Thuốc chống đông máu PGS.TS Nguyễn Hữu Ước - Đối tượng : Các Phẫu thuật viên không chuyên khoa, dự lớp tập huấn nâng cao kỹ phẫu thuật cấp cứu tim mạch lồng ngực - Thời gian : tiết - Địa điểm học : Giảng đường - Mục tiêu : sau học học viên Biết định cách sử dụng số loại thuốc chống đông thường dùng cấp cứu mạch máu Hiểu biết thêm loại thuốc chống đông khác thường dùng bệnh lý phẫu thuật tim mạch Nội dung Đại cương thuốc chống đông máu 1.1 Mục đích chung : Nếu coi dòng chảy sinh lý máu kết cân liên tục yếu tố làm hình thành huyết khối yếu tố phân giải huyết khối lòng mạch, thuốc chống đông máu ức chế số yếu tố làm hình thành huyết khối, tức làm giảm tính đông máu, nhằm mục đích để dự phòng làm dừng trình hình thành huyết khối lòng mạch máu Để xác định hiệu tác dụng vừa đủ thuốc chống đông máu cần phải dựa vào yếu tố lâm sàng sau : không gây chảy máu, cản trở hình thành huyết khối chỗ (thrombose), làm giảm tần suất độ nặng việc di chuyển huyết khối gây tắc mạch (embolie) Cần lưu ý thuốc chống đông tác động vào yếu tố đông máu - hàng loạt yếu tố bất thường khác xảy trình hình thành huyết khối Các yếu tố đa dạng, ví dụ tĩnh mạch ứ trệ tuần hoàn đặc tính máu yếu tố chủ yếu gây huyết khối, huyết khối động mạch yếu tố thành mạch tiểu cầu lại chủ yếu, chế tác động thuốc chống đông lại không phân biệt động mạch tĩnh mạch Do vậy, thuốc chống đông có hạn chế định điều trị phòng chống huyết khối Tuy nhiên, chúng coi vũ hiệu để ngăn chặn xuất phát triển huyết khối lòng mạch 1.2 Các loại thuốc chống đông máu : 1.2.1 Nhóm Heparin : Heparin phát vào năm 1916 sinh viên y khoa (MacLean) Vài năm sau Howel tìm hiểu chế tác dụng, heparin thông thường (heparin chuẩn) chiết xuất - sử dụng lần người thuốc chống đông máu vào năm 1936 Còn dạng heparin trọng lượng phân tử thấp chế tạo sử dụng từ 1976 Các dạng Heparin chuẩn : heparin chất tự nhiên chiết xuất từ phổi bò lợn, gồm phân tử không đồng thuộc họ mucopolysaccharide, có trọng lượng phân tử dao động từ 4000 - 40000 dalton Được sản xuất dạng : heparin sodique (Natri) dùng đường tiêm tĩnh mạch, Heparin calcique (Calciparin) hay Heparinmagnésium dùng đường tiêm da Các dạng Heparin trọng lượng phân tử thấp : chế tạo từ heparin chuẩn nhờ phân tách đoạn phân tử có trọng lượng cao, phương pháp hoá học hay enzyme Trọng lượng phân tử từ 3500 - 6500 dalton Gồm sè chÕ phÈm dïng tiªm díi da nh Fraxiparin (nadroparine), Fragmin (delteparine sodique), Lovenox (énoxaparine) Dược động học : o Heparin tiêm tĩnh mạch : tác dụng chống đông máu qua trung gian protein kháng thrombin III, làm ức chế hoạt động hầu hết enzym tham gia trình đông máu (đặc biệt yếu tố IIa - thrombin Xa) Heparin có tác dụng sau tiêm, thời gian bán hủy 1,5 - giờ, đào thải qua đường thận nội mô, tính khả dụng sinh học 20 - 25 %, không qua rau thai sữa mẹ Heparin trung hòa protamin sulfat (tiêm tĩnh mạch chËm), víi liỊu 50 mg protamin (hay ml dung dÞch 1%) cho 50 mg heparin (hay 5000 UI) o Calciparin : dược động học giống heparin, khác sau tiêm da, thuốc giải phóng dần vào máu, có tác dụng sau 30 - 60 phút, nồng độ ổn định sau - giờ, thời