Luận án tiến sĩ nghiên cứu tổng hợp và mở vòng hợp chất aziridine, azetidin, β lactam

MỞ ĐẦU Các hợp chất vòng bé aziridin, azetidin β-lactam có hoạt tính sinh học lý thú kháng khuẩn, kháng nấm Ngồi ra, hợp chất vịng bé có sức căng vịng lớn, có khả phản ứng lớn nên chúng synthon quan trọng tổng hợp hữu hóa dược Các hợp chất aziridin, azetidin có chứa nhóm triflometyl (do flo có độ âm điện lớn bán kính Van der Waals nhỏ) làm thay đổi tính chất lý, hóa hoạt tính sinh học chúng, ví dụ thay đổi tính kiềm, tính ưa mỡ, tăng độ ổn định chuyển hóa q trình trao đổi chất Mục tiêu Luận án nghiên cứu phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể hợp chất CF3-aziridin, CF3-azetidin β-lactam, đồng thời nghiên cứu khả phản ứng chúng, đặc biệt khả mở vòng chọn lọc hợp chất nhiều tác nhân nucleophin có cấu trúc tính chất hóa lý khác nhằm phát phương pháp tổng hợp dị vịng hợp chất khác có chứa CF3 nitơ với cấu trúc đa dạng ứng dụng hóa dược làm synthon quan trọng tổng hợp hữu Đây hướng nghiên cứu lĩnh vực hóa học dị vịng bé Trong cơng trình này, chúng tơi nghiên cứu phương pháp tổng hợp lập thể hợp chất triflometylaziridin, triflometylazetidin; nghiên cứu điều khiển phản ứng tỏng hợp lập thể hợp chất β-lactam tác nhân phản ứng có hiệu ứng điện tử lớn; nghiên cứu tổng hợp hợp chất dị vịng có cấu trúc đa dạng, có chứa CF3 nhiều hợp chất mạch thẳng có chứa CF3 nitơ làm synthon tổng hợp hữu cơ, hóa dược nhờ khả phản ứng mở vịng chọn lọc lập thể hợp chất Đây cơng trình nghiên cứu mới, có ý nghĩa khoa học thực tiễn cao, góp phần đóng góp vấn đề lý thuyết lĩnh vực hóa học hợp chất aziridin azetidin có chứa nhóm CF3 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Các hợp chất aziridin hợp chất vịng bé có sức căng vịng lớn, chúng dễ mở vịng để chuyển hóa thành hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú Mặt khác nhiều hợp chất thiên nhiên có chứa vịng aziridin tìm thấy có hoạt tính sinh học cao như: mitomycin A, B, C azinomycin Đây thuốc chống ung thư sử dụng lâm sàng [1] O O X NH2 OY O N NZ MeO O O Mitomycin A: X=OMe, Y=Me, Z=H Mitomycin B: X=OMe, Y=H, Z=Me Mitomycin C: X=NH2, Y=Me, Z=H Por:firomycin: X=NH2, Y=Me, Z=Me O O H N H O AcO O N R N H O H HO Azinomycin A: R=H; Azinomycin B: R=CHO Các chất aziridin tổng hợp có hoạt tính sinh học lý thú axit 2-(4amino-4-cacboxibutyl)aziridin-2-cacboxylic (3) axit 2-(3- cacboxipropyl) aziridin-2-cacboxylic (4) chất kháng khuẩn kháng nấm mạnh [2,3] Vì việc nghiên cứu tổng hợp hợp chất aziridin nhiều nhà khoa học quan tâm vấn đề có ý nghĩa khoa học thực tiễn 1.1 Các phương pháp tổng hợp aziridin 1.1.1 Tổng hợp aziridin từ amino ancol Aziridin tổng hợp phản ứng vịng hóa nội phân tử dẫn xuất 1,2-amino ancol Dẫn xuất 1,2-amino ancol phản ứng với tác nhân POCl3, SOCl2 để chuyển nhóm OH thành nhóm dễ tách X, sau thực phản ứng vịng hóa nội phân tử tạo aziridin theo sơ đồ 1.1 [4]: Sơ đồ 1.1 Phương pháp đơn giản tổng hợp aziridin phản ứng vịng hóa vicinal amino ancol Ví dụ, từ 4-amino-1-phenylhex-5-en-3-ol (8) phản ứng