC1 dân số nghiên cứu 89 4.3 Xác định ảnh hưởng số yếu tố lâm sàng; gen CYP2C9 VKORC1 lên liều acenocoumarol; xây dựng mơ hình tiên đốn liều acenocoumarol dựa vào số yếu tố lâm sàng, kiểu gen CYP2C9 VKORC1 94 KẾT LUẬN 121 KIẾN NGHỊ 123 DANH MỤC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố nơi Tác giả luận án ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT THUẬT NGỮ ANH – VIỆT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt Tiếng Việt ĐHYD TP.HCM Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh ĐLC Độ lệch chuẩn KTC Khoảng tin cậy TB Trung bình Tiếng Anh AHA American College of Cardiology ALT Alanine Transaminase AST Aspartate transaminase BMI Body Mass Index CHA2DS2VASc Trường Môn Tim Hoa Kỳ Chỉ số khối thể Hệ thống phân tầng nguy đột quỵ COX Cyclo-oxygenase CYP2C9 Cytochrome P450 2C9 DNA Deoxyribonucleic Acid ECG Electrocardiogram Điện tâm đồ eGFR Estimated Glomerular Filtration Rate Độ lọc cầu thận ước tính iii Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ESC European Society of Cardiology Hội Tim Châu Âu Thang điểm nguy xuất huyết HAS -BLED HbA1C Hemoglobin A1C HCT Hematocrit Dung tích hồng cầu HGB Hemoglobin Huyết sắc tố INR International Normolised Ratio Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế LMWH Low- Molecular- Weight Heparin Heparin trọng lượng phân tử thấp NSAIDs Non- steroidal AntiInflammatory Drug Thuốc chống viêm không steroid JNC Joint National Committee Ủy Ban liên quốc gia NOAC Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants Thuốc kháng đông uống kháng vitamin K PLT Platelet Tiểu cầu RBC Red Blood Cell Hồng cầu TAVI Transcatheter Aortic Valve Implantation Thay van động mạch chủ qua da TIA Transient Ischemic Attack Cơn thiếu máu não cục thống qua UFH Unfractionated Heparin Heparin khơng phân đoạn iv Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt VKA Vitamin K Antagonist Kháng vitamin K VKORC1 Vitamin K Epoxide Reductase Complex Subunit-1 WBC White Blood Cell Bạch cầu v DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Thời gian bán hủy thuốc kháng vitamin K Bảng 1.2 Cơ chế tương tác thuốc kháng vitamin K 12 Bảng 1.3.Tác dụng tương tác thuốc với thuốc kháng vitamin K 13 Bảng 1.4 Tần suất alen biến thể CYP2C9*2 23 Bảng 1.5 Tần suất alen biến thể CYP2C9*3 23 Bảng 1.6 Khuyến cáo liều warfarin trì hàng ngày để đạt INR ngưỡng điều trị dựa CYP2C9 VKORC1 chấp nhận FDA 27 Bảng 1.7 Liều tương đương thuốc kháng vitamin K 28 Bảng 1.8 Cách chỉnh liều warfarin theo số INR, tuổi 28 Bảng 1.9 Tóm tắt kiểu gen CYP2C9 ảnh hưởng liều nguy chảy máu 34 Bảng 1.10 Tóm tắt kiểu gen VKORC1 ảnh hưởng liều, nguy chảy máu 35 Bảng 1.11 Tóm tắt nghiên cứu tiên đốn liều trì coumarin 36 Bảng 2.1 Đánh giá nguy đột quỵ theo số CHA2DS2-VASc 42 Bảng 2.2 Hướng dẫn điều trị 43 Bảng 2.3 Chỉ số nguy chảy máu HAS -BLED theo ESC 2010 43 Bảng 2.4 Chỉ số Child-Pugh 45 Bảng 2.5 Chỉnh liều VKA theo số INR 46 Bảng 2.6 Mục tiêu INR bệnh nhân thay van học 46 Bảng 2.7 Phân loại số khối thể người lớn Châu Á 49 Bảng 2.8 Các giai đoạn bệnh thận mạn (eGFR) 49 Bảng 2.9 Định nghĩa biến số gen CYP2C9, VKORC1 50 Bảng 2.10 Định nghĩa biến số tổ hợp gen VKORC1 CYP2C9 51 vi Bảng 2.11 Thông tin đoạn mồi dùng nghiên cứu 53 Bảng 3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 59 Bảng 3.2 Đặc điểm cận lâm sàng mẫu nghiên cứu 60 Bảng 3.3 Mối liên quan giới tính với nhóm liều acenocoumarol 63 Bảng 3.4 Mối liên quan