gian bán hủy tới giờ, hết tác dơng sau - 14 giê Calciparin cã thĨ trung hòa protamin sulfat (tiêm tĩnh mạch chậm), víi liỊu ml (trong vßng giê sau dïng calciparin), hay ml (tõ - 12 giê sau dùng calciparin) o Các heparin trọng lượng phân tử thấp : tác dụng chống đông chủ yếu øc chÕ u tè Xa Sau tiªm díi da, thuốc giải phóng dần vào máu, đạt nồng ®é tèi ®a huyÕt t¬ng sau - giê, thêi gian b¸n hđy - 10 h, nhng tác dụng yếu tố Xa kéo dài tới 18 giê, tÝnh kh¶ dơng sinh häc cao > 90 %, có khả qua rau thai sữa mẹ Thuốc trung hòa protamin sulfat (ví dụ liều lượng 0,6 ml protamin sulfat cho 0,1 ml fraxiparin) C¸c chÕ phÈm : - Heparin chuÈn tiªm TM : lä 25000 UI / ml - Calciparin : đóng dạng bơm tiêm sẵn loại ml, cã thÓ chøa : o ml = 25000 UI o 0,8 ml = 20000 UI o 0,5 ml = 12500 UI o 0,3 ml = 7500 UI o 0,2 ml = 5000 UI - Heparin trọng lượng phân tư thÊp : VÝ dơ Fraxiparin o Lo¹i 0,3 ml = 2850 UI anti Xa o Lo¹i 0,4 ml = 3800 UI anti Xa o Lo¹i 0,6 ml = 5700 UI anti Xa Chỉ định sử dụng thuốc nhóm heparin : o Trong điều trị công sè bÖnh lý cÊp tÝnh nh : phÉu thuËt cÊp cứu chấn thương, vết thương mạch máu (trước, sau mổ), phẫu thuật bệnh mạch máu (trong sau mổ), huyết khối tĩnh mạch cấp tính, dự phòng huyết khối số bệnh tim - mạch đặc biệt Thuốc thường dùng heparin chuẩn (dạng tiêm TM calciparin), dùng heparin trọng lượng phân tử thấp (với liều cao) o Trong điều trị dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu (sau PT nặng, nằm lâu, tiền sử huyết khối TM sâu ) số bệnh mạch máu mÃn tính Thường dùng chế phẩm tiêm da calciparin hay heparin trọng lượng phân tử thấp Liều lượng tính theo mức độ nguy hình thành huyết khối (xem Bảng 1) Bảng : Liều lượng (tính theo UI antiXa) heparin trọng lượng phân tử thấp dự phòng điều trị huyết khối TM sâu Liều dự phòng Liều điều trị Nguy thấp Nguy cao (tiêm lần/ngày) (tiêm lần/ngày) Fraxiparine 3000 40 - 60 UI/kg/ngày (tiêm lần/ngày) 200 UI/kg/ngày Fragmine 2500 5000 200 - 400 UI/kg/ngµy Lovenox 2100 4200 200 UI/kg/ngày 1.2.2 Nhóm kháng Vitamin K : Vitamin K thành phần loại enzym gan, có vai trò xúc tác cho trình hình thành nhiều yếu tố đông máu ( yếu tố II, VII, IX, X, protein C, protein S) Các thuốc kháng vitamin, nhờ cấu trúc tương tự vitamin K nên chiếm chỗ vitamin này, làm cản trở việc sản xuất yếu tố đông máu Thuốc kháng vitamin K sản phẩm tổng hợp, dùng đường uống, hấp thu qua niêm mạc dày - tá tràng, tới tập trung chủ yếu gan Thuốc chuyển hoá gan đào thải chủ yếu qua đường thận Thuốc tác động lên yếu tố đông máu cách gián tiếp, chậm kéo dài, làm giảm yếu tố đông máu Tác dụng thuốc phụ thuộc vào chế độ ăn, tình trạng gan - thận - ống tiêu hóa Thc bao gåm hä cã kh¸c vỊ cÊu tróc ho¸ häc : hä coumarin (tromexane, sintrom, coumadine, warfarine ) họ indanedione (pindione, préviscan ) Thời gian tác dụng thuốc kháng vitamin K không giống nhau, thường chia làm nhóm : - Tác dụng sớm ngắn (tromexane ) : bắt đầu có tác dụng giảm động sau dùng thuốc từ 18 - 36 giờ, không kéo dài 24 - Tác dụng muộn kéo dài (coumadine ) : bắt đầu có tác dụng giảm động sau dùng thuốc từ - ngµy, kÐo dµi tõ - ngày - Tác