Xác định giá trị trung vị của APF, HCG, uE3 ở thai phụ từ tuần thai 15 - 19 để phát hiện sớm thai có nguy cơ rối loạn nhiễm sắc thể

Vì vậy, việc sàng lọc và chẩn đoán trước sinh cho các bà mẹ đang mang thai để phát hiện sớm các rối loạn di truyền này là vô cùng cần thiết để hạn chế sinh ra trẻ chậm phát triển chí t[r]

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN -

Vũ Thị Thơm

XÁC ĐỊNH GIÁ TRỊ TRUNG VỊ CỦA AFP, HCG, UE3 Ở THAI PHỤ TỪ TUẦN THAI 15 – 19 ĐỂ PHÁT HIỆN SỚM

THAI CÓ NGUY CƠ RỐI LOẠN NHIỄM SẮC THỂ

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN -

Vũ Thị Thơm

XÁC ĐỊNH GIÁ TRỊ TRUNG VỊ CỦA AFP, HCG, UE3 Ở THAI PHỤ TỪ TUẦN THAI 15 – 19 ĐỂ PHÁT HIỆN SỚM

THAI CÓ NGUY CƠ RỐI LOẠN NHIỄM SẮC THỂ Chuyên ngành: Sinh học thực nghiệm

Mã số: 60 42 30

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Nguyễn Thị Quỳnh Thơ

1 ẶT VẤN ĐỀ

Sàng lọc chẩn đoán trước sinh trở thành thường qui nhiều nước giới Theo tổ chức Y tế giới, dị tật bẩm sinh gặp vào khoảng 1-2 % trẻ sinh Tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương Việt Nam, ước tính 100 trẻ sinh có hai trẻ có bất thường bẩm sinh Có bốn loại nguyên nhân gây di tật bẩm sinh là: rối loại vật chất di truyền, tác nhân môi trường, bất thường thể bố mẹ, môi trường di truyền Trong bốn loại dị tật bẩm sinh dị tật rối loạn NST gây hậu nặng nề Những hậu thường chậm trí tuệ phát triển, đa dị tật hay chí chết chu sinh Các bất thường làm bệnh nhân có mặc cảm tự ti hồ nhập cộng đồng nguyên nhân gây ảnh hưởng nặng nề đến sức khoẻ đời sống người bệnh dị tật nội quan rối loạn chức Vì vậy, người mắc hội chứng để lại hậu nặng nề đến sức khỏe đời sống người bệnh để

lại gánh nặng cho xã hội[14,15,19] Muốn hạn chế điều cần có hỗ trợ

của kỹ thuậnt y học đại, phối hợp nhiều chuyên ngành y học xã hội cần lượng kinh phí lớn [46, 53] Các phương pháp sàng lọc chẩn đoán trước sinh hạn chế sinh trẻ dị tật có ý nghĩa to lớn điều trị giai đoạn thai

Sàng lọc chẩn đoán trước sinh bắt đầu thực từ năm 1960 chủ yếu dựa tuổi mẹ Những năm gần đây, với tiến y học đặc biệt lĩnh vực siêu âm phát marker huyết mẹ, sàng lọc chẩn đoán trước sinh đạt thành tựu đáng kể Ở số nước giới, sàng lọc trước sinh yêu cầu bắt buộc chăm sóc tiền sản [16,18, 20, 23, 40, 60, 61]

2

nguy dị tật cần thiết Hiện nay, test sàng lọc trước sinh phổ biến triple test, kết hợp kết định lượng ba chất AFP, HCG uE3 có huyết so sánh với giá trị trung vị chất theo thai phụ Trong nghiên cứu chúng tơi sử dụng phần mềm Prisca 4.020 để tính nguy dị tật cho thai Trong phần mềm Prisca, tác giả chuyển đổi nồng độ chất thu sang bội số giá trị trung vị theo tuần thai quần thể Giá trị MoM hiệu chỉnh theo trường hợp cụ thể cân nặng mẹ, số lượng thai, hình thức thụ thai, bệnh lý tiểu đường mẹ, tình trạng mẹ hút thuốc hay khơng Từ giá trị MoM tính nguy mắc bệnh thai theo tỷ lệ xác xuất gặp Vậy nên để thực sàng lọc xác cần xác lập giá trị trung vị chất theo nhóm thai phụ tuổi thai nhi, quy trình định Vì thực nghiên cứu đề tài “Xác định giá trị trung vị AFP, HCG, uE3 thai phụ từ tuần thai 15 – 19 để phát sớm thai có nguy rối loạn nhiễm sắc thể”