nhóm tuổi với liều acenocoumarol 63 Bảng 3.5 Mối liên quan số khối thể với nhóm liều acenocoumarol 64 Bảng 3.6 Mối liên quan mức độ lọc cầu thận với nhóm liều acenocoumarol 65 Bảng 3.7 Mối liên quan liều trung bình acenocoumarol với giới tính .66 Bảng 3.8 Mối liên quan liều trung bình acenocouramol với nhóm tuổi 67 Bảng 3.9 Mối liên quan liều trung bình acenocouramol với số khối thể 68 Bảng 3.10 Mối liên quan liều trung bình acenocouramol với mức độ lọc cầu thận 69 Bảng 3.11 Mối liên quan kiểu gen CYP2C9 với nhóm liều acenocouramol 70 Bảng 3.12 Mối liên quan kiểu gen VKORC1 với nhóm liều acenocouramol 71 Bảng 3.13 Mối liên quan tổ hợp gen VKORC1, CYP2C9 với nhóm liều acenocouramol 71 Bảng 3.14 Mối liên quan liều trung bình acenocoumarol kiểu gen CYP2C9 73 Bảng 3.15 Mối liên quan liều trung bình acenocoumarol với kiểu gen VKORC1 73 Bảng 3.16 Mối liên quan liều trung bình acenocoumarol với kiểu gen tổ hợp CYP2C9 VKORC1 74 Bảng 3.17 Hồi quy tuyến tính đơn biến so sánh liều trung bình acenocoumarol theo đặc tính lâm sàng mẫu nghiên cứu 76 Bảng 3.18 Hồi quy tuyến tính đơn biến so sánh liều acenocoumarol trung bình theo đặc điểm cận lâm sàng mẫu nghiên cứu 77 71 Lund K., Gaffney D., Spooner R., et al (2012), "Polymorphisms in VKORC1 have more impact than CYP2C9 polymorphisms on early warfarin International Normalized Ratio control and bleeding rates", Br J Haematol, 158 (2), pp 256-261 72 Margaglione M., Colaizzo D., D'Andrea G., et al (2000), "Genetic modulation of oral anticoagulation with warfarin", Thromb Haemost, 84 (5), pp 775-8 73 Markatos C N., Grouzi E., Politou M., et al (2008), "VKORC1 and CYP2C9 allelic variants influence acenocoumarol dose requirements in Greek patients", Pharmacogenomics, (11), pp 1631-8 74 McClain M R., Palomaki G E., Piper M., et al (2008), "A rapidACCE review of CYP2C9 and VKORC1 alleles testing to inform warfarin dosing in adults at elevated risk for thrombotic events to avoid serious bleeding", Genet Med, 10 (2), pp 89-98 75 Meckley L M., Wittkowsky A K., Rieder M J., et al (2008), "An analysis of the relative effects of VKORC1 and CYP2C9 variants on anticoagulation related outcomes in warfarin-treated patients", Thromb Haemost, 100 (2), pp 229-39 76 Mirghani R A., Chowdhary G., Elghazali G (2011), "Distribution of the major cytochrome P450 (CYP) 2C9 genetic variants in a Saudi population", Basic Clin Pharmacol Toxicol, 109 (2), pp 111-4 77 Montes R., Nantes O., Alonso A., et al (2008), "The influence of polymorphisms of VKORC1 and CYP2C9 on major gastrointestinal bleeding risk in anticoagulated patients", Br J Haematol, 143 (5), pp 727-33 78 Montes R., Ruiz de Gaona E., Martinez-Gonzalez M A., et al (2006), "The c.-1639G > A polymorphism of the VKORC1 gene is a major determinant of the response to acenocoumarol in anticoagulated patients", Br J Haematol, 133 (2), pp 183-7 79 Mwada Mohamed Jallul M., Aisha Mohamed Dugani, PhD, Elham Omran Elgdhafi, MD, et al (2019), "The impact of CYP2C9 VKORC1 Polymorphism in Patient response to Warfarin and acenocoumarol", J Med Biomed App Sc, (7), pp 260-266 80 Nakai K., Habano W., Nakai K., et al (2005), "Ethnic differences in CYP2C9*2 (Arg144Cys) and CYP2C9*3 (Ile359Leu) genotypes in Japanese and Israeli populations", Life Sci, 78 (1), pp 107-11 81 O'Reilly R A., Aggeler P M (1968), "Studies on coumarin anticoagulant drugs Initiation of warfarin therapy without a