Cập nhật về Helicobacter pylