THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH

THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH PGS.TS.BS PHẠM THỊ VÂN ANH TRƯỞNG BỘ MÔN DƯỢC LÝ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Mục tiêu học tập: Trình bày chế tác dụng, tác dụng dược lý, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị thuốc chống động kinh chính: acid valproic, carbamazepin/oxcarbamezepin, ethosuximid, lamotrigin, hydantoin, phenobarbital Đại cương: Động kinh rối loạn đặc trưng co giật tái phát Cơn động kinh rối loạn chức não đột ngột thoáng qua phóng xung điện mức bất thường từ neuron bệnh lý xuất phát từ bán cầu đại não Thuốc chữa động kinh thuốc có khả loại trừ làm giảm tần số, mức độ trầm trọng động kinh, triệu chứng tâm thần kèm theo bệnh động kinh, mà không gây ngủ Thuốc mê thuốc ngủ có tác dụng chống co giật, tác dụng xuất sau người bệnh ngủ Thuốc chống động kinh không tương tự thuốc chống co giật 1.1 Phân loại động kinh: Các động kinh xuất phát từ vỏ não phân loại thành:  Cơn động kinh cục (partial seizures): Bắt đầu từ ổ vỏ não tuỳ theo vùng chức phận mà thể triệu chứng Thí dụ, vị trí tổn thương vùng vỏ não vận động, có triệu chứng giật rung phần thể vùng vỏ não chi phối Trong loại phân ra:  Cơn cục đơn giản (Simple partial seizures): bệnh nhân ý thức kéo dài khoảng 30-60 giây  Cơn cục phức tạp (Complex partial seizures): có kèm theo ý thức, kéo dài khoảng 30 giây đến phút  Cơn cục toàn thể thứ phát (Secondary generalized seizures)  Cơn động kinh toàn thể (general seizures): Tổn thương từ đầu lan rộng toàn bán cầu đại não Trong loại phân ra:  Cơn vắng ý thức khơng có co giật: ý thức khoảng 30 giây lúc làm việc (động kinh nhỏ - petit mal)  Cơn giật rung cơ: co thắt bất ngờ, ngắn (khoảng 30 giây) giới hạn chi, vùng, toàn thể  Cơn co cứng - giật rung toàn thể nguyên phát (động kinh lớn - grand mal)  Tình trạng động kinh (status epilepticus) Là tình trạng động kinh liên tục khơng có hồi tỉnh Đây tình trạng cấp cứu dẫn đến tử vong Trong động kinh hô hấp bị ngừng lại nên thể thiếu oxygen 1.2 Phân loại thuốc điều trị theo Bảng 1: Hướng dẫn điều trị động kinh theo phân loại động kinh NICE 2019 Loại động kinh Thuốc lựa chọn Thuốc thay Thuốc bổ sung thứ Động kinh cục Carbamazepin (focal seizure) Levetiracetam Lamotrigin Oxcarbazepin Levetiracetam Natri valproat Oxcarbazepine Clobazama Sodium valproateb Gabapentin Eslicarbazepine acetatea Lacosamide Phenobarbital Phenytoin a Topiramate Pregabalina Tiagabine Vigabatrin Zonisamidea Động kinh toàn thể (generalised clonic seizure) Natri valproat Carbamazepin Clobaram Oxcarbazepin Lamotrigin Oxcarbazepinea Levetiracetam Levetiracetam Carbamazepine Topiramate Natri valproat Clobazama Topiramat Lamotrigin Kết hợp tonic Lamotrigin Động kinh vắng Ethosuximid thức Natri valproat thuốc: (absence seizure) Lamotriginea Ethosuximid Lamotrigin Natri valproat Clobazama Clonazepam Levetiracetama Topiramatea Zonisamidea Động kinh co giật Natri valproat (myoclonic seizure) Levetiracetam Clobazama Topimarat Clonazepam Piracetam Zonisamidea Động kinh co Natri valproat Lamotrigin cứng, tăng trương lực Động kinh kéo