dụng trung gian (sintrom ) : bắt đầu có tác dụng giảm động sau dùng thuốc từ 48 giờ, không kéo dài không ngày Theo dõi tác dụng thuốc chủ yếu dựa vào yếu tố : mức giảm tỷ lệ prothrombin mức tăng tỷ lệ INR (International Normalized Ratio - cách tính dựa vào thời gian Quick) Dùng thuốc liều kéo dài gây biến chứng chảy máu, xử trí tiêm vitamin K tĩnh mạch chậm, liều 10 - 20 mg (tác dụng sau giờ) Nhìn chung, tác dụng giảm đông xuất chậm kéo dài vậy, nên cần lưu ý đặc điểm quan trọng dùng thuốc kháng vitamin K : - Chỉ định chủ yếu để điều trị dự phòng huyết khối lâu dài cho số bệnh tim mạch (sau thay van tim ) - Không dùng trường hợp cần phẫu thuật hay làm can thiệp có chảy máu (phải dừng thuốc trước - ngày) - Nếu định dùng thay cho thuốc chống đông họ Heparin, phải dùng đồng thời (thời gian gối nhau) hai loại thuốc vòng - ngày dõng thc hä heparin 1.2.3 Thc øc chÕ tiĨu cÇu : Bao gåm mét sè thuèc nh Aspirine (aspegic, plavix), Ticlopidine Bản chất thuốc có nhiều tác dụng : giảm viêm, giảm vữa xơ động mạch , dùng thuốc chống đông máu tác dụng ức chế tiểu cầu -một thành phần quan trọng để hình thành huyết khối Chỉ định sử dụng để dự phòng lâu dài huyết khối tắc mạch số bệnh tim (hẹp động mạch vành ), bệnh mạch máu (hẹp mạch cảnh, mạch ngoại vi xơ vữa, sau phẫu thuật mạch máu ) Liều lượng thuốc thay đổi tuỳ theo bệnh (100 - 1000 mg / ngày) Chế phẩm chủ yếu dùng qua đường uống, dạng tiêm dùng thời gian ngắn Tác dụng phụ quan trọng gây viêm - chảy máu dày => thuốc uống sau ăn, chống định có viêm - loét dày tiến triển có biến chứng chảy máu, hạn chế có tiền sử viêm - loét dày Do tác dụng làm giảm ức chế tiểu cầu, nên tác dụng chống đông máu kéo dài thường ngày kiểm soát thuốc => Nếu cần phẫu thuật phải dừng thc tríc mỉ tèi thiĨu tõ - 10 ngày, cần mổ sớm phải dự trù tiểu cầu khối dự kiến nguy chảy máu nặng Cách sử dụng loại thuốc thường dùng cấp cứu mạch máu 2.1 Các tình sử dụng thuốc chống đông : Các cấp cứu mạch máu thường gặp : o Tắc động mạch chi, động mạch cảnh cấp tính huyết khối o Vết thương mạch máu o Chấn thương mạch máu o Viêm - tắc tĩnh mạch chi cấp tính Các tình sử dụng thuốc chống đông : o Trước điều trị phẫu thuật : dùng thuốc sau sơ cứu để chuyển lên tuyến điều trị chuyên khoa, chờ mổ Tắc động mạch cấp tÝnh huyÕt khèi (heparin tiªm TM, calciparin) VÕt thương mạch máu đà sơ cứu cầm máu (heparin tiêm TM, calciparin) Chấn thương mạch máu nguy chảy máu quan khác (heparin tiêm TM, calciparin) Viêm - tắc tĩnh mạch cấp tÝnh (heparin tiªm TM, calciparin) o Trong phÉu thuËt mạch máu (heparin tiêm TM) o Sau phẫu thuật mạch máu : dùng thuốc để phòng huyết khối tái phát, tắc miệng nối mạch Hậu phẫu gần (7 - 10 ngày) sau mổ lấy huyết khối động mạch (heparin tiêm TM, calciparin, aspegic) Hậu phẫu gần (7 - 10 ngày) sau mổ khâu - nối mạch máu chấn - vết thương mạch (heparin tiêm TM, calciparin, aspegic) Hậu phẫu gần (7 - 10 ngày) sau mổ lấy huyết khối tĩnh mạch (heparin tiêm TM, calciparin, aspegic, fracxiparin hay lovenox) HËu phÉu xa sau mổ lấy huyết khối động mạch : tuỳ theo bệnh có huyết khối (aspegic, sintrom) Hậu phẫu xa sau