Những Can Thiệp Dược Lý cho Vóc Dáng Thấp: Những Tán Thành và Phản Đối

Tăng Trưởng Lành Mạnh Là Gì ? Những Can Thiệp Dược Lý cho Vóc Dáng Thấp: Những Tán Thành Phản Đối Khoa Nhi, Trường Đại Học Khoa Học Sức Khỏe Oregon, Portland, OR, Hoa Kỳ Tóm Lược Mặc dù điều trị hóc-mơn tăng trưởng (Growth hormone - GH) gần ln ln có hiệu tăng tốc tăng trưởng hồi phục tiềm chiều cao cho trẻ bị thiếu hụt hócmơn tăng trưởng (GH de ciency - GHD), việc mở rộng sử dụng điều trị cho nhiều rối loạn lâm sàng khác có tương quan với vóc dáng thấp gây vấn đề đáng kể y đức chi phí - lợi ích Theo logic, cần phải giới hạn việc sử dụng trị liệu cho nhu cầu ‘thay hóc-mơn’ thực sự, giới hạn việc sử dụng trị liệu cho ca chắn bị thiếu hụt hóc-mơn tăng trưởng GHD, việc điều trị nên xem cách ‘tăng cường’ đáng, có sẵn cho tất trẻ em có vóc dáng thấp đáng kể Việc xem xét cho chọn lựa thứ hai cần lưu ý kỹ đến vấn đề xung quanh hiệu (cả mặt vóc dáng có tàn tật thấy vóc dáng hay khơng), chi phí tác dụng phụ tiềm tàng Những quan tâm tương tự liên quan đến điều trị yếu tố tăng trưởng giống insulin – 1, trị liệu liên quan đến tăng cường tăng trưởng Ngày nay, vấn đề an toàn xác định nghiên cứu kiểm tra hậu đầu tư cơng ty dược Dù thật hữu ích, nghiên cứu có hạn chế đáng kể, đặc biệt việc giải mối quan tâm lâu dài Nên xem xét khả thực nghiên cứu đồn hệ suốt đời, với việc tầm sốt tất bệnh nhân điều trị hóc-mơn tăng trưởng GH suốt đời, so sánh kết với liệu nhóm chứng phù hợp Bản quyền 2013 Nestec Ltd., Vevey/S Karger AG, Basel Vào năm 1926, nhà sinh học tiến hóa xuất sắc, J.B.S Haldane, xuất tiểu luận tiếng, “về việc có kích thước đúng”, đó, ơng bình luận cách châm biếm số kiềm hãm thể chất làm hạn chế kích thước sinh vật sống trái đất: “Đối với loại động vật, có kích thước thoải mái nhất, thay đổi lớn kích thước chắn làm thay đổi hình thể [1]” Để đưa ví dụ, Haldane tưởng tượng người đàn ông cao 60 feet Đối với người thế, cân đối, rộng 10 lần, dày 10 lần so với người đàn ơng với vóc dáng bình thường, có khối lượng tăng gấp 1000 lần Vì vậy, inch xương đùi cắt ngang cần phải mang trọng lượng gấp 10 lần so với xương người bình thường, vậy, không tránh khỏi bị gãy (đây lý chân voi lại dày) Các vấn đề mà cá thể phải đối mặt thêm bao gồm: [1] cần phải bơm máu cho chiều cao lớn hơn, cần trái tim lớn hơn, huyết áp cao hơn, mạch máu vững vàng hơn; [2] cần nhiều để kiểm soát khối lượng tăng 1000 lần này; [3] tăng thức ăn lượng khổng lồ để hỗ trợ chuyển hóa cần thiết, [4] hệ tiêu hóa đáp ứng nhu cầu calo cần thiết cho khối lượng lớn Những nguyên lý chọn lọc tự nhiên khiến cho tăng trưởng hình thái tiến hóa lên để nâng cao khả sống cịn