với sunfuryl clorit tạo sunfamitat (9), sau xử lí nhiệt 70oC tạo vinyl aziridin (10) với hiệu suất 97% (sơ đồ 1.2) [5] Sơ đồ 1.2 Kawamoto Wills [6] thực phản ứng amino ancol lập thể 11 với dietyl azodicacboxylat (DEAD) Ph3P dung môi THF thu chiral aziridin 12 với hiệu xuất 92% độ chọn lọc ee đạt 99% (sơ đồ 1.3) Sơ đồ 1.3 Norbert de Kimp Nguyễn Văn Tuyến [7] tổng hợp cisaziridin với hiệu suất độ chọn lọc lập thể cao nhờ phản ứng vịng hóa β-cloamin Các dẫn xuất β-cloamin dễ dàng tổng hợp từ amino ancol qua phản ứng clo hóa với đổi cấu hình sản phẩm(sơ đồ 1.4) Sơ đồ 1.4 1.1.2 Tổng hợp aziridin từ epoxit Tổng hợp aziridin từ epoxit thường thông qua phản ứng mở vòng epoxit [8] Tác nhân azit tạo azido ancol Sau đó, azido ancol phản ứng với triphenylphotphin theo phản ứng Staudinger [9] tạo oxazaphotphin sau chuyển hóa thành aziridin (sơ đồ 1.5) Sơ đồ 1.5 Tương tự, Williams cộng [10] tổng hợp aziridin 27-33 với độ chọn lọc lập thể cao theo phản ứng đề cập (sơ đồ 1.6) Sơ đồ 1.6 1.1.3 Tổng hợp aziridin từ imin a) Tổng hợp aziridin từ imin có sử dụng xúc tác Cacbenoit cacbon có sáu điện tử, có khả phản ứng cao, dễ dàng tham gia phản ứng với imin tạo thành aziridin Ví dụ, phản ứng tổng hợp cis-aziridin 36: cacbenoit tạo từ etyl diazoxetat 35 phản ứng với imin 34 có mặt xúc tác axit Lewis (sơ đồ 1.7) [11] Sơ đồ 1.7 Nagayama cộng tổng hợp thành công cis-aziridin 40 qua phản ứng giai đoạn (one-pot) nhờ phản ứng etyl diazoaxetat, andehit amin bậc có mặt xúc tác Ytterbi triflat (sơ đồ 1.8) [12] Sơ đồ 1.8 Trimetylsilyldiazometan 41 dễ dàng phản ứng êm dịu với Nsunfonylaldimin 42 tạo thành sản phẩm 2-N-sunfonyl-3- trimetylsilyaziridin 43 với độ chọn lọc lập thể cis cao [13] Sơ đồ 1.10 Etyl diazoaxetat tham gia phản ứng đóng vịng [2+1] với N-ankyl andimin 44 tạo sản phẩm cis-aziridin 45 có mặt xúc tác axit TfOH [14] Sơ đồ 1.11 Tương tự, nhóm nghiên cứu Jean-Pierre [15] tổng hợp thành công cis-3-CF3-aziridin-2-cacboxylat sử dụng xúc tác BF3.Et2O (sơ đồ 1.12) Sơ đồ 1.12 Phương pháp tổng hợp aziridin từ imin sử dụng xúc tác có nhiều ưu điểm sản phẩm tạo thành có độ chọn lọc lập thể cao, điều kiện phản ứng đơn giản, áp dụng để tổng hợp CF3-aziridin b) Tổng hợp từ imin sử dụng sunfu ylit Phản ứng cộng sunfu ylit với imin thu aziridin điều kiện phản ứng êm dịu Cơ chế tạo thành aziridin từ sunfu ylit imin qua hai bước (sơ đồ 1.13) [16] Sơ đồ 1.13 Giai đoạn đầu phản ứng cộng ylit vào imin hình thành trạng thái trung gian betain Sau đó, hai đồng phân anti- syn-betain 50a-b hình thành đồng thời Cấu hình dạng trans (nhóm aza sunfoni dạng anti-periplanar so với nhóm khác) betain vịng hóa tạo trans-51a cis-aziridin 51b Chiral t-butylsunfinylimin 57 môi trường kiềm mạnh t-BuOLi tạo thành aziridin 55 với hiệu suất độ chọn lọc lập thể cao (sơ đồ 1.14) [17] Sơ đồ 1.14 Muối sunfoni 56 dẫn xuất tạo từ oxatian Eliel, sử dụng để cung cấp trung tâm benzylic cho tosylimin, sau phản ứng với imin 57 có mặt Et3P, tạo sản phẩm phenylaziridin 58 với độ chọn lọc lập thể ee cao Tỉ lệ hỗn hợp cis/trans