Mục tiêu đề tài nghiên cứu:

Chúng thực nghiên cứu đề tài với ba mục tiêu sau:

1 Xác định giá trị trung vị AFP, HCG, uE3 huyết mẹ tuần thai 15 – 19 kỹ thuật miễn dịch hóa phát quang máy Immulite 2000

2 Bước đầu ứng dụng xét nghiệm định lượng chất AFP, HCG, uF3 huyết

mẹ chẩn đoán sàng lọc trước sinh để phát số bất thường nhiễm sắc thể thai nhi

3

CHƢƠNG I:TỔNG QUAN

1.1 Di tật bẩm sinh

1.1.1 Dị tật bẩm sinh

Dị tật bẩm sinh (Congenital anomaly, Birth defect) tất bất thường mức độ thể, tế bào phân tử, biểu sinh hay giai đoạn muộn có nguyên nhân từ trước sinh Có di tật bẩm sinh quan sát gọi “di dạng bẩm sinh” hay khơng có dị dạng kèm theo [8]

4

Bất thường bẩm sinh mà quan sát thăm khám cho bệnh nhi lại nhỏ cịn phần DTBS sống tuổi thăm khám bệnh Người ta cho khoảng 20% trường hợp chết sơ sinh có DTBS nguyên nhân thứ gây tử vong trẻ em [9]

Khuyết tật di truyền không nhiều bệnh tật mắc phải dị tật bẩm sinh lại gánh nặng tâm lý, kinh tế cho gia đình xã hội, thiệt thịi lớn cho người bị khuyết tật Vì việc sàng lọc, chẩn đoán, tiên lượng trước DTBS trước sinh vơ cần thiết để có biện pháp can thiệp kịp thời [9]

1.1.2 Nguyên nhân gây di tật bẩm sinh

Có thể phân loại ngun nhân gây DTBS thành: bốn nhóm ngun nhân gây di tật bẩm sinh [8] [9]:

Di tật bẩm sinh rối loạn vật chất di truyền: Đó đột biến nhiễm sắc thể, đột biến đơn gen, rối loạn di truyền đa nhân tố, rối loạn di truyền tế bào sinh dưỡng (chẳng hạn rối loạn di truyền ung thư) Ngoài số di tật bẩm sinh đột biến ADN ty thể đề cập Những rối loạn vật chất di truyền có sẵn thể bố, mẹ phát sinh trình tạo giao tử bố, mẹ từ tạo hợp tử bất thường vật chất di truyền Thậm chí đột biến phát sinh q trình phân bào nguyên nhiễm hợp tử giai đoạn phân cắt đầu tiên, hình thành thể trang thái khảm Ví dụ q trình phân cắt hợp tử, cặp NST 21 không phân ly từ lần phân cắt thứ hai trở gây nên hội chứng Down trạng thái khảm: 46,XX/47,XX,+21[8]

Các tác nhân môi trƣờng tác động giai đoạn phát triển phơi có thể gây di tật bẩm sinh: Các tác nhân độc hại tác nhân vật lý, hóa học, sinh

5

Ngồi ra, tần suất sinh dị tật bị ảnh hưởng tuổi bố mẹ Mẹ >35 tuổi tỷ lệ sinh Down tăng lên tuổi mẹ cao nguy tăng lên Một số nghiên cứu đề cập đến tuổi cha cao yếu tố làm tăng nguy sinh di tật [8]