lồi cách tốt nhất, chuyển tải gien cho hệ Như Alfred Wallace viết: “…suy diễn cần thiết từ thuyết chọn lọc tự nhiên, – khơng có sở rõ ràng chất hữu cơ, không quan đặc biệt nào, không hình thái đặc trưng nào, khơng tính riêng biệt thói quen, khơng liên quan lồi, nhóm lồi, tồn mà khơng phải, có ích cho cá thể nịi giống sở hữu chúng [2]” Trong bối cảnh này, cần ý đường cong tốc độ tăng trưởng người, có liên quan với Homo Sapiens, đặc trưng số đặc điểm phân biệt chúng với giống lồi khác, “chọn lọc” để tối đa hóa sống cịn khả sinh sản nòi giống chúng ta: [1] Tốc độ tăng trưởng tối đa xảy thai kỳ; [2] sau sinh tốc độ tăng trưởng giảm; [3] trưởng thành giới tính (và liền sụn đầu xương) trễ; [4] dậy xảy thời điểm có tốc độ tăng trưởng chậm nhất; [5] giai đoạn tăng trưởng bộc phát tuổi niên [3] Đặc biệt đáng ý diện tăng trưởng bộc phát niên vóc dáng, khơng song song với loài khác, bao gồm lồi linh trưởng, tương đối thiếu tính lưỡng giới vóc dáng [4,5] Thật vậy, nam nữ gần giống chiều cao trước bắt đầu dậy thì, khác biệt bình quân vóc dáng trưởng thành khoảng 12.6 cm nam nữ gần chắn tăng trưởng khác trình dậy thời điểm liền sụn đầu xương [6] Vì vậy, rõ ràng tiến hóa, qua chọn lọc tự nhiên, định kiểu hình tăng trưởng bào thai sau sinh phù hợp với giống H.Sapiens, bao gồm nhu cầu để mang sinh thai nhi có đầu lớn, thừa hưởng từ tổ tiên có kiểu sống cây, lại với tư thẳng đứng, trì cánh tay bàn tay tự di chuyển Khi sức khỏe dinh dưỡng không yếu tố làm hạn chế, mơ hình tăng trưởng chiều cao tuổi trưởng thành đạt người bị kiềm hãm đáng kể, minh chứng khác biệt hạn chế vóc dáng trưởng thành cho nam lẫn nữ Dựa vào tảng này, mà can thiệp dược lý nhằm thay đổi kiểu hình tăng trưởng chiều cao trưởng thành nên xem xét 208 Rosenfeld Bảng Những sử dụng GH FDA thông qua để tăng chiều cao Thiếu hóc-mơn tăng trưởng GHD trẻ em Hội chứng Turner Thiếu hụt SHOX Suy thận mạn có vóc dáng thấp Hội chứng Prader-Willi Hội chứng Noonan Vóc dáng thấp khơng rõ ngun nhân - ISS Kỷ Ngun Hóc-Mơn Tăng Trưởng Hóc-mơn tăng trưởng có hiệu người hóc-mơn có từ người (hoặc tiềm từ linh trưởng khác) Nguồn ban đầu hóc-mơn tăng trưởng GH người từ tuyến yên xác chết, cần phải tập hợp lại tuyến cách cực nhọc tốn kém, sau chiết xuất tinh chế hóc-mơn Nguồn cung cấp bị giới hạn làm hạn chế việc sử dụng hóc-mơn cho trẻ em bị thiếu hóc-mơn tăng trưởng nặng, với liều hạn chế, lịch trình điều trị không tối ưu Tuy nhiên, với phê chuẩn việc sử dụng hGH tái tổ hợp có nguồn gốc từ DNA, tiềm cung cấp hóc-mơn cách không hạn chế xuất Sự phê chuẩn ban đầu cho điều trị trẻ bị thiếu hóc-mơn tăng trưởng khơng lâu sau tiếp nối việc chấp thuận cho