dài Buccal midazolam lặp lại trạng Rectal diazepamc thái động kinh (cộng Intravenous lorazepam đồng) Trạng thái động kinh Intravenous (bệnh viện) lorazepam Intravenous diazepam Intravenous phenobarbital Phenytoin Buccal midazolam Trạng thái động kinh Intravenous kháng trị midazolamc Propofolc (not in children) Thiopental sodiumc 1.3 Cách tác dụng thuốc chữa động kinh Các thuốc chữa động kinh chinhs tác động theo đích sau: - Các kênh natri (sodium ion channels) - Các kênh calci (calcium ion channels) - Các chất chủ vận recetor GABA hệ thống GABA- ergic (the GABA system and receptor agonists) - Các chất đối kháng receptor glutamate (glutamate receptor antagonists) Vì chế bệnh sinh động kinh chưa hoàn toàn biết rõ thuốc chữa động kinh ức chế triệu chứng bệnh khơng dự phịng điều trị bệnh Thuốc phải sử dụng lâu dài, có nhiều tác dụng khơng mong muốn, cần giám sát nghiêm ngặt Các thuốc 2.1 Acid valproic (Natri valproate)  Tác dụng dược lý chế: - Tác dụng loại động kinh - Rất tác dụng an thần tác dụng không mong muốn - Các giả thiết cho valproat ức chế kênh Na+ nhạy cảm với điện làm tăng tích luỹ GABA Những tác dụng giống với tác dụng phenytoin carbamazepin Ngồi cịn làm giảm dịng Ca++ qua kênh  Dược động học: Hấp thu nhanh hoàn toàn qua tiêu hóa Nồng độ tối đa huyết tương đạt sau 1-4 Gắn vào protein huyết tương 90% Nồng độ dịch não tuỷ tương đương huyết tương Hầu hồn tồn bị chuyển hóa gan, có chất chuyển hóa 2-propyl-2-pentanoic acid cịn hoạt tính chất mẹ Thời gian bán thải 15  Tác dụng không mong muốn: - Khoảng 16% có triệu chứng chán ăn, buồn nơn, nôn, đau vùng thượng vị - Khi dùng liều cao 7-30 mg/kg gặp viêm gan cấp, viêm tuỵ, an thần, run, hói, tăng cân Tổn thương gan thường xuất tháng đầu điều trị Thời gian nguy từ 2- 12 tuần Cần xét nghiêm chức gan hàng tuần tuần thời gian đầu điều trị: tỷ lệ prothrombin nồng độ albumin máu Viêm tụy: nôn, đau bụng cấp tính sau dùng thuốc, cần xét nghiệm amylase huyết kịp thời  Chỉ định: Động kinh tất thể, đặc biệt thể khơng có co giật  Chống định: - Người dị ứng với thành phần thuốc - Phụ nữ có thai (trừ khơng cịn lựa chọn nào) - Phụ nữ cho bú (trừ khơng cịn lựa chọn nào) - Bệnh gan tiến triển, tiền sử bệnh gan nặng liên quan đến thuốc - Bệnh rối loạn chu trình ure, phorpyrin  Chế phẩm: Acid valproic (Depakin): viên bọc đường 250mg; sirơ 5ml có 250mg hoạt chất Liều đầu 15mg/kg, tăng dần hàng tuần - 10mg/kg 2000mg/ngày Nồng độ điều trị máu từ 30 đến 100g/ml 2.2 Carbamazepin/ oxcarbazepin  Tác dụng chế: Carbamazepin có đặc điểm: - Tác dụng chống co giật - Có tác dụng điều trị bệnh nhân bị hưng trầm cảm, kể trường hợp lithium khơng cịn tác dụng - Có tác dụng chống niệu làm giảm nồng độ ADH máu Carbamazepin ức chế kênh Na+ phenytoin Oxcarbazepin có đặc điểm chế tác dụng tương tự carbazepin tác dụng không mong muốn  Dược động học: Carbamazepin hấp thu chậm qua đường tiêu hóa, nồng độ tối đa máu đạt sau 4-8 giữ tới 24 Gắn vào protein huyết tương 75% phân phối vào mô Nồng độ dịch não tuỷ tương đương với dạng tự huyết tương Thuốc chất cảm ứng enzym mạnh qua CYP 3A4 nên làm tác dụng estradiol (E2) tacrolimus Bị chuyển hóa