Như nhà y khoa phân bốn loại nguyên nhân gây di tật bẩm sinh là: rối loại vật chất di truyền, tác nhân môi trường, bất thường thể bố mẹ, môi trường di truyền Tuy vậy, thực tế có trường hợp di tật bẩm sinh khó tìm hiểu ngun nhân người ta gọi di tật bẩm sinh chưa rõ nguyên nhân Tỷ lệ di tật bẩm sinh phân theo nguyên nhân sau: đột biến đơn gen 8%, đột biến NST 10%, môi trường 7%, môi trường di truyền 25% (đa nhân tố), chưa rõ nguyên nhân 50% [8]

ĐB đơn gen

ĐB NST

Môi trường

Đa nhân tố

Chưa rõ nguyên nhân

Hình 1: Tỉ lệ dị tật bẩm sinh phân theo nguyên nhân

6

1.1.3 Một số dị tật bẩm sinh đƣợc sàng lọc trƣớc sinh

Rối loạn NST việc gây bất thường nhiều phận thể Điều trị bất thường đòi hỏi đầu tư lớn kinh tế giải phần khiếm khuyết Chậm trí tuệ phát triển rối loạn thường gặp nhóm bệnh rối loạn NST dị tật ống thần kinh Hiện nay, y học chưa thể can thiệp Vì vậy, sàng lọc chẩn đoán phát sớm thai bất thường nhu cầu cấp thiết Dưới số dị tật bẩm sinh ứng dụng vào sàng lọc chẩn đoán trước sinh nhiều nước giới

1.1.3.1 Hội chứng Down

Hội chứng Down hay gặp hội chứng có biểu rối loạn NST trẻ sơ sinh sống Năm 1846, Seguin lần mơ tả đặc điểm hình thái bệnh với tên gọi “Furfuraceous Idiocy” Năm 1866, John Langdon Down mơ tả số bệnh nhân chậm trí tuệ với dấu hiệu hình thái đặc trưng: mặt trịn, khe mắt xếch, nếp quạt, hình ảnh bất thường nếp gấp lòng bàn tay giảm trương lực Năm 1959, Lejeune cộng phát bệnh nhân mắc hội chứng Down có 47 NST thừa NST số 21[8, 59]

7

tiêu hóa: chủ yếu hẹp tá tràng, khơng hậu mơn phình to đại tràng (Megacolon) Người ta xác định vị trí gen NST 21 liên quan đến hội chứng Down [8, 9, 58]

Hình 2: Những biểu lâm sàng hội chứng Down

8

không khác so với bệnh Down thể ba nhiễm 21 thuần, bệnh có tính chất gia đình Bố mẹ đứa trẻ mắc hội chứng Down chuyển đoạn người bình thường mang NST chuyển đoạn cân NST 21 với NST số 13, 14, 15 (nhóm D) NST 21, 22 (nhóm G)[8, 9, 58]

Hình 3: Karyotyp bệnh nhân Down 47, XY, + 21 (Phƣơng pháp nhuộm băng G)

Người bị bệnh Down thường bị chết sớm tật tim tật ống tiêu hóa, thường bị nhiễm khuẩn, thường dễ cảm ứng với bệnh bạch cầu Trước khoảng 50% chết vịng năm đầu, số sống sót đến tuổi trưởng thành Hiện điều kiện xã hội, chăm sóc y tế cải thiện nên bệnh nhân Down sống đến giai đoạn trưởng thành nhiều hơn, có số bệnh nhân nữ sinh Nam mắc hội chứng Down bị vô sinh[59]

9

tần số sinh thể ba nhiễm 21 là: 1/100 Mẹ 45 tuổi tần số sinh thể ba nhiễm 21 là: 1/50 Số phụ nữ trẻ sinh bị Down nhiều so với phụ nữ

TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt

1 Trịnh Văn Bảo, Trần Thị Thanh Hương (2002), “Di truyền y học”, nhà xuất

bản giáo dục Việt Nam, tr 201 – 11

2 Nguyễn Minh Châu (2007), “Hiệu chỉnh giá trị AFP huyết thai phụ Việt Nam theo trọng lượng mẹ với hai hệ thống định lượng”, Tạp chí Y học TP Hồ