trị liệu cho số lớn tình trạng trẻ em đặc trưng vóc dáng thấp, bao gồm hội chứng Turner, suy thận, hội chứng Prader-Willy, nhỏ so với tuổi thai (SGA), thiếu hụt SHOX, vân vân (xem bảng 1) [7] Chẩn đốn thiếu hóc-mơn tăng trưởng GHD thời thơ ấu thường khó khăn, hócmơn tăng trưởng GH thường tiết tuyến yên theo đợt, với nồng độ huyết ngày thường thấp, khoảng 6-8 đỉnh hoạt động tiết rải rác ngày Vì vậy, việc chẩn đốn thiếu hóc-mơn tăng trưởng GHD thời thơ ấu, bên cạnh kiểu hình tăng trưởng điển hình, yêu cầu phải chứng minh bệnh nhân không tăng nồng độ GH huyết sau kích thích dược lý số chất gây tiết GH Những xét nghiệm sử dụng kích thích khơng theo sinh lý, điểm cắt tùy ý cho nồng độ GH huyết tương đỉnh, thường mặc định khoảng 10 ng/ml Với khó khăn thường gặp việc xác định chẩn đoán tuyệt đối, tiêu chuẩn xây dựng nhằm tránh việc loại trẻ thiếu hóc-mơn tăng trưởng GHD không nhận điều trị, chấp nhận thật việc điều trị mở rộng cho trẻ khơng bị thiếu hóc-mơn tăng trưởng GHD thật Thật vậy, đa số trẻ điều trị cho thiếu hóc-mơn tăng trưởng GHD khơng có khiếm khuyết tiết GH thật Trong thiếu hóc-mơn tăng trưởng GHD đại diện cho thể liên tục khiếm khuyết tiết GH, từ thiếu hụt hoàn toàn đến thiếu hụt phần, việc xác định chẩn đốn thiếu hóc-mơn tăng trưởng GHD thử thách, đặc biệt thiếu hụt khơng hồn tồn Trong nghiên cứu đáp ứng với liệu pháp GH, trẻ với nồng độ GH huyết tương kích thích đỉnh ≤2 ng/ml có xu hướng tăng trưởng tốt so với trẻ có nồng độ GH đỉnh Điều Trị Tầm Ngắn : Thuận Nghịch 209 cao hơn, mối tương quan nồng độ GH đỉnh đáp ứng với điều trị GH khiêm tốn, gần không hữu với nồng độ GH đỉnh >2 ng/ml (8) Vấn đề định, làm cho phức tạp chấp thuận FDA cho việc điều trị GH cho ‘vóc dáng thấp khơng rõ ngun nhân’ (idiopathic short stature - ISS), định nghĩa chiều cao ≤–2.25 SD so với tuổi, với tiết GH bình thường khơng có ngun nhân chậm tăng trưởng khác Thực chất, chấp thuận gây nhiều tranh cãi việc chẩn đốn GHD, trẻ khơng có tiêu chuẩn mặc định cho chẩn đốn GHD có đủ tiêu chuẩn cho điều trị phân loại chẩn đoán ISS Thật vậy, nhiều trường hợp, yếu tố định cho phân loại chẩn đốn trẻ khơng phải việc tìm nguyên nhân chuyên biệt, mà việc tiêu chuẩn bảo hiểm bệnh nhân hồn trả chi phí Những vấn đề y đức xung quanh việc sử dụng GH cho điều trị trẻ em thấp khơng tránh khỏi bị phức tạp hóa lên bởi: [1] chi phí điều trị - từ 10,000 đến 35,000 USD năm; [2] khác biệt đáp ứng tăng trưởng, phần dải rộng tình trạng bệnh lý khác điều trị với GH; [3] câu hỏi phức tạp việc liệu vóc dáng thấp có đại diện cho tàn tật thật thời thơ ấu trưởng thành hay không, [4] tác dụng phụ tiềm tàng có liên quan đến điều trị