loading dose", Circulation, 38 (1), pp 169-77 82 Ota T., Kamada Y., Hayashida M., et al (2015), "Combination analysis in genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A5 in the Japanese population", Int J Med Sci, 12 (1), pp 78-82 83 Pavani A., Naushad S M., Rupasree Y., et al (2012), "Optimization of warfarin dose by population-specific pharmacogenomic algorithm", Pharmacogenomics J, 12 (4), pp 306-11 84 Pirmohamed M., Burnside G., Eriksson N., et al (2013), Randomized Trial of Genotype-Guided Dosing of Warfarin" "A 85 Pop T R., Vesa S., Trifa A P., et al (2013), "An acenocoumarol dose algorithm based on a South-Eastern European population", Eur J Clin Pharmacol, 69 (11), pp 1901-7 86 Qazim B., Stollberger C., Krugluger W., et al (2009), "Dependency of phenprocoumon dosage on polymorphisms in the VKORC1 and CYP2C9 genes", J Thromb Thrombolysis, 28 (2), pp 211-4 87 Quteineh L., Verstuyft C., Descot C., et al (2005), "Vitamin K epoxide reductase (VKORC1) genetic polymorphism is associated to oral anticoagulant overdose", Thromb Haemost, 94 (3), pp 690-1 88 Rathore S S., Agarwal S K., Pande S., et al (2012), "Therapeutic dosing of acenocoumarol: proposal of a population specific pharmacogenetic dosing algorithm and its validation in north Indians", PLoS One, (5), pp e37844 89 Reitsma P H., van der Heijden J F., Groot A P., et al (2005), "A C1173T dimorphism in the VKORC1 gene determines coumarin sensitivity and bleeding risk", PLoS Med, (10), pp e312 90 Rieder M J., Reiner A P., Gage B F., et al (2005), "Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose", N Engl J Med, 352 (22), pp 2285-93 91 Rombouts E K., Rosendaal F R., van der Meer F J (2010), "Influence of dietary vitamin K intake on subtherapeutic oral anticoagulant therapy", Br J Haematol, 149 (4), pp 598-605 92 Rost S., Fregin A., Ivaskevicius V., et al (2004), "Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2", Nature, 427 (6974), pp 537-41 93 S R K., G B., Jain S., et al (2019), "Significance of CYP4F2 polymorphism on oral anticoagulation therapy with acenocoumarol in South Indian patients with mechanical heart valves", Meta Gene, 20, pp 100564 94 Sanderson S., Emery J., Higgins J (2005), "CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis", Genet Med, (2), pp 97-104 95 Schalekamp T., Brasse B P., Roijers J F., et al (2007), "VKORC1 and CYP2C9 genotypes and phenprocoumon anticoagulation status: interaction between both genotypes affects dose requirement", Clin Pharmacol Ther, 81 (2), pp 185-93 96 Schalekamp T., Oosterhof M., van Meegen E., et al (2004), "Effects of cytochrome P450 2C9 polymorphisms on phenprocoumon anticoagulation status", Clin Pharmacol Ther, 76 (5), pp 409-17 97 Schalekamp T., van Geest-Daalderop J H., de Vries-Goldschmeding H., et al (2004), "Acenocoumarol stabilization is delayed in CYP2C93 carriers", Clin Pharmacol Ther, 75 (5), pp 394-402 98 Schelleman H., Brensinger C M., Chen J., et al (2010), "New genetic variant that might improve warfarin dose prediction in African Americans", Br J Clin Pharmacol, 70 (3), pp 393-9 99 Schelleman H., Chen Z., Kealey C., et al (2007), "Warfarin response and vitamin K epoxide reductase complex in African Americans and Caucasians", Clin Pharmacol Ther, 81 (5), pp 742-7 100 Schwarz U I., Ritchie M D., Bradford Y., et al (2008), "Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation", N