Chí Minh tập 11, tr – 13

3 Trần Danh Cường (2006), “Một số nhận xét dấu hiệu gợi ý siêu âm trường hợp thai nhi có bất thường nhiễm sắc thể”, Hội nghị khoa học chuyên để chẩn đoán trước sinh, Sở Y tế Hà Nội

4 Trần Thị Thanh Hương, Hoàng Thị Ngọc Lan, Trịnh Văn Bảo, Nguyễn Việt Hùng (2002), “Đánh giá giá trị test sàng lọc từ huyết phụ nữ mang thai để phát thai nhi bất thường”, Tạp chí di truyền học ứng dụng,

chuyên san Sinh học di truyền – ISSN 0886 – 8566, Hội nghị Di truyền học

Việt Nam, tr 79 - 86

5 Nguyễn Viết Nhân (2010), “Tài liệu hướng dẫn chuẩn đoán trước sinh”, Trung

tâm sàng lọc – chẩn đoán trước sinh & sơ sinh –trường đại học Y Dược Huế,

tr 6-8

6 Hoàng Thị Ngọc Lan (2005), “Sàng lọc chẩn đoán trước sinh hội chứng Down”, Luận án tiến sĩ Y học, Hà Nội

10

8 Đỗ Thị Thanh Thủy, Nguyễn Thị Hồng Phương, Phạm Việt Thanh, Trương Đình Kiệt (2007), “xác lập giá trị trung vị cho ba xét nghiệm sàng lọc trước sinh kỹ thuât Elisa (gamma kit) máy bán tự động”, Tạp chí Y học

TP Hồ Chí Minh, tr 280 – 288

9 Đỗ Thị Thanh Thủy, Phan Việt Xuân, Phùng Như Tồn, Phạm Việt Thanh, Trương Đình Kiệt, Trần Thị Trung Chiến (2009), “Tầm soát trước sinh hội chứng Down ba tháng thai kỳ hệ thống tự động Immulite 2000 phần mềm Prisca, Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, tr 198 – 203

10.Đỗ Thị Thanh Thuỷ, Nguyễn Thị Thanh Minh, Nguyễn Thị Hồng Phương, Phùng Như Tồn, Phạm Viết Thanh, Trương Đình Kiệt, Trần Thị Trung Chiến (2009), “So sánh thông số tầm sốt trước sinh nhóm thai phụ mang thai bình thường nhóm thai phụ mang thai hội chứng Down”, Tạp chí Y học TP Hồ

Chí Minh, tr 204 – 210

Tiếng Anh

11.Aitken D A., Newby D (2000), “Placental synthesis of oetriol in Down’s syndrome pregnancies”, Placenta 2000 Mar – Apr, UK; Vol 21, pp 263 – 267 12.Andreea L., Alina Z Vlad A (2011), “Triple test role in identifying

chromosomal disorders in the second trimester of pregnancy”, Genetics &

Molecualar Biology, TOM VII, pp – 11

13.Bartels I., Bockel b., Caesar M (1994), "Risk of fetal Down's syndrome based on maternal age and varying combinations of maternal serum markers", Arch

Gynecol Obstet, Vol 255, pp 57-64

14.Benn P A., Clive J.M., Collins R (1997), "Medians for second-trimester maternal serum α-fetoprotein, human chorionic gonadotropin and unconjugated estriol; differences between races or ethnic groups", Clinical

11

15.Bolar K., Hoffman A.R et al (2008), “Long – term safety o recombinant human growth hormone in Turner syndrome”, The Journal of Clinical

Endocrinology & Metabolism, Vol.93 (2), pp 344 – 351

16.Bondy C.A.et al (2006), “Care of girl and women with Turner syndrome: a guideline of the Turner syndrome study group”, The Journal of clinical

Endocrinology & Metabolism, Vol.92(1), pp 10–25

17.Boydy P.A.,De Vigan C.et al (2008), “Survey of prenatal screening policies in Europe for structural and chromesome anomalies” BJOG An International of

Obstetrics and Gynaecology, Vol 115 (6), pp 689 – 696

18.Cuckle HS, Wald NJ & Thompson SG (1987), “Estimating a woman’s risk of having a pregnancy associated with Down’s syndrome using her age and serum alpha-fetoprotein”, Br J Obstet Gynaecol, Vol 94, pp 387-402