Đây câu hỏi có trọng lượng, khơng thể có câu trả lời đơn giản Tuy nhiên, là, trẻ dùng liệu pháp điều trị cho chậm tăng trưởng chia làm ba phân loại: Trẻ chắn bị GHD – điều trị GH cho trẻ liệu pháp “thay thế” thật Ở đa số trường hợp bệnh lý này, liệu pháp GH khởi động từ sớm với liều dùng đúng, trẻ đạt chiều cao mục tiêu di truyền Trẻ với bệnh lý y khoa có chậm tăng trưởng đặc điểm thường gặp, khiếm khuyết sản xuất GH gây Những bệnh lý bao gồm hội chứng Turner, thiết hụt SHOX, suy thận mãn, hội chứng Prader-Willi (mặc dù số bệnh nhân nhóm sau có bất thường tiết GH) Trong trường hợp này, liệu pháp GH để dùng để thay thiếu hụt, mà để vượt qua bệnh lý tăng trưởng sở cách cho vào nồng độ GH cao sinh lý, nồng độ yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 (IGF-1) cao sinh lý Nhìn chung, trẻ có đáp ứng phần với liệu pháp GH, tăng tốc tăng trưởng, vượt qua vóc dáng trưởng thành dự định, thường đạt chiều cao trưởng thành khoảng thấp ngưỡng bình thường, khơng thể đạt chiều cao đích di truyền hồn toàn Đối với bệnh lý kể trên, thêm vào loạt tình trạng bệnh lý mạn tính khác, thường đặc trưng suy giảm tăng trưởng, bệnh viêm đường ruột, bệnh xơ nang, sử dụng steroid lâu dài, vân vân, bệnh chưa có liệu xác định cải thiện tăng trưởng Những trẻ không chứng minh có bệnh lý nội tiết khơng phải nội tiết sở, thấp người Một số trẻ bị trì hỗn thể chất 210 Rosenfeld đơn theo thời gian có tăng tốc tăng trưởng dậy bình thường trễ, đạt vóc dáng trưởng thành bình thường mà không cần can thiệp dược lý; bệnh nhân này, nhìn chung, khơng nên xem ứng cử viên phù hợp cho liệu pháp GH Những trường hợp khác thường nằm phân loại chẩn đoán rộng ISS, có tiềm có đủ tiêu chuẩn để điều trị GH Một phân nhóm bệnh nhân ISS với nồng độ IGF-I huyết cực thấp có tiết GH bình thường gọi 'thiếu hụt IGF tiên phát nặng' (IGFD) có đủ điều kiện điều trị với IGF-1, liệu lâu dài chưa có, ngoại trừ bệnh nhân kháng GH nặng (9) Những trẻ sinh SGA, thất bại việc trở chuẩn bình thường (>–2 SD) lúc 2-4 tuổi ứng viên cho liệu pháp GH Khi xem xét lại phân loại này, thấy rõ theo logic có hai cách tiếp cận tiềm năng: [1] hạn chế rõ ràng điều trị GH cho trẻ chắn bị GHD, trẻ này, việc điều trị liệu pháp thay thật (có thể cho liệu pháp IGF-I trường hợp kháng GH nặng gặp, gây đột biến gien cho thụ thể GH- GHR, chất dẫn truyền kích hoạt tín hiệu transcription 5b (STAT5b) IGF-I (IGF1)); [2] xem chậm tăng trưởng vóc dáng thấp “tàn tật”, vậy, áp dụng trị liệu với tất trẻ đáp ứng định nghĩa mặc định vóc dáng thấp, nguyên nhân Những vấn đề y đức có liên quan lựa chọn hai cách tiếp cận tóm tắt đầy đủ loạt báo thực David Allen cộng [10,11] Một