thu phụ thuộc vào án ngữ không gian dẫn xuất imin (sơ đồ 1.16)[18] Sơ đồ 1.16 1.1.4 Tổng hợp aziridin từ anken Phản ứng aziridin hóa olefin sử dụng tác nhân chuyển hóa nitren Nguồn nitơ cho phản ứng nitren nitrenoit Hiệu suất phản ứng phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: độ bền olefin; chất nguồn nitrơ; nhóm anken arensunfonylimino aryl iot [N(ankan/arensunfonyl)imino]aryliodan; xúc tác kim loại chuyển tiếp; ligan tạo phức với kim loại, dung môi yếu tố khác [19] Mezzetti cộng [20] sử dụng xúc tác phức Cu 59a-c cho phản ứng aziridin hóa anken 60 với PhI=NTs tạo thành aziridin 61 Kết cho thấy chất anken xúc tác ảnh hưởng quan trọng đến hiệu suất phản ứng Sơ đồ 1.17 Hạn chế lớn phản ứng aziridin hóa olefin iminoiodan bền, dễ bị đồng phân hóa đắt [21] Nitơ chuyển từ sunfoamit p-toluensunfonamit 62a, 4-metoxybenzensunfonamit 62b 2- (trimetylsilyl)etansunfonamit 62c tạo trạng thái trung gian với nguồn oxi iodosylbenzen (PhI=O) phản ứng anken 63 tạo aziridin 64 qua bước [22] Sơ đồ 1.18 1.2 Các phương pháp tổng hợp azetidin Hợp chất dị vòng aza bốn cạnh lớp chất có hoạt tính sinh học quan trọng ứng dụng lĩnh vực hóa dược Mặt khác, azetidin có sức căng lớn nên dễ dàng tham gia phản ứng với nhiều tác nhân khác nên chất synthon quan trọng tổng hợp hữu 1.2.1 Vịng hóa hợp chất amin có tính nucleophin Phản ứng vịng hóa γ-halogen imin 65 tác dụng bazơ mạnh dễ dàng tạo sản phẩm azetidin (sơ đồ 1.19) Sơ đồ 1.19 Iotomalonat 68 hình thành từ phản ứng oxi hóa hợp chất 67 anot, vịng hóa phản ứng với NaOMe tạo azetidin 69 với hiệu suất cao (sơ đồ 1.20)[24] Sơ đồ 1.20 Anilin 70 phản ứng với 1,3-diclopropan thực lị vi sóng (80-100 W) tạo thành N-Ph-azetidin 72 với hiệu suất 54% (sơ đồ 1.21) [23(a)] Sơ đồ 1.21 Tương tự, vịng hóa nội phân tử hợp chất dimesyl amin 73 nhận hỗn hợp aziridin azetidin với tỉ lệ khác (sơ đồ 1.22) [25] Trong môi trường Et3N, nhận 75 % aziridin 25 % azetidin, cịn mơi trường LiClO4 nhận 100% aziridin Sơ đồ 1.22 Ngoài cạnh tranh tạo sản phẩm aziridin azetidin, cịn có cạnh tranh tạo vịng xiclopropan vòng azetidin De Kimpe cộng [26] nghiên cứu ảnh hưởng mơi trường đến hình thành hai loại sản phẩm (sơ đồ 1.23) Sơ đồ 1.23 10 Kết diện tích pic: Máy HPLC ghép nối với MS cho xác định phổ khối hai chất tương ứng với thời gian lưu sau: Hình 3.18b: Phổ MS hợp chất thời gian lưu t=22.3 phút (trái) phổ MS hợp chất thời gian lưu t=24.1 (phải) Trên sắc kí đồ píc có tR = 22,319 phút có phổ khối lượng với píc ion giả phân tử 839,0 tương ứng với [M+M+Na]+ (hình 3.18b (trái)) Pic có thời gian lưu 24,124 phút có píc ion giả phân tử 839,6 tương ứng với [M+M+Na]+ (hình 3.18b(phải)) Khẳng định pic pic hai đồng phân lập thể dạng cis trans với dạng cis chiếm ưu (cấu dạng cis chứng minh phổ NMR) 119 Từ thấy phương pháp HPLC cho phép tách phân tích hai đồng phân cis trans hợp chất β-lactam 220a Từ ta tính độ chọn lọc lập thể hợp chất 220a là: de  % diasteroisomerA  % diasteroisomerB % diasteroisomerA  % diasteroisomerB de = 100% = 97,6% b Kết phân tích hợp chất 