gan, cho 10- 11 epoxid cịn hoạt tính Thời gian bán huỷ từ 10 đến 20 Dùng với phenobarbital phenytoin, thời gian bán huỷ giảm 9-10  Tác dụng không mong muốn: - Thường gặp: ngủ gà, chóng mặt, nhìn lóa, động tác, buồn nơn, nơn - Ngồi ra, gặp: rối loạn tạo máu, tổn thương nặng da, viêm gan ứ mật, suy thận cấp, suy tim Vì vậy, trình điều trị cần kiểm tra chức phận - Phản ứng dị ứng nặng, nghiêm trọng hội chứng Lyell, JSJ, thường xuất muộn khoảng19 ngày sau bắt đầu điều trị Xét nghiệm HLA trước bắt đầu dùng thuốc Những người HLA-B 1502 (Trung quốc, Thái Lan, nước châu Á khác 10%, châu Âu, châu Phi, Nhật Hàn quốc thấp 1%): có nguy có bị hội chứng Lyell, JSJ Hoặc HLA-A3101 gặp nhiều Châu Âu (2-5%) Nhật (10%) có nguy có bị hội chứng Lyell, JSJ  Chỉ định: Cơn động kinh tồn thể, có co giật Cơn co giật cứng giật rung cục toàn thân Tác dụng giảm đau viêm dây thần kinh tam thoa  Chống định: - Người dị ứng với thành phần thuốc - Suy gan nặng - Suy thận độ thải 40 g/ml gây rối loạn tâm thần - Xương: cịi xương mềm xương, rối loạn chuyển hóa vitamin D, phối hợp với phenobarbital  Tương tác thuốc: Cloramphenicol, dicumarol, isoniazid, cimetidin làm tăng nồng độ phenytoin huyết tương làm giảm chuyển hóa Trái lại, carbamazepin làm tăng chuyển hóa nên làm giảm nồng độ phenytoin huyết tương Salicylat, tolbutamid, sulfisoxazol tranh chấp với phenytoin vị trí gắn vào protein huyết tương  Áp dụng điều trị: Nên dùng hydantoin tình trạng động kinh động kinh kháng thuốc Phenytoin (Dihydan, Dilantin): viên nén 30-100mg; ống tiêm 50mg/ml Liều đầu 3-5mg/kg (300mg/ngày) Theo dõi nồng độ thuốc máu, đạt nồng độ có tác dụng, nghỉ tuần Liều cao 300mg/ngày khoảng cách đợt điều trị tuần Có thể dùng liều lần/ngày Phenytoin tiêm tĩnh mạch khơng vượt q 50mg/phút, pha lỗng NaCl 0,9% thuốc có pH base, kích thích Khơng tiêm bắp, gây tổn thương tổ chức 2.6 Phenobarbital (Gardenal, Luminal) Hiện dùng, thường dùng trạng thái động kinh Khác với barbiturat khác, phenobarbital có tác dụng chống co giật động kinh với liều chưa gây an thần ngủ Thuốc giới hạn lan truyền co giật nâng ngưỡng kích thích gây co giật Phenobarbital pentobarbital tác dụng receptor GABA-A làm tăng trình ức chế Ngồi cịn chẹn kênh Ca++ trước sinap nên làm giảm giải phóng chất dẫn truyền thần kinh, đặc biệt glutamat nên làm giảm mạnh q trình kích thích thần kinh trung ương 11 Vì độc giá rẻ nên tương đối dùng rộng rãi, có nhược điểm gây an thần, ngủ gà có xu hướng làm rối loạn hành vi trẻ em nên cần thận trọng Liều lượng: uống 0,1 - 0,3 g/ngày (1 - mg/kg) Không ngừng thuốc đột ngột để tránh trạng thái động kinh liên tục Primidon có đặc điểm tác dụng giống phenobarbital nhiên phải chuyển hóa để thành phenobarbital thể nên hiệu phenobarbital độc gan Hiện dùng 2.7 Các thuốc chống động kinh hệ mới: Felbamat (1993), gabapentin pregabalin, lamotrigin, levetiracetam, vigabatrin (2009), rufinamid, tiagabin, topiramat, lacosamid (2008), zonisamid - Gabapentin pregabalin: có cấu trúc giống GABA (liên kết cộng hóa trị với vịng cylohexan - gabapentin & liên kết cộng hóa trị với isobutan - pregabalin ) ưa lipid, dễ qua HRMN, không tác dụng receptor