yếu tố quan trọng nằm định nghĩa ‘tàn tật’, có phải liệu pháp thật ‘cách điều trị’ không, ‘tăng cường’ Mặc dù có nhiều kinh nghiệm riêng lẻ liên quan đến bệnh nhân, ba mẹ nhân viên chăm sóc sức khỏe, có nghiên cứu lâu dài có đối chứng ủng hộ niềm tin liệu pháp cung cấp lợi ích lâm sàng có ý nghĩa tâm lý xã hội [12] Mặc khác, quan điểm trẻ nhỏ, nguyên nhân gây vóc dáng thấp đa phần khơng có ý nghĩa Nếu trẻ nghĩ khơng có lợi vóc dáng mình, việc điều trị GH có thay cho khiếm khuyết hay khơng khơng quan trọng Nếu, lúc đó, có người tranh luận nguyên nhân gây chậm tăng trưởng khơng vấn đề quan trọng, câu hỏi đa phần liên quan đến hiệu quả, chi phí mức độ an tồn Hiệu Quả Như nói phần trên, trẻ bị GHD thật sự, liệu pháp GH, bắt đầu đủ sớm, với liều thích hợp, thời gian đầy đủ trước liền sụn đầu xương xảy ra, điển hình, hồi phục lại vóc dáng trẻ đầy đủ theo tiềm di truyền Đối với trường hợp điều trị IGF-I cho trẻ bị IGFD nguyên phát nặng, ca bệnh kinh điển nhất, đột biến GHR, tăng tốc tăng Điều Trị Tầm Ngắn : Thuận Nghịch 211 trưởng có xảy ra, mức độ bắt kịp tăng trưởng không giống điều trị GH cho GHD, bệnh nhân hồn tồn đạt chiều cao đích di truyền Mặc dù vậy, giá trị điều trị GH IGF trường hợp GHD chắn IGFD nguyên phát nặng khiếm khuyết GHR không cần bàn cãi [7,9] Đối với nhiều tình trạng khác điều trị nay, bao gồm định FDA chấp thuận, lợi ích lâu dài chắn Dữ liệu từ nhiều nghiên cứu lâm sàng hội chứng Turner ISS cho thấy liệu pháp GH làm tăng tốc độ tăng trưởng chiều cao tuổi trưởng thành Đối với nhiều bệnh nhân, đặc biệt điều trị bắt đầu sớm, với liều đầy đủ, đạt chiều cao ngưỡng bình thường cho vóc dáng trưởng thành Mặc khác, liều GH cần dùng thường cao so với liều sử dụng cho GHD, tăng tốc tăng trưởng thường khiêm tốn hơn, thơng thường, việc đạt hồn tồn chiều cao mục tiêu di truyền khơng thể Chi Phí Chi phí cho liệu pháp GH IGF-I phụ thuộc vào liều sử dụng, nhiên, chi phí năm thường vào khoảng 15,000-30,000 USD Ở trẻ bị GHD chẩn đoán lúc tuổi, liệu pháp cần phải tiếp tục liền sụn đầu xương, có nghĩa cần khoảng 10-15 năm điều trị (chưa kể đến chi phí sử dụng liệu pháp GH với liều thấp giai đoạn trưởng thành) Đối với nhiều tình trạng khác thường điều trị, cần điều trị tương đối lâu dài (thường năm trở lên) để thấy cải thiện khiêm tốn cho rối loạn Nếu xem xét điều trị cho tất trẻ với chiều cao - 2SD), trẻ đạt vóc dáng bình quân so với giới tính, so với chiều cao mục tiêu di truyền từ ba mẹ, hoặc, có lẽ, chiều cao bệnh nhân gia đình mong muốn? Và, dĩ nhiên, trẻ thấp người đưa vào giới hạn bình thường, trẻ khác lại khỏi giới hạn bình thường Rõ ràng là, tất cá thể nằm khoảng ±2 SD, giống