mổ khâu - nối mạch máu chấn - vết thương mạch (aspegic) o Điều trị nội khoa bảo tồn viêm - tắc tĩnh mạch cấp tính (fracxiparin, lovenox, aspegic) 2.2 Cách sử dụng loại thuốc : Heparin tiêm tĩnh mạch : o Liều lượng : 50 - 200 UI / kg / 24 giê o Cách dùng : có cách thông dụng - Tiêm truyền TM liên tục bơm tiêm điện, máy truyền dịch : + Pha tổng liều thuốc dùng 12 24 vào bơm tiêm 50 ml (hoặc 20 ml) với huyết đẳng trương dùng bơm tiêm điện + Pha tổng liều thuốc dùng 12 24 vào lọ dịch truyền huyết đẳng trương, dùng máy truyền dịch + Lắp vào bơm tiêm điện (hay máy truyền dịch), đặt tốc độ tương ứng để bơm TM liên tục hết lượng dịch 12 24 - Tiêm truyền TM liên tục cách truyền dịch thông thường : Pha tỉng liỊu thc dïng 24 giê vµo lọ huyết đẳng trương 500 ml Đặt tốc ®é trun theo sè giät / phót, ®¶m b¶o trun lượng dịch kéo dài 24 giờ, theo c«ng thøc : (Sè giät / ml) 500 (ml) Sè giät / = 1440 (phút) - Tiêm TM cách qu·ng : Pha tỉng liỊu thc dïng 12 hc 24 vào bơm tiêm 50 ml (hoặc 20 ml) với huyết đẳng trương Tiêm TM cách quÃng - giê / lÇn Chia sè lÇn tiêm lượng dịch (ml) / lần tiêm, cho đảm bảo tiêm hết lượng thuốc bơm tiêm 12 hc 24 giê Calciparin : o LiỊu lỵng : 100 - 300 UI / kg / 24 o Cách dùng : tiêm da bụng bên cạnh rốn, chia làm - lần / ngày, lần cách - 12 o Đánh giá hiệu giảm đông heparin tiêm TM calciparin : dựa vào xét nghiệm TCA (temps de Coagulation activé) APTT () Thời điểm làm xét nghiệm khoảng sau dùng thuốc Hiệu giảm đông tốt kết gấp 1,5 - lần bình thường (ví dụ APTT từ 40 - 50 giây) Còn dựa vào định lượng nồng độ Heparin máu, vào khoảng 0,3 - 0,6 UI / ml huyết tương tốt Aspegic : o Chế phẩm liều lượng : - Chế phẩm : loại tiêm tĩnh mạch (lọ 1000 mg), loại gói bột ®Ó uèng (100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg) - LiỊu lỵng : 100 - 1000 mg / ngày o Cách dùng : - Hậu phẫu gần : vài ngày đầu dùng dạng tiêm tĩnh mạch (500 - 1000 mg /ngày), dạng uống (500 mg /ngày), ngày sau dùng dạng uống (500 mg /ngày) Nếu dùng để thay heparin chuẩn cần dùng đồng thời loại thuốc (thời gian gối nhau) - ngµy - HËu phÉu xa : dùng dạng uống (250 - 500 mg /ngày) Các Heparin trọng lượng phân tử thấp : dùng tiêm da bụng calciparin Liều lượng Bảng Nồng độ tốt đạt liều điều trị vào khoảng 0,5 - UI antiXa / ml huyết tương Hình ảnh minh họa Thuốc chống đông máu Hình : Heparin chuẩn tiêm tĩnh mạch (25000 UI /5 ml) Hình : Chế phẩm Lovenox (1 dạng Heparin TLPT thấp) Hình Kỹ thuật tiêm da bụng Hình Một số dạng bơm tiêm điện Hình : Một số dạng máy truyền dịch 10 ... tập trung chủ yếu gan Thuốc chuyển hoá gan đào thải chủ yếu qua đường thận Thuốc tác động lên yếu tố đông máu cách gián tiếp, chậm kéo dài, làm giảm yếu tố đông máu Tác dụng thuốc phụ thuộc vào... can thiệp có chảy máu (phải dừng thuốc trước - ngày) - Nếu định dùng thay cho thuốc chống đông họ Heparin, phải dùng đồng thời (thời gian gối nhau) hai loại thuốc vòng - ngµy råi míi dõng thc...nhất định điều trị phòng chống huyết khối Tuy nhiên, chúng coi vũ hiệu để ngăn chặn xuất phát triển huyết khối lòng mạch 1.2 Các loại thuốc chống đông máu : 1.2.1 Nhóm Heparin : Heparin