19.Breathnach F.M., Malone F.D et al (2007), “First – and second – trimester screening: detection of aneuploidies other than Down syndrome”, Obstet Gynecol., Ireland, Vol.110(3), pp 651 – 658

20.De Vigan C., Baea N et al (2001), “Contribution F of ultrasonographic examination to the prenatal detection of chromosomal abnormalities in 19 centres across Europe”, Ann Genet, Vol 44(4), pp 209 – 217

21.Draper R (2008), “Turner’s Syndrome”, EMIS 2008, DocID: 1110, Version: 21, DocRef: bgp1440

22.Driscoll D A., Gross S (2009), “Prenatal Screening for Aneuploidy”, The

New England journal of medicine, pp 2556 - 2562

23.Driscoll D.A., (2004), “Second trimester maternal serum screening for fetal open neural bute defects and aneuploidy”, ACMG Policy statement

24.European Surveilance of Congenital Anomalies (2005), "Prenatal screening policies in Europe", Public Health Programme of European Commission 25.EUROCAT (2005), “Prenatal screening policies in Europe”, Health programs

of European Commission, University of Ulster, UK

12

27.Hewitt S C., Korach K S (2002) “Estrogen receptors: structure, mechanisms and function”, Review in Endocrine & metabolic Disorders, Vol 3, pp 192 – 200

28.Gerald J Mizejewski (2009), “Mapping of Structure-Function Peptide Sites on the Human Alpha-fetoprotein Amino Acid Sequence”, Division of

Translational Medicine, Wadsworth Center, New York State Department of

Health, Empire State Plaza, Albany, NY 12201, USA

29.Graves C.J, Miller K (2002), “Maternal Serum Triple Analyte Screening in Pregnancy”, American Academy of Family Physician, 65 (5), pp.915-922 30.Gravers J.C., Miller K.E (2002), "Maternal serum triple analyte screening in

pregnancy", Am Fam Phisican, Vol.65, pp 915 – 922

31.Gillespie J.R., Uversky V.N (2000), “Structure and function anpha- fetoprotein: a biophysical overview”, Biochimica et biophysica acta, Vol 1480 (1-2), pp 41 – 56

32.Kayisli U., Selam B et al 2003, “Human chorionic gonadotropin contribute to maternal immunotolerance and endometrial apoptosis by regulating Fas – Fas ligand system”, J Immunol, Vol 171 (5), pp 2305 – 2313

33.Kleinveld J H (2008), “Psychological consequences of prenatal screening”, Academisch proefschrift, pp, 31 – 34, 47 – 61

34.Gagnon A., Wilson D R (2008), “Obstetrical complication associated with abnormal maternal serum markers analysts”, J obstet Gynaecl Can, Vol 30 (10), pp 918 – 932

35.Lambert – Messerlian G.M., Eklund E E et al (2006), “Stability of first and second – trimester serum markers after storage and shipment ”, Prenat Diagn, USA, Vol 26(1), pp.17-21

36.Lane JA (2000), “Evaluation of maternal serum triple screening as an identifier of trisomy 21 pregnancy”, Master of Science in Genetics and

Developmental Biology, West Virginia University, USA

13

38.Nalan A.,Serap A (2007), “Determination of the median levels of triple test screening parameters in our region”, Perinatal Journa, Vol: 15, pp 12 – 19 39.Mann Kathy (2002), “Prenatal detection of chromosome aneuploidy by

quantitative fluorescence – PCR”, Molecular diagnosis of genetics diseases, Humana Press, UK, pp 141 – 155

40.Mennuti MT et al (2003), “Screeing for Down syndrome – too many choices?”, Prenatal Diagnosis, Vol 28(3), pp 1471 – 1473

41.Mizejewski G.J (2004), “Biological role of AFP during pregnancy and perinatal development”, Exp Bio Med, Vol 229, pp.439 – 463

42 Moldogazieva N.T et al (2005), “Relationship between structure and function of anpha – fetoprotein: conformation status and biological activity”; Biomed Khim, Vol 76(3), pp 345 – 351