làm cho tất người làm có thu nhập thu nhập bình quân quốc gia 212 Rosenfeld Độ An Toàn Kỷ nguyên GH từ tuyến yên kết thúc vào đầu năm 1980, chất chứng minh có tương quan với bệnh Creutzfeldt- Jakob, rối loạn thối hóa thần kinh chết người rhGH sử dụng 25 năm có mức độ an tồn đáng ghen tị Cho đến nay, đa số liệu tính an toàn đến từ nghiên cứu khảo sát hậu tài trợ công ty dược, báo cáo phát khoảng 200,000 bệnh nhân, 500,000 năm-bệnh nhân Nhiều tác dụng phụ liên quan đến GH có liên quan đến tăng trưởng nhanh chóng, tiến triển chứng vẹo xương trượt đầu xương đùi Những tác dụng phụ khác, tăng áp lực nội sọ, thấy nhiều liệu pháp thay hóc-mơn khác Tăng đường huyết làm nặng bệnh đái tháo đường có sẵn thường gặp, hệ không tiên lượng trước điều trị GH, hoạt động đối kháng insulin GH biết trước Gần đây, an toàn dài hạn rhGH đánh giá khoảng 55,000 bệnh nhân đưa vào nghiên cứu Nghiên Cứu Tăng Trưởng Hợp Tác Quốc Gia, qua báo cáo tác dụng phụ từ bác sĩ kê toa [13] Có 19 174 ca tử vong bác sĩ nghi có liên quan với rhGH, có thêm 25 ca tử vong cho ‘không thể đáng giá được’ nguyên nhân báo cáo Mặc dù 2/3 trường hợp tử vong đánh giá có liên quan đến ung thư, tác giả kết luận khám phá ủng hộ “một mức độ an toàn chấp nhận được” Cần phải rằng, có giá trị rõ ràng nghiên cứu khảo sát hậu mãi, nghiên cứu có số hạn chế đáng kể: [1] phụ thuộc vào bác sĩ báo cáo tác dụng phụ, đánh giá bác sĩ liệu kiên có liên quan đến GH hay khơng; [2] đưa bệnh nhân vào không đầy đủ nghiên cứu này, với khác biệt lớn sử dụng thuốc tuân thủ chế độ điều trị; [3] nghiên cứu có giới hạn thời gian không thiết phải thiết kế để theo dõi bệnh nhân lâu dài sau ngừng điều trị; [4] khơng có nhóm chứng phù hợp nào; [5] nghiên cứu theo dõi cơng ty dược tài trợ nghiên cứu, kiểm sốt việc tiếp cận, phân tích đưa liệu, [6] khơng có hợp tác nghiên cứu hậu khác Vấn đề ung thư có liên quan đến GH và/hoặc IGF mối quan tâm dai dẳng, với nhiều chứng ủng hộ liên quan trục GH-IGF sinh bệnh học tiến triển nhiều loại ung thư [14-16] Cả hai loại thụ thể GH IGF nhận diện tế bào từ nhiều dạng ung thư, hai hóc-mơn chứng minh, cấy tế bào nghiên cứu phân lập tế bào động vật, có hiệu lực kích thích phân chia gây chết tế bào Trong loạt mơ hình động vật khác nhau, việc điều chỉnh nhiều gien khác liên quan đến xuất tiết hoạt động GH IGF cho thấy có ảnh hưởng đến xuất tiến triển ung thư Những liệu dịch tễ học người, thời điểm nay, thuyết phục hơn, có báo cáo gần gợi ý bệnh nhân với khiếm khuyết GFR giảm đáng kể tần suất bị ung thư [17] Trong chuỗi nghiên cứu bệnh chứng lồng ghép, Điều Trị Tầm Ngắn : Thuận Nghịch 213 tương quan báo cáo nồng độ huyết IGF-I cá