Engl J Med, 358 (10), pp 999-1008 101 Sconce E A., Khan T I., Wynne H A., et al (2005), "The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen", Blood, 106 (7), pp 2329-33 102 Scordo M G., Caputi A P., D'Arrigo C., et al (2004), "Allele and genotype frequencies of CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 in an Italian population", Pharmacol Res, 50 (2), pp 195-200 103 Shireman T I., Howard P A., Kresowik T F., et al (2004), "Combined anticoagulant-antiplatelet use and major bleeding events in elderly atrial fibrillation patients", Stroke, 35 (10), pp 2362-7 104 Sipeky C., Lakner L., Szabo M., et al (2009), "Interethnic differences of CYP2C9 alleles in healthy Hungarian and Roma population samples: relationship to worldwide allelic frequencies", Blood Cells Mol Dis, 43 (3), pp 239-42 105 Smires F Z., Habbal R., Moreau C., et al (2013), "Effect of different genetics variants: CYP2C9*2, CYP2C9*3 of cytochrome P-450 CYP2C9 and 1639G>A of the VKORC1 gene; On acenocoumarol requirement in Moroccan patients", Pathol Biol (Paris), 61 (3), pp 88-92 106 Spreafico M., Lodigiani C., van Leeuwen Y., et al (2008), "Effects of CYP2C9 and VKORC1 on INR variations and dose requirements during initial phase of anticoagulant therapy", Pharmacogenomics, (9), pp 123750 107 Suttie J W (1987), "The biochemical basis of warfarin therapy", Adv Exp Med Biol, 214, pp 3-16 108 Takahashi H., Echizen H (2001), "Pharmacogenetics of warfarin elimination and its clinical implications", Clin Pharmacokinet, 40 (8), pp 587-603 109 Takahashi H., Kashima T., Nomoto S., et al (1998), "Comparisons between in-vitro and in-vivo metabolism of (S)-warfarin: catalytic activities of cDNA-expressed CYP2C9, its Leu359 variant and their mixture versus unbound clearance in patients with the corresponding CYP2C9 genotypes", Pharmacogenetics, (5), pp 365-73 110 Takahashi H., Wilkinson G R., Caraco Y., et al (2003), "Population differences in S-warfarin metabolism between CYP2C9 genotype-matched Caucasian and Japanese patients", Clin Pharmacol Ther, 73 (3), pp 253-63 111 Takahashi H., Wilkinson G R., Nutescu E A., et al (2006), "Different contributions of polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9 to intra- and interpopulation differences in maintenance dose of warfarin in Japanese, Caucasians and African-Americans", Pharmacogenet Genomics, 16 (2), pp 101-10 112 Tassies D., Freire C., Pijoan J., et al (2002), "Pharmacogenetics of acenocoumarol: cytochrome P450 CYP2C9 polymorphisms influence dose requirements and stability of anticoagulation", Haematologica, 87 (11), pp 1185-91 113 Taube J., Halsall D., Baglin T (2000), "Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of overanticoagulation in patients on long-term treatment", Blood, 96 (5), pp 18169 114 Teichert M., van Noord C., Uitterlinden A G., et al (2011), "Proton pump inhibitors and the risk of overanticoagulation during acenocoumarol maintenance treatment", Br J Haematol, 153 (3), pp 379-85 115 Tham L S., Goh B C., Nafziger A., et al (2006), "A warfarin-dosing model in Asians that uses single-nucleotide polymorphisms in vitamin K epoxide reductase complex and cytochrome P450 2C9", Clin Pharmacol Ther, 80 (4), pp 346-55 116 Thijssen H H., Ritzen B (2003), "Acenocoumarol pharmacokinetics in relation to cytochrome P450 2C9 genotype", Clin Pharmacol Ther, 74 (1), pp 61-8 117 Thijssen H H., Verkooijen