220b Đối với hợp chất 220b phân tích máy HPLC chúng tơi thu sắc đồ (hình 3.19): Hình 3.19a Sắc ký đồ hợp chất 220b Kết diện tích pic: Tương tự hợp chất 220a, phổ MS chất ứng với thời gian lưu 22,74 phút 24,241 phút xuất pic ion giả phân tử [M +M+Na] 908,3 (hình 3.19b) Khẳng định hai chất thuộc pic (tR=22,74) pic (tR=24,241) hai đồng phân cis-trans hợp chất 120 Hình 3.19b: Phổ MS pic (tR=22,74) (trái) pic (tR=24,241) (phải) Từ kết phân tích HPLC cho phép tính độ chọn lọc lập thể hợp chất 220b là: de = 96,7 % c Kết phân tích hợp chất 220c Sắc đồ hợp chất 220c phân tích máy HPLC (hình 3.20): Hình 3.20a Sắc ký đồ hợp chất 220c Diện tích pic tương ứng: 121 Tương tự hợp chất β-lactam 220a 220b, phổ MS pic (tR=22,229 phút) pic (tR=24,417 phút) xuất pic ion giả phân tử [M+M+Na] 810,3 (hình 3.20b) khẳng định pic pic hai đồng phân cis-trans hợp chất Hình 3.20b: Phổ MS pic (tR=22,229 phút) (trái) pic (tR=24,417 phút) (phải) Từ kết phân tích HPLC, tính độ chọn lọc lập thể hợp chất 220c de = 96,8 d Kết phân tích hợp chất 220d Sắc ký đồ hợp chất 220d (hình 3.21) Hình 3.21a Sắc ký đồ hợp chất 220d Diện tích pic tương ứng: Cũng β-lactam trên, phổ MS pic ứng với thời gian lưu 21,886 phút 23,491 phút có pic ion giả phân tử [M+M+Na] 122 741,4 (hình 3.21b) Điều khẳng định pic pic hai đồng phân cistran chất Hình 3.21b: Phổ MS pic (trái) pic (phải) Từ kết phân tích HPLC cho phép xác định độ chọn lọc lập thể hợp chất 220d de = 96,3 % Tóm lại, phương pháp HPLC sử dụng hiệu để tách đồng phân lập thể cis –trans hợp chất β-lactam 220a-d Các chất có độ chọn lọc lập thể cao (de = 96,3 – 97,8 %) Như vậy, tổng hợp beta-lactam theo phương pháp Staudinger sử dụng nhóm giàu điện tử, cho phép nhận sản phẩm với độ chọn lọc lập thể cao (de ~ 97%) Như vậy, tổng hợp thành công cis-β-lactam phương pháp lựa chọn tác nhân phản ứng 123 KẾT LUẬN Luận án tổng hợp 62 hợp chất hữu có cấu trúc đa dạng, lý thú, có 40 hợp chất Cấu trúc hợp chất chứng minh đầy đủ phương pháp phổ đại như: IR, 1H-NMR, 13CNMR, HSQC, HMBC, 19F-NMR, MS HRMS Đã tìm phương pháp thuận lợi hiệu để tổng hợp dị vịng bé chứa nhóm CF3 với hiệu suất độ chọn lọc lập thể cao, bao gồm: hợp chất CF3-aziridin, hợp chất CF3-azetidin từ nguyên liệu đầu dễ kiếm rẻ Chúng xây dựng phương pháp điều khiển tổng hợp lập thể chọn lọc hợp chất cis-β-lactam nhờ nhóm có hiệu ứng đẩy điện tử mạnh Áp dụng phương pháp tổng hợp hợp chất cis-β-lactam có độ chọn lọc lập thể de ~ 97% Lần phát khả mở vòng hợp chất CF3aziridin tác nhân O-nucleophin S-nucleophin tạo thành 24 hợp chất dị vịng có cấu trúc lý thú Đã chứng minh ảnh hưởng lớn nhóm CF3 đến mật độ điện tử vòng dẫn đến thay đổi cơ chế mở vòng nhờ kết thực nghiệm tính tốn lý thuyết Lần tìm quy luật mở vịng chọn lọc với khác biệt tác nhân Onucleophin (hard nucleophin) S-nucleophin (soft nucleophin): tác nhân S-nucleophin ưu tiên phản ứng SN1 nhóm OTs (soft electrophin) tác nhân O-nucleophin cơng vào trí C-2 vòng aziridin Đã đưa phương pháp mới, lý thú tổng hợp CF3-azetidin phản ứng mở vòng CF3-aziridin