thể bình thường nguy ung thu Mặc dù kết luận nghiên cứu ln đồng nhất, phân tích hệ thống gần 26 nghiên cứu tính tốn nguy ung thư tứ phân vị nồng độ huyết IGF-I cao khoảng 1.5 lần so với nguy tứ phân vị thấp [18] Trong nghiên cứu nguy tái phát ung bướu bệnh nhân điều trị liệu pháp GH cho kết an toàn, số nghiên cứu gợi ý có gia tăng tần suất bị ung thư lần hai bệnh nhân sống sót sau ung thư điều trị GH [19] Mặc dù kết luận tranh cãi, chúng nhấn mạnh mối quan tâm liên hệ tiềm tàng liệu pháp GH IGF-I ung thư – nguyên phát tái phát [20] Vào cuối năm 2010, Agence Francaise de Securite Sanitaire des Produits de Sante xuất báo cáo sơ phát nghiên cứu tỉ lệ tử vong bệnh tật lâu dài (21,22) Tổ chức SAGhE Pháp (Sante Adulte GH Enfant) phần consortium (tổ hợp doanh nghiệp) đa quốc gia Châu Âu, liên quan đến quốc gia, đặc tên SAGhE (Tính An Tồn Tính Phù Hợp Điều Trị GH Châu Âu); khơng rõ nhà nghiên cứu Pháp lại chọn cách xuất phát nghiên cứu minh riêng rẽ với cộng tác viên khác (23) Dù nữa, nghiên cứu Pháp dựa việc đăng ký bắt buộc cho tất bệnh nhân điều trị rhGH Pháp từ thời điểm chất giới thiệu từ năm 1980 năm 1997, bao gồm khoảng 7000 bệnh nhân với chẩn đốn GHD khơng rõ nguyên nhân, ISS SGA, với khoảng thời gian theo dõi bình qn 16.9 năm Hiển nhiên, khơng có dân số trẻ em y hệt dân số nói với chẩn đốn mà khơng điều trị (để làm nhóm chứng), vậy, dân số Pháp theo tuổi lựa chọn cho mục đích so sánh Trong báo cáo Pháp lúc chưa xuất bản, kết trình bày nhiều hội thảo quốc gia quốc tế khác Trong nhóm điều trị GH, có 93 ca tử vong ghi nhận, so với số 70 ca ước tính, cho tỉ lệ tử vong chuẩn (SMR) 1.33 Tổng số ca tử vong ung thư hai nhóm giống nhau, nhà nghiên cứu nhấn mạnh có gia tăng ung thư liên quan đến xương (3 ca so với 0.6 ca ước tính) Sự khác biệt lớn nhận thấy hai nhóm số tử vong liên quan đến rối loạn ‘hệ tuần hoàn’, với ca ghi nhận, so với 2.93 ca dự đoán, với SMR 3.07 Dựa phát này, ‘Hội đồng Y Khoa Châu Âu cho sản phẩm Y Khoa sử dụng cho người’ đưa tun bố ‘khơng có nguy tức thì’, yêu cầu bác sĩ cho toa phải nghiêm chỉnh tuân theo định liều dùng chấp thuận Khơng có lượng giá thức cho phát đưa Không may là, nghiên cứu SAGhE Pháp, nên sử dụng để bắt đầu thực nghiên cứu quan trọng, lại có số khuyết điểm hạn chế đáng kể, nên nhận thảo luận môi trường khoa học mở [24] Những hạn chế bao gồm, không bị giới hạn bởi: [1] khơng có dân số chứng phù hợp; (2) thất bại việc nhấn mạnh bệnh GHD vơ căn, 214 Rosenfeld ISS SGA, có thể, tính chất bệnh lý, có mang tàn tật đáng kể đặc trưng bất thường phân tử sinh hóa mà chưa nhận biết được; [3] thất bại việc phác họa đầy đủ số ca tử vong, cho “vô căn” đánh