I W., Frank H L (2000), "The possession of the CYP2C9*3 allele is associated with low dose requirement of acenocoumarol", Pharmacogenetics, 10 (8), pp 757-60 118 Thuy Thi Pham P T H N., Van Thanh Ta et al (2019), "VKORC1 and CYP2C9*3 Polymotphisms and their impacts to acenocoumarol dosage in Vietnamese heart valve replacement pateints", Walailak J Sci & tech, (16(3)), pp 207-215 119 Ufer M (2005), "Comparative pharmacokinetics of vitamin K antagonists: warfarin, phenprocoumon and acenocoumarol", Clin Pharmacokinet, 44 (12), pp 1227-46 120 Van Booven D., Marsh S., McLeod H., et al (2010), "Cytochrome P450 2C9-CYP2C9", Pharmacogenet Genomics, 20 (4), pp 277-81 121 Van Schie R M., Wessels J A., le Cessie S., et al (2011), "Loading and maintenance dose algorithms for phenprocoumon and acenocoumarol using patient characteristics and pharmacogenetic data", Eur Heart J, 32 (15), pp 1909-17 122 Van Spall H G., Wallentin L., Yusuf S., et al (2012), "Variation in warfarin dose adjustment practice is responsible for differences in the quality of anticoagulation control between centers and countries: an analysis of patients receiving warfarin in the randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy (RE-LY) trial", Circulation, 126 (19), pp 2309-16 123 Verhoef T I., Ragia G., de Boer A., et al (2013), "A randomized trial of genotype-guided dosing of acenocoumarol and phenprocoumon", N Engl J Med, 369 (24), pp 2304-12 124 Visser L E., van Schaik R H., van Vliet M., et al (2004), "The risk of bleeding complications in patients with cytochrome P450 CYP2C9*2 or CYP2C9*3 alleles on acenocoumarol or phenprocoumon", Thromb Haemost, 92 (1), pp 61-6 125 Visser L E., van Vliet M., van Schaik R H., et al (2004), "The risk of overanticoagulation in patients with cytochrome P450 CYP2C9*2 or CYP2C9*3 alleles on acenocoumarol or phenprocoumon", Pharmacogenetics, 14 (1), pp 27-33 126 Wadelius M., Chen L Y., Lindh J D., et al (2009), "The largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting", Blood, 113 (4), pp 784-92 127 Wang D., Chen H., Momary K M., et al (2008), "Regulatory polymorphism in vitamin K epoxide reductase complex subunit (VKORC1) affects gene expression and warfarin dose requirement", Blood, 112 (4), pp 1013-21 128 Witt D M., Delate T., Clark N P., et al (2010), "Twelve-month outcomes and predictors of very stable INR control in prevalent warfarin users", J Thromb Haemost, (4), pp 744-9 129 Witt D M., Delate T., Clark N P., et al (2009), "Outcomes and predictors of very stable INR control during chronic anticoagulation therapy", Blood, 114 (5), pp 952-6 130 Yang J Q., Morin S., Verstuyft C., et al (2003), "Frequency of cytochrome P450 2C9 allelic variants in the Chinese and French populations", Fundam Clin Pharmacol, 17 (3), pp 373-6 131 Yang L., Ge W., Yu F., et al (2010), "Impact of VKORC1 gene polymorphism on interindividual and interethnic warfarin dosage requirement a systematic review and meta analysis", Thromb Res, 125 (4), pp e159-66 132 Yang Z F., Cui H W., Hasi T., et al (2010), "Genetic polymorphisms of cytochrome P450 enzymes 2C9 and 2C19 in a healthy Mongolian population in China", Genet Mol Res, (3), pp 1844-51 133 Ye C., Jin H., Zhang R., et al (2014), "Variability of warfarin dose response associated with CYP2C9 and VKORC1 gene polymorphisms in Chinese patients", J Int Med Res, 42 (1), pp 67-76 134 Yoon Y