sử dụng tác nhân mono O-nucleophin, mở hướng hiệu tổng hợp nhiều hợp chất CF3-azetidin mới, làm synthon cho tổng hợp hữu hóa dược Lần chứng minh có khác biệt quan trọng phản ứng mở vòng 2-CF3-azetidin 2-CH3-azetidin tác nhân ankyl halogenua Nucleophin halogenua tham gia phản ứng mở vòng 2-CF3-azetidin C-4 124 tạo thành dẫn xuất halogen bậc phản ứng với 2-CH3-azetidin tạo thành dẫn xuất halogen bậc nucleophin Cl- công C-2 125 NHỮNG ĐIỂM MỚI CỦA LUẬN ÁN Luận án tổng hợp 40 hợp chất có cấu trúc lý thú Đã đưa phương pháp tổng hợp hợp chất CF3-aziridin, CF3-azetidin với hiệu suất độ chọn lọc cao từ hợp chất imin chứa nhóm CF3 Các nhóm có hiệu ứng đẩy điện tử sử dụng hiệu điều khiển tổng hợp chọn lọc lập thể hợp chất cis-β-lactam với độ chọn lọc d.e ~98% Đã phát khả mở vòng chọn lọc hợp chất CF3-aziridin tác nhân O-nucleophin S-nucleophin tạo thành hợp chất dị vòng có cấu trúc lý thú Các O-nucleophin (hard nucleophin) tham gia phản ứng mở vòng (phản ứng với hard electrophin) Snucleophin (soft nucleophin) tham gia phản ứng SN1 với nhóm OTs (soft electrophin) Đã chứng minh ảnh hưởng lớn nhóm CF3 đến mật độ điện tử vòng dẫn đến thay đổi cơ chế mở vòng nhờ kết thực nghiệm tính tốn lý thuyết Luận án đưa phương pháp mới, lý thú tổng hợp CF3azetidin phản ứng mở vòng CF3-aziridin sử dụng tác nhân mono oxinucleophin, mở hướng hiệu tổng hợp nhiều hợp chất CF3azetidin Lần chứng minh có khác biệt quan trọng phản ứng mở vòng 2-CF3-azetidin 2-CH3-azetidin tác nhân ankyl halogenua Nucleophin halogenua tham gia phản ứng mở vòng 2-CF3-azetidin C-4 tạo thành dẫn xuất halogen bậc phản ứng với 2-CH3-azetidin tạo thành dẫn xuất halogen bậc nucleophin Cl- công C-2 126 Tài liệu tham khảo For a rewiew see Kasai M, Kono M., Synlett., 1992, 778-815 Gerhart F., Higgins W., Tardif C., Ducep J., J Med Chem., 1990, 33, 2157-2162 Tanner M E., Miao S., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4073-4075 Helen M I Osborn and Joseph Sweeney, Tetrahedron, 2001, Vol 8, No 11, 1693-1715 Olofsson B., Wijtmmans R., and Somfai P., Tetrahedron, 2002, 58, 5979-5987 Kawamoto A M., and Wills M., J chem Soc., Perkin Trans.1, 2001, 1916-1925 Tuyen Nguyen Van, Norbert De Kimpe, Tetrahedron Lett., 2000, 56, 7299-7303 Hori R., Aoyama T., and Shioiri T., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 9455 Yadav I S., Reddy B.V S., Rao M S., and Reddy P N., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 5275 10 Williams A L., and Johnton J N., J Am Chem Soc., 2004, 126, 1612 11 Mayer M F., and Hossain M M., J Org Chem., 1998, 299 12 Nagayama S., and Kobayashi S., Chem Lett., 1998, 685 13 Hori R., Aoyama T., and Shioiri T., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 9455 14 Williams A L., and Johnton J N., J Am Chem Soc., 2004, 126, 1612 15 Benoit Crousse, Satoru Narizuka, Danièle Bonnet-Delpon, Jean-Pierre Bégué, Synlett, 2001, 5, 697-681 16 Robiette R., J Org Chem., 2006, 71, 2726 17 Morton D., Pearson D., Field R A., Stockman R A., Org Lett., 2004, 6, 2377 18 Solladié-Cavallo