43.Murthy R (2008), “Prenatal diagnosis of fetal syndromes”, Indian Journal

Radiol Imaging, 18 (4), pp 345 – 351

44.O’Connel R., Stephenson M., Weir R (2006), “Screening strategies for antenatal Down syndrome Screening”, NewZealand Health Technology Assessment, Vol 9(4), pp 60 – 68

45.Palomaki G.E., Bradley L.A et al (2005), “Technical standards and guidelines: Prenatal screening for Down syndrome”, Amer Clin Med Guid., Vol 7(5), pp 344-354

46 PRISCA (2001), “Basic Principle, Median”, Typolog software GmbH, pp 2-7 47.Rani P R (2007), “Down syndrome – screening and diagnosis”,

48.Reynolds T.M., Vranken G., Van Nueten J (2006), "Weight correction of MoM values: which method?", J.Clin.Pathol., Vol 59, pp 753-758

49.Saenger Paul (2001), “Recommendation for the diagnosis and management of Turner syndrome”, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Vol 86 (7), pp 3061 – 3069

50 Serdar M., Tütüncü L et al (2003), "The effects of analytical factors on second trimester risk estimations", International Journal of Gynecology &

14

51.Spencer K., Tul N., Nicolaides K H (2000), “Maternal serum free beta hCG and PAPP-A in fetal sex chromosome defects in the first trimester”, Prenatal

Diagnosis, Vol 20(5), UK, pp 390 – 394

52.Sherwin J E., Lockitch G et al (2006), “First trimester prenatal screening and diagnostic evaluation”, Laboratory Medicine Practice Guidelines, National Academy of Clinical Biochemistry, Washington, pp 18 – 22

53.Sherwin J E., Lockitch G et al (2006), “First trimester prenatal screening and diagnostic evaluation”, Laboratory Medicine Practice Guidelines, National Academy of Clinincal Biochemistry, Washington, pp 18 – 22

54.Spencer K., Tul N., Nicolaides K.H (2000), “Maternal serum free beta HCG and PAPP – A in fetal sex chromosome defects in the first trimester”, Prenatal

Diagnosis, Vol 20(5), UK, pp 390 – 394

55.Silvana Canini, Federico Prefumo , LucianoFamularo, Pier Luigi Venturini, ValterPalazzese, and Pierangela De Biasio, (2002), “Comparison of First Trimester, Second Trimester and Integrated Down is Syndrome Screening Results in Unaffected Pregnancies”, Clin Chem Lab Med, vol 40(6), pp 600 - 603

56.Stewart Barlow K (2007), “Turner syndrome – XO syndrome”, The

Australasian Genentics Resource Book, Australia: Centre for Genetics

Education

57.Stojikovic – Mikic T., Rodeck C.H (2003), “screening for chromosomal anomalies: first or second trimester, biochemical or ultrasound”, Ann Acad Med Singapore, Vol 32(5), pp 562 – 583

58.Thornburg L L., Knight K.M et (2008), “Maternal alpha –fetoprotein values in type and type diabetic patient”, Am J Obstet Gynecol., USA; Vol.199(2), pp.135 – 140

59.Terentiev A.A., Moldogazieva N.T (2006), “Structural and functional mapping of AFP”, Biochemistry Moscow, Pleiade Publishing Inc., Vol 71(2) 120 – 132

60.Yaron Y., Lehavi O et al (2002), “Maternal serum hCG is higher in the presence of female fetus as early as week post - fertilization ”, Human

15

61.Vaknin Z., Reish O et al (2008), “Prenatal diagnosis of sex chromosome abnormalities: The year experience of a single medical center”, Fetal

Diagnosis Therapy, Vol.23, pp 76 – 81

62.Vranken G., Reynolds T., Van Nueten J (2006), "Medians for second-trimester maternal serum markers: geographical differences and variation caused by median multiples-of-median equations", J.Clin.Pathol., Vol 59, pp 639-644

63.Wald N J., Hackshaw A.K (2000), “Advances in anternatal screening for Down syndrome”, Clinical genestics international Journal of genetics and