huyết khối và thuốc chống huyết khối

CÁC THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI Lê Bảo Trung Drugs for the heart Applied therapeutics- the clinical use of drug 11th 2018 I Quá trình hình thành huyết khối thun tắc Q trình hình thành huyết khối Thơng thường, màng nội mô mạch máu nguyên vẹn đẩy lùi tiểu cầu ức chế hình thành huyết khối cách tiết chất gây ức chế q trình Khi màng nội mơ bị tổn thương (ví dụ bong mảng xơ vữa chẳng hạn) làm cho chất nội mô tiếp xúc với máu từ kích hoạt q trình hình thành cục máu đơng vị trí tổn thương Ngay có tổn thương nội mơ mạch máu, collagen nội mô, phospholipid tiếp xúc với máu gây kết dính tiểu cầu lên bề mặt tổn thương Yếu tố Von Willebrand (vWF) đóng vai trị cầu nối gây kết dính tiểu cầu lại với thông qua Glycoprotein I (GLP I) bề mặt tiểu cầu Những tiểu cầu bị kết dính trở nên hoạt hóa, thay đổi kích thước, tiết nhiều chất adenosine diphosphate thromboxan A2 Những chất lại kích thích kết tập tiểu cầu Đồng thời với kết tập tiểu cầu, tổn thương nội mơ cịn gây kích hoạt q trình đơng máu theo đường ngoại sinh cách tiết yếu tố mô (TF- Tissua Factor) Cụ thể đường mô tả hình 1.2 mà kết cuối đưa tới hình thành thrombin Trong đó, đường đơng máu nội sinh hoạt hóa yếu tố XII tiếp xúc với thành phần nội mô mạch máu tổn thương Quá trình tiếp diễn kích hoạt loạt yếu tố cuối đưa đến hình thành thrombin Hai đường đông máu: nội sinh ngoại sinh giao vị trí hoạt hóa yếu tố X thành Xa Yếu tố Xa chuyển yếu tố II (prothombin thành thrombin) Thrombin chuyển Fibrinogen thành Fibrin Fibrin đóng vai trị làm cho cục máu đông trở nên vững so với khối kết tập tiểu cầu đơn Hình 1.1 Từ bong mảng xơ vữa tới huyết khối Hình 1.2 Con đường đông máu nội sinh ngoại sinh Ta thấy đường gặp vị trí chuyển yếu tố X thành Xa Những vị trí đánh dấu * nơi thuốc kháng vitamin K tác động vào Nguyên nhân nêu kĩ phần nói thuốc kháng Vitamin K Tương tự dấu hiệu khác đánh dấu vị trí tác động loại thuốc lên đường đông máu Huyết khối thường phân loại dựa vào vị trí thành phần Huyết khối động mạch thường chứa thành phần chủ yếu tiểu cầu, chúng có thành phần fibrin leukocyte Huyết khối động mạch hình thành điều kiện máu chảy nhanh hình thành chủ yếu từ bong mảng xơ vữa Trong huyết khối tĩnh mạch chủ yếu tìm thấy tuần hồn tĩnh mạch lại chứa thành phần chủ yếu hồng cầu fibrin Huyết khối tĩnh mạch có phần đầu nhỏ khối tiểu cầu hình thành có tổn thương thành tĩnh mạch sau phẫu thuật chấn thương Các khu vực ứ đọng, chảy chậm ngăn chặn pha lỗng yếu tố đơng máu kích hoạt nên kéo theo đuôi huyết khối gồm fibrin hồng cầu Hiểu khác biệt tính chất huyết khối dẫn tới tình trạng thuyên tắc cụ thể giúp bác sĩ lâm sàng đưa định loại thuốc chống huyết khối có hiệu cho bệnh nhân (chẳng hạn dựa vào tính chất huyết khối tĩnh mạch, ta hiểu aspirin va thuốc chống kết tập tiểu cầu khác cho hiệu lên loại huyết khối chứa fibrin hồng cầu này) Sự thuyên tắc Bình thường, cục huyết khối không trôi tự mạch máu mà gắn với thành mạch vị trí tổn thương Ln có yếu tố ức chế hình thành cục máu đơng máu để khu trú huyết khối nằm vị trí tổn thương Những yếu tố liệt