A., Roje M., Welter R., and Sunjic V., J Org Chem., 2004, 69, 1409 127 19 (a) Watson I D G., Yu L., and Yukin A K., Acc Chem Res., 2006, 39, 194 (b) Halfen J A., Curr Org Chem.,2005, 9, 657 20 Barthazy P., Wӧrle M., Ruegger H., and Mezzetti A., Inorg Chem., 2000, 39, 4903 21 Sӧdergren M J., Alonso D A., Bedekar A.V., and Andersson P G., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 6897 22 Dauban P., Saniere L., Tarrade, and Dodd R H., J Am Chem Soc.,2001, 123, 7707 23 (a) Ju Y., Varma R S., J Org Chem., 2006, 71, 135 (b) Van Brabandt W., Verniest G., De Smaele D., Duvey G., De Kimpe N., J Org Chem., 2006, 71, 7100 (c) Ghorai M K., Das K., Kumar A., Das A., Tetrahedron Lett.,2006, 47, 5393 24 Shono T., Matsumura Y., Katoh S., Ohshita J., Chem Lett., 1988, 1065 25 Fernández-Megía E., Montaos M A., Sardina F J., J Org Chem., 2000, 65, 6780 26 Norbert de Kimpe et all, Tetrahedron Lett, 1995, 36, 346-349 27 (a) Concellón J M., Bernad P L., Pérez Andrés J A., J Org Chem., 1997, 62, 8902 (b) Concellón J M., Bernad P L., Pérez Andrés J A., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 1231 (c) Concellón J M., Reigo E., Bernad P L., Org Lett., 2002, 4, 1299 28 Prasad A., et al, Tetrahedron, 2003, 59, 1333 29 Gaertner V R., J Org Chem., 1967, 32, 2972 30 (a) Ngoc Tam T N., et al, J Org Chem., 2005, 70, 699 (b) Morimoto H., et al., Angew Chem., 2006, 45, 3146 (c) Karikomi M., Arai K., Toda T., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 6059 31 Nadir U K., Arora A., Indian J Chem., Sect B, 1998, 37B, 163 32 Kiss L., Mangelinckx S., Fulop F., De Kimpe N., Org Lett., 2007, 9, 4399 33 Robin S., Rouseau G., Eur J Org Chem., 2000, 3007 128 34 Pannecouke X., Outurquin F., Paulmier C., Eur J Org Chem., 2002, 995 35 Ohno H., et al, J Org Chem., 2001, 66, 4909 36 De Nicola A., Einhorn C., Einhorn J., Luche J L., J Chem Soc., Chem Commun., 1994, 879 37 Couty F., Evano G., Rabasso N., Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 2407 38 (a) Güner, V.; Yildirir, S.; ệzỗelik, B,; Abbsoglu, U Il Farmaco, 2000, 55, 147 (b) Burnett, D.A.; Caplan, M.A.; Davis, H.R.Jr.; Burrier, R.E,; Clader, J.W J Med.Chem , 1994, 37, 1733 (c) Ojima, I “β-Lactam Synthon Method: Enantiemerically Pure β-Lactam as Synthetic In termediates” In “the Organic Chemistry of β-Lactam”, G.I.Georg (Ed), VCH, New York, 1993, chapter 4, pp 197-255 39 Cooper R.D.G., Bioorg Med.Chem., 1993, 1, 40 “Penicillin V (J.C Sheehan)”, In “Classics in Total Synthesis-Targets, Strategies, Methods”, Nicolaou K C., Sorensen E J., Wiley-VCH, Weinheim, 1996, chapter 3, 41 41 De Risi C., Pollini G.P., Veronese A.C., Bertolasi V., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 6995 42 (a) Arrieta A., Cossio F.P., Fernández I., Gómez-Gallego M., Lecea B., Mancheno M.J., Sierra M.A., J Am Chem Soc., 2000, 122, 11509 (b) Hegedus L., D’Andrea S., J Org Chem., 1988, 53, 3113 43 Khajavi M.S., Sefidkon F., Hosseini S.S.S., J Chem Res., 1998, 724\ 44 Ghosez L., Marchand-Brynaert J., Com Org Synth., 