giá được, khơng có ghi nhận ngun nhân tử vong giấy chứng tử, [4] lượng giá thống kê đáng nghi ngờ số bệnh tật ghi nhận nguyên nhân tử vong Kết Luận Việc sử dụng chất GH IGF-I làm điều trị thay để tăng tốc tăng trưởng cải thiện vóc dáng trưởng thành hồn tồn hợp lý tình trạng mà liệu pháp thay thiếu hụt rõ ràng, trường hợp điều trị GH cho GHD liệu pháp IGF-I cho IGFD nguyên phát nặng, với IGF-I huyết tăng lên liệu pháp khác Liệu pháp điều trị với chất tình trạng chậm tăng trưởng trực tiếp thiếu hụt hóc-mơn tương ứng lại vấn đề khó khăn hơn, liên quan đến việc phân biệt ‘điều trị’ ‘tăng cường’, cân nhắc lợi ích thấy với tác dụng phụ tiềm tàng chi phí cho hệ thống y tế Như nói trên, rhGH có thành tích an tồn xuất sắc Kinh nghiêm lâu dài với IGF-I bao quát hơn, khơng có tác dụng phụ khơng mong đợi phát Tuy nhiên, phải nhận rằng, liệu pháp sử dụng để điều trị thiếu hụt hóc-mơn tương tự, rối loạn sở nguy hiểm chết người, tác dụng phụ lâu dài điều trị, lý thuyết, phải xem xét Các nghiên cứu hậu ngành dược tài trợ, có giá trị, khơng thể tin cậy phân xử cuối tính an toàn dài hạn Các nghiên cứu SAGhE, bao gồm nghiên cứu Pháp nước Châu Âu khác, đại diện cho nỗ lực phi thường nhằm thực khảo sát cần thiết mà khơng có can thiệp hay giám sát ngành dược phẩm, lại có hạn chế riêng; nữa, khơng có nghiên cứu tương tự thực Hoa Kỳ Trong xuất gần Tạp Chí Chuyển Hóa Nội Tiết Học Lâm Sàng, cộng đồng nội tiết khuyến cáo nên tán thành nghiên cứu tính an tồn GH IGF-I qua việc thiết lập theo dõi đoàn hệ suốt đời, bao gồm bệnh nhân điều trị GH IGF-I thời thơ ấu, thiếu niên, giai đoạn trưởng thành (24) Người ta đề nghị tất bệnh nhân nhận GH/IGF-I nên đưa vào nghiên cứu, chẩn đoán Những nghiên cứu độc lập với kiểm soát thương mại, thay vào đó, giám sát đội ngũ nghiên cứu độc lập đa chuyên ngành với kinh nghiệm chuyên môn phù hợp để giám sát quản lý đoàn hệ suốt đời Rõ ràng tâm nhiều tham vọng, phải cần có nghiên cứu thí điểm nhằm định mức độ khả thi việc đưa vào nghiên cứu tiến cứu hồi cứu, chế thích hợp để theo dõi bệnh, nguồn lực cần thiết để bắt đầu Điều Trị Tầm Ngắn : Thuận Nghịch 215 trì đồn hệ suốt đời Cần phải xem xét vấn đề cỡ mẫu, ‘sức mạnh’ thống kê, phân loại chẩn đoán, đặc điểm nhân – xã hội, khả đạt khảo sát toàn diện dài lâu, cấu thành nhóm chứng phù hợp Mặc dù có khó khăn này, đồn hệ suốt đời chứng minh vô giá việc đánh giá nguy cơ/ lợi ích phương thức điều trị khác, bật hóa trị liệu điều trị ung thư trẻ em [25] Khi khơng có liệu tính an tồn lâu dài tác nhân xúc tiến tăng trưởng, cung cấp lượng giá chắn mặt lợi hại liệu pháp Tài Liệu Tham Khảo 216 Rosenfeld Điều Trị Tầm Ngắn : Thuận Nghịch 217