R., Shon J H., Kim M K., et al (2001), "Frequency of cytochrome P450 2C9 mutant alleles in a Korean population", Br J Clin Pharmacol, 51 (3), pp 277-80 135 Yoshizawa M., Hayashi H., Tashiro Y., et al (2009), "Effect of VKORC1-1639 G>A polymorphism, body weight, age, and serum albumin alterations on warfarin response in Japanese patients", Thromb Res, 124 (2), pp 161-6 136 Zhang J., Chen Z., Chen C (2016), "Impact of CYP2C9, VKORC1 and CYP4F2 genetic polymorphisms on maintenance warfarin dosage in HanChinese patients: A systematic review and meta-analysis", Meta Gene, 9, pp 197-209 137 Zivelin A., Rao L V., Rapaport S I (1993), "Mechanism of the anticoagulant effect of warfarin as evaluated in rabbits by selective depression of individual procoagulant vitamin K-dependent clotting factors", J Clin Invest, 92 (5), pp 2131-40 138 Abdelhak E., Bouaiti E A., Boulahyaoui H., et al (2018), "Effect of CYP2C9, VKORC1, CYP4F2, and GGCX gene variants and patient characteristics on acenocoumarol maintenance dose: Proposal for a dosing algorithm for Moroccan patients", Drug Discoveries & Therapeutics, 12, pp 68-76 139 Allabi A., Horsmans Y., Alvarez J., et al (2011), "Acenocoumarol sensitivity and pharmacokinetic characterization of CYP2C9 *5/*8,*8/*11,*9/*11 and VKORC1*2 in black African healthy Beninese subjects", European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 37, pp 125-32 140 Ibrahimi A (2018), "Hypersensitivity to Acenocoumarol Revealing a Homozygous Mutation for VKORC1 - 1639 G > A and VKORC1 1173 C > T and Heterozygous for CYP2C9 * and CYP2C9 * 3" 141 Ku C S., Gan G., Jaganathan V., et al (2003), "Frequency of Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) Alleles in Three Ethnic Groups in Malaysia", 83 AsPac J Mol Biol Biotechnol Malaysia Asia Pacific Journal of Molecular Biology and Biotechnology, 11, pp 83-91 142 Kuanprasert S., Dettrairat S., Palacajornsuk P., et al (2009), "Prevalence of CYP2C9 and VKORC1 mutation in patients with valvular heart disease in Northern Thailand", Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet, 92, pp 1597-601 143 Qamar A., Vaduganathan M., Greenberger N J., et al (2018), "Oral Anticoagulation in Patients With Liver Disease", Journal of the American College of Cardiology, 71 (19), pp 2162-2175 144 Voorhis C., Morgan B (2007), "Understanding Power and Rules of Thumb for Determining Sample Size", Tutorials in Quantitative Methods for Psychology, PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU 1/ Hành chánh Họ tên: Tuổi: Giới tính: nam nữ Địa chỉ: Điện thoại liên lạc: di động bàn Mã số hồ sơ: Bệnh viện: ĐHYD 2/ Tiền Tiền đột quỵ, đột quỵ thiếu máu não thoáng qua: Có □, khơng □ Tiền sử nhồi máu tim: Có □, khơng □ Tiền nghiện rượu: có □, không □ Dị ứng hay không dung nạp với thuốc kháng đơng: có □, khơng □ Tăng huyết áp (huyết áp >180/100mmhg): có □, khơng □ Phẫu thuật hệ thần kinh, cột sống, mắt: có □, khơng □ 3/ Lâm sàng cận lâm sàng: Chỉ số BMI = cân nặng/ chiều cao bình phương (kg/ m2): Huyết áp: mmHg Thai kỳ: có □, khơng □ Đường huyết: mmol/ l ( mg%), HbA1C Bệnh mạch máu: Thun tắc mạch: Có □, khơng □ Bệnh động mạch ngoại biên: Có □, khơng □, vị trí: Mãng xơ vữa động mạch cảnh: Có □, khơng □, vị trí: thước , kích Bệnh van tim hậu thấp dựa vào siêu âm tim Doppler màu: Hẹp van lá: Có □, khơng □; diện tích lổ van: cm2; PAPS mmHg Hở van lá: Có □, khơng □; mức độ ¼ □; 2/4 □; 3/4/ □; 4/4 □, chế: dày dính □, sa van □ Tổn thương phối hợp: hẹp hở van □ Hẹp van động mạch chủ: Có □, khơng □; mức độ nhẹ □; vừa □; nặng □, chế: dày dính □ Hở van động mạch chủ: Có □, khơng □; mức độ ¼ □; 2/4 □; 3/4/ □; 4/4 □, chế: dày dính □, rách van □ Tổn thương phối hợp: hẹp hở van động mạch chủ □ Van tim nhân tạo: Van động mạch chủ □,van □, van động mạch chủ van □; van học □, van sinh học □ Đánh giá mức độ tổn thương thận: Chạy thận nhân tạo định kỳ □, ghép thận □, creatinin > 200µmol/l ( 2,6mg%) □, creatinin < 200µmol/l ( 2,6mg%) □ Đánh giá tổn thương gan: Bệnh gan mạn: có □, khơng □ ; xơ gan có □, khơng □ Bilirubin mg%, AST mg%, ALT mg% Đánh giá chảy máu: Tiền chảy máu: có □, khơng □, mơ tả ; khuynh hướng chảy máu: thiếu máu có □, khơng □; chảy máu tạng: có □, khơng □ Thuốc làm tăng nồng độ và/ tác dụng acenocoumarol: Thuốc kháng sinh (ciprofloxacin, co-trimoxazole, erythromycin, fluconazole, isoniazid, metronidazole, voriconazole ): có □, khơng □ Thuốc tim mạch amiodazone, nicardipine: có □, khơng □ Thuốc chống kết tập tiểu cầu: có □, không □ Thuốc kháng viêm non- steroid (kể ức chế COX2): có □, khơng □ Thuốc kháng đơng heparine, enoxaparine, calciparine: có □, khơng □ Thuốc hạ lipid máu nhóm gemfibrozil: có □, khơng □ Thuốc trị tiểu đường sulfonamide, pioglitazone: có □, khơng □ Thuốc làm giảm tác dụng và/ nồng độ acenocoumarol: Thuốc tác động hệ thần kinh carbamazepine, phenytoin: có □, khơng □ Thuốc ngủ phenobarbital, secobarbital: có □, khơng □ Thuốc kháng lao rifampin: có □, khơng □ Chế độ ăn: Chế độ ăn Giá trị Uống rượu hàng ngày Có □, khơng □ Gan (bị, heo) Có □, khơng □ Đậu nành Có □, khơng □ Trà xanh Có □, khơng □ Măng tây Có □, khơng □ Rau diếp Có □, khơng □ Tỏi Có □, khơng □ Cà chua Có □, khơng □ Rau cải có màu xanh sẩm (bơng cải, cải xoắn, bắp cải, củ Có □, khơng □ cải, súp lơ) Duy trì chế độ ăn ổn định Có □, khơng □ Chỉ số CHA2DS2-VASc: điểm Chỉ số HAS-BLES: Chẩn đoán: điểm Theo dõi sử dụng acenocoumarol: Ngày tháng năm Chỉ số INR lần 1: INR , lần , lần Liều acenocoumarol Thời gian từ lúc khởi đầu dùng acenocoumarol đến đạt INR mục tiêu (ngày): Liều acenocoumarol sử dụng tuần (mg/ tuần): 4/ Kết giải trình tự gen Kiểu gen Kết VKORC1 GG Có □, khơng □ GA Có □, khơng □ AA Có □, khơng □ CYP2C9 * Có □, khơng □ * 1/*2 Có □, khơng □ *1/*3 Có □, khơng □ * 2/*2 Có □, khơng □ *2/*3 Có □, khơng □ * Có □, khơng □ 1/*1 3/*3 Kết kết hợp gen VKORC1 CYP2C9 Kiểu gen Kết AA*1/*1 Có □, khơng □ AA*1/*2 Có □, khơng □ AA*1/*3 Có □, khơng □ AA*2/*2 Có □, khơng □ AA*2/*3 Có □, khơng □ AA*3/*3 Có □, khơng □ GA*1/*1 Có □, khơng □ GA*1/*2 Có □, khơng □ GA*1/*3 Có □, khơng □ GA*2/*2 Có □, khơng □ GA*2/*3 Có □, khơng □ GA*3/*3 Có □, khơng □ GG*1/*1 Có □, khơng □ GG*1/*2 Có □, khơng □ GG*1/*3 Có □, khơng □ GG*2/*2 Có □, khơng □ GG*2/*3 Có □, khơng □ GG*3/*3 Có □, khơng □ ... 89 4.3 Xác định ảnh hưởng số yếu tố lâm sàng; gen CYP2C9 VKORC1 lên liều acenocoumarol; xây dựng mơ hình tiên đốn liều acenocoumarol dựa vào số yếu tố lâm sàng, kiểu gen CYP2C9 VKORC1 ... kiểu gen CYP2C9, VKORC1 dân số nghiên cứu 61 3.3 Xác định ảnh hưởng số yếu tố lâm sàng; gen CYP2C9 VKORC1 lên liều acenocoumarol; xây dựng mơ hình tiên đoán liều acenocoumarol dựa vào số yếu tố. .. CYP2C9, VKORC1 dân số nghiên cứu Xác định ảnh hưởng số yếu tố lâm sàng, gen CYP2C9 VKORC1 lên liều acenocoumarol; xây dựng mơ hình tiên đốn liều trung bình acenocoumarol dựa vào số yếu tố lâm sàng,