1991, 5, 85 45 (a) Lee E C., Hodous B L., Bergin E., Shih C., Fu G.C., J Am Chem Soc., 2005, 127, 11586-11587 (b) Hashim Mahamed, Bimal K Banik, Heteroletters special issue, 2011, 1, 23-26 46 (a) Corey E J., Balanson R.D., Heterocycles, 1976, 5, 445 (b) Aratani M., Dunkerton L.V., Fukuyama T., Kishi Y., Kakoi H., Sugiura S., Inoue 129 S., J Org Chem., 1975, 40, 2009 (c) Sha C.K., Ouyang S L., Hsieh D Y., Chang R C., J Org Chem., 1986, 51, 1490 47 Martens J., Scheunemann M., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 1417 48.Harding K E., Burks S R., J.Org Chem., 1984, 49, 40 49 Baldwin J E., Adington R M., Robinson N G., J Chem Soc Chem Commun., 1987, 153 50 Ilaria Tirotta, Nathan L Fifer, Julia Eakins, Craig A Hutton, Tetrahedron Letters, 2013, 54, 7, 618-620 51 Keith O’Brien, Keith ó Proinsias, Fintan Kelleher, Tetrahedron Letters, 2013, 54, 19, 2395-2397 52 Manas K Ghorai, Kalpataru Das, Amit Kumar, Tetrahedron Letters, 2007, 48, 25, 4373-4377 53 Karen Mollet, Matthias D'hooghe, Leen Broeckx, Barbara Danneels, Tom Desmet, Norbert De Kimpe, Tetrahedron , 2013, 69, 12, 2603-2607 54 Alexander A Taubinger, Dieter Fenske, Joachim Podlech, Tetrahedron, 2008, 64, 37, 8659-8667 55 Baasner, B.; Hageman, H.; Tatlow, J C Organo-Fluorine Compounds, in: Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry, E10a-c, additional and supplementary vol to the 4th ed., Georg Thieme-Verlag, Stuttgart-New York, 1999 56 (a)Hagmann, K J Med Chem., 2008, 51, 4359 (b) Smart, B E Fluorine substituent effects (on bioactivity), J Fluorine Chem., 2001, 109, 3-11 (c) Schlosser, M.; Michel, D Tetrahedron, 1996, 52, 99 (d) Jensen, H H.; Lyngbye, L.; Jensen, A.; Bols, M Chem Eur J., 2002, 8, 1218 57 Lin, P.; Jiang, J Tetrahderon, 2000, 56, 3635 58 Baldwin J.E., Adlington R M., O’Neil I.A., J Chem Soc Chem Commun., 1989, 1852 59 Ian Fleming, Molecular Orbitals and Organic Chemical Reactions, Wiley, 2009 130 60 Pearson, R.G, Songstad, J.Amer.Chem.Soc., 1967, 89, 1827 61 Sara Kenis, Matthias D’hooghe, Guido Verniest, Tuyet Anh Dang Thi, Chinh Pham The, Tuyen Van Nguyen, and Norbert De Kimpe, J Org Chem 2012, 77, 5982−5992 62 Ullrich, T.; Baumann, K.; Welzenbach, K.; Schmutz, S.; Camenisch, G.; Meingassner, J G.; Weitz-Schmidt, G Bioorg Med.Chem Lett., 2004, 14, 2483 63 Güner, V.; Yildirir, S.; ệzỗelik, B,; Abbsoglu, U Il Farmaco 55, 147, 2000 64 Burnett, D.A.; Caplan, M.A.; Davis, H.R.Jr.; Burrier, R.E,; Clader, J.W J Med.Chem., 1994, 37, 1733 65 Ojima, I “β-Lactam Synthon Method: Enantimerically Pure β-Lactam as Synthetic In termediates” In “the Organic Chemistry of β-Lactam”, G.I.Georg (Ed), VCH, New York, 1993, chapter 4, pp 197-255 and reference cited herein 66 De Kimpe, N “Azetidines, Azetines, and Azetes: Monocylic” in “Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, a review of the literature 19821995”, Padwa, A (Ed), Elsevier, Oxford, 1996 67 H Staudinger, Justus Liebigs Ann Chem., 1907, 356, 51 – 123 68 Amit Basak; Runa Pal Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15, 2015-2018 69 A.