GABA, không tác dụng kênh Na Cơ chế tác dụng gắn với protein màng phụ trách vận chuyển calci (tiểu phần α2δ-1) làm giảm calci nhập bào dẫn đến giảm tiết glutamate, giảm nhạy cảm kích thích neuron Thuốc độc tính (độc bảng C với PNCT), dung nạp tốt, tương tác với ASDs khác chủ yếu gặp tác dụng khơng mong muốn như: ngủ gà, chóng mặt…Thuốc thải trừ nguyên vẹn qua nước tiểu nên cần chỉnh liều bệnh nhân bệnh thận Chỉ định: hạn chế động kinh, chủ yếu thuốc bổ sung động kinh cục Hiện dùng nhiều cho bệnh nhân đái tháo đường để hạn chế tổn thương thần kinh hỗ trợ giảm đau liên quan đến tổn thương dây thần kinh - Levetiracetam brivaracetam: FDA cấp phép năm 2016 Cơ chế: Tác động lên protein SV2A (là glycoprotein xuyên màng vận chuyển hexose), thay đổi giải phóng glutamat GABA tác động lên q trình giải phóng từ bọc dự trữ neuron 12 - Tiagabin: Cơ chế: ức chế GABA transporter (GAT-1) => giảm tái thu hồi GABA vào neuron hạch, kéo dài thời gian GABA khe synap Làm trầm trọng rối loạn điện não bệnh nhân động kinh toàn thể vắng ý thức Chống định bệnh nhân động kinh toàn thể vắng ý thức - Vigabatrin: cấu trúc tương tự GABA, ức chế khơng hồi phục enzyme giáng hóa GABA, GABA transaminase làm tăng nồng độ GABA, tăng hoạt hệ GABAergic Độc tính thị lực, cần theo dõi chuyên khoa mắt Độc bảng C với PNCT 13 Những vấn đề sử dụng thuốc 3.1 Nguyên tắc dùng thuốc: - Chỉ dùng thuốc có chẩn đốn lâm sàng chắn - Lúc đầu dùng thuốc - Cho liều từ thấp tăng dần, thích ứng với - Không ngừng thuốc đột ngột - Phải đảm bảo cho bệnh nhân uống hàng ngày, không quên - Cấm uống rượu trình dùng thuốc - Chờ đợi đủ thời hạn để đánh giá hiệu điều trị: Vài ngày với ethosuximid, benzodiazepin Hai ba tuần với phenobarbital, phenytoin Vài tuần với valproic acid 14 - Hiểu rõ tác dụng không mong muốn, tác dụng không mong muốn thuốc để theo dõi kịp thời - Nếu có thể, kiểm tra nồng độ thuốc máu cần 3.2 Điều trị động kinh thai nghén: Tỷ lệ thai nhi có dị dạng tử vong người mẹ có động kinh điều trị cao người bình thường - lần Các động kinh thường tăng lên có thai, nồng độ thuốc huyết tương giảm Khi có thai không ngừng thuốc, nhiên, tuỳ theo trường hợp, giảm liều, tháng đầu Trẻ đẻ người mẹ điều trị phenobarbital, primidon phenytoin gặp tai biến chảy máu thiếu vitamin K, cần bổ sung dự phòng trước vitamin K 10mg/ngày suốt tháng cuối thai kì Dùng folat (0.4mg/ ngày) khuyến cáo Hiệp hội Sức khỏe Cộng động Mỹ cho tất phụ nữ độ tuổi sinh nở để giảm tỉ lệ dị tật ống thần kinh thích hợp với phụ nữ điều trị động kinh 15 ... oxygen 1.2 Phân loại thuốc điều trị theo Bảng 1: Hướng dẫn điều trị động kinh theo phân loại động kinh NICE 2019 Loại động kinh Thuốc lựa chọn Thuốc thay Thuốc bổ sung thứ Động kinh cục Carbamazepin... nguyên phát (động kinh lớn - grand mal)  Tình trạng động kinh (status epilepticus) Là tình trạng động kinh liên tục khơng có hồi tỉnh Đây tình trạng cấp cứu dẫn đến tử vong Trong động kinh hô hấp... Zonisamidea Động kinh co Natri valproat Lamotrigin cứng, tăng trương lực Động kinh kéo dài Buccal midazolam lặp lại trạng Rectal diazepamc thái động kinh (cộng Intravenous lorazepam đồng) Trạng thái động