kê bảng 1.1 Cộng với tham gia hệ thống tiêu sợi huyết thể, hai trình ngăn cản đơng máu q mức Tuy vậy, có yếu tố bất lợi chẳng hạn thay đổi áp lực dòng máu (vd: huyết áp tâm thu, tâm trương chênh cao) gây đứt gãy cấu trúc huyết khối Các phần đứt gãy tự máu theo dòng chảy kẹt lại nơi mạch máu có đường kính nhỏ mà hệ tắc mạch Yếu tố ức chế hình thành huyết khối Mục tiêu Antithrombin Ức chế IIa, IXa, Xa Protein S Cofactor nhằm hoạt hóa protein C Protein C Bất hoạt Va VIIIa Chất ức chế đường yếu tố mơ (TF) Ức chế hoạt hóa VIIa Plasminogen Chuyển hóa thành plasmin Plasmin Ly giải huyết khối Bảng 1.1 Cơ chế hoạt động yếu tố ức chế hình thành huyết khối II Các thuốc chống huyết khối Dựa vào chế trình tham gia vào hình thành huyết khối Người ta điều chế loại thuốc đánh vào vị trí khác q trình Dưới trình bày chế tác dụng định số nhóm thuốc thường sử dụng THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU I Vai trò tiểu cầu bệnh lý tim mạch Tiểu cầu đóng vai trò then chốt sinh lý bệnh học AMI nói chung bệnh tim mạch nói riêng Chúng ta biết theo thuyết hình thành huyết khối, mảng xơ vữa bị bong ra, yếu tố mô (TF) tiếp xúc trực tiếp với máu dẫn tới kích hoạt yếu tố đơng máu mà kết tạo thrombin Thrombin kích hoạt, làm thay đổi hình dạng, tăng tập trung, tăng kết dính tiểu cầu vị trí tổn thương đồng thời chuyển fibrinogen thành fibrin Sự kết hợp khối tiểu cầu kết dính sợi fibrin bao phủ lên vị trí tổn thương trở thành phần “đầu” huyết khối, phần “đuôi” trôi mạch máu với thành phần sợi fibrin hồng cầu tiểu cầu hoạt hóa cịn tiết chất ức chế yếu tố hoạt hóa plasminogen–I (PAI) gây đề kháng với thuốc tiêu sợi huyết, tiết Thromboxan A2(TXA2) gây co mạch Trên tiểu cầu có nhiều loại recepter từ bị kích hoạt, chẳng hạn recepter gắn với Thromboxan A2(TXA2), thụ thể P2Y12 gắn với Adenosine diphosphate (ADP), recepter GpIIb/IIIa Từ phát triển nhiều loại thuốc chống kết tập tiểu cầu đánh vào khả hoạt hóa tiểu cầu thơng qua recepter (hình 1.3) II Aspirin Tác dụng Aspirin Tác dụng Aspirin ức chế Cyclooxygenase (COX) (từ ức chế sản xuất TXA2 tiểu cầu) TXA2 biết gây kích hoạt tiểu cầu khác đồng thời gây co mạch Tác dụng ức chế COX tiểu cầu VĨNH VIỄN KHÔNG THỂ TÁI LẬP LẠI hệ tiểu cầu sinh mà không chịu tác động aspirin, kéo dài khoảng 8-10 ngày Cũng phải lưu ý COX COX-1, nên ức chế sản xuất PGI-2 (yếu tố bao vệ dày) Vì aspirin vừa có lợi ích tim mạch vừa có tác dụng có hại lên dày Ngoài ra, aspirin tác dụng yếu lên COX-2 nên sử dụng liều thấp, aspirin vừa có tác dụng ức chế TXA2 mà cho phép tiết prostacyclin Aspirin có tác dụng ngồi tiểu cầu Nó ức chế hoạt hóa COX nội mơ mạch máu, từ làm giảm hình thành TXA2 chất ức chế kết tập prostacyclin Lưu ý rằng, khác với tiểu cầu, COX mạch máu tái tổng hợp sau vài tiếng đồng hồ Xuất huyết tiêu hóa cao xuất 2/1000 bệnh nhân điều trị aspirin năm, đồng thời có tăng nhẹ nguy xuất huyết não Tuy nhiên, dự phịng thứ phát MI, aspirin có hiệu gấp 100 lần dự phòng biến cố tim mạch so với nguy chảy máu (mặc dù đề kháng aspirin giới hạn số này) Nguy chảy máu aspirin liên quan tới liều dùng Nguy chảy máu tăng gấp đơi so sánh liều