-R Zhang, L He, X Wu, P.-L Shao, S Ye, Org Lett., 2008, 10, 277-28, 70 E C Lee, B L Hodous, E Bergin, C Shih, G C Fu, J Am Chem Soc., 2005, 127, 11586-11587 71 Hashim Mahamed; Bimal K Banik Heteroletters special issue, 2011, 1, 23-26, 72 Lei Jiao, Yong Liang; Jiaxi Xu J.AM.Chem.Soc., 2006, 128, 60606069, 131 73 Ahmed Abouabdellah, Jean-Pierre Bégué, Danièle Bonnet-Delpon, Truong Thi Thanh Nga J.Org.Chem., 1997, 62, 8826-8833, 74 Michaut, V.; Metz, F.; Paris, J.-M.; Plaquevent, J.-C J Fluorine Chem 2007, 128, 889 75 Crousse et al., Synlett, 2001, 5, 679-681 76 Davoli et al., Tetrahedron, 2001, 57, 1801 132 CÁC CƠNG TRÌNH ĐƯỢC CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Sara Kenis, Matthias D’hooghe, Guido a Maaike Reybroeck, Tuyet Anh Dang Thi, Chinh Pham The, Verniest, Tham Thi Pham, Karl Törnroos, Nguyen Van Tuyen and Norbert De Kimpe, NucleophileDirected Selective Transformation of cis-1-Tosyl-2-tosyloxymethyl3-(trifluoromethyl)aziridine into Aziridines, Azetidines, and BenzoFused Dithianes, Oxathianes, Dioxanes, and (Thio)morpholines, Chemistry A European Journal, 2013, 19, 5966-5971, ISSN 15213765 (SCI, IF = 5.925) Phạm Thị Thắm, Phạm Thế Chính, Đặng Thị Tuyết Anh, Ngô Thị Thuận, Nguyễn Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp lập thể số hợp chất beta-lactam, Tạp chí Hóa học, 2012, 50(4B), Tr 214-216 Phạm Thị Thắm, Phạm Thế Chính, Hồng Thị Phương, Phạm AnhTuân, Đặng Thị Tuyết Anh, Ngô Thị Thuận Nguyễn Văn Tuyến, Tổng hợp số hợp chất cis-3-phenoxy-4-phenyl-2-benzylβ-lactam, Tạp chí Hóa học 2012, 4B, 45-48 1Phạm Thị Thắm, 3Nguyễn Tiến Dũng, 1Phạm Thế Chính, 2Ngơ Thị Thuận, 1Nguyễn Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp phân tích đồng phân lập thể hợp chất β-lactam, Tạp chí hóa học, 2013, 2AB, 18-21 Đặng Thị Tuyết Anh1, Nguyễn Văn Tuyến1, Phạm Thị Thắm1, Phạm Thế Chính Norbert De Kimpe2, Tổng hợp số dẫn xuất 2-triflometylaziridin, Tạp chí Hóa học, 2012, 4AB, 131-135 Pham Thi Tham, 1Pham The Chinh, 1Dang Thi Tuyet Anh, 2Ngo Thi Thuan, 1Nguyen Van Tuyen, Regioselective ring opening reaction of 3-trifluoromethylaziridine with some nucleophiles, (Tạp chí hóa học 2013, 51 (5A), 12-16) Phạm Thị Thắm1, Phạm Thế Chính1, Đặng Thị Tuyết Anh1, Ngô Thị Thuận2, Nguyễn Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp mở vịng cis-tosyloxymetyl-3-(triflometyl) (tạp chí hóa học chờ đăng) 133 ... Sơ đồ 1.56 Các hợp chất β- lactam synthon phổ biến tổng hợp hữu Nhóm nghiên cứu Joachim Podlech [54], tổng hợp β, β’-diamino axit sử dụng để tổng hợp peptidomimetic từ dẫn xuất ? ?lactam (sơ đồ 1.57)... hợp chất vòng bé aziridin, azetidin β- lactam phong phú, việc nghiên cứu tổng hợp chuyển hóa hợp chất có ý nghĩa khoa học thực tiễn cao Sau nghiên cứu phương pháp tổng hợp aziridin, azetidin β- lactam. .. β- lactam synthon [38 (c)] quan trọng để tổng hợp hợp chất vòng bé aziridin, azetidin Các hợp chất vòng bé dễ dàng mở vòng chuyển vị tạo thành hợp chất chứa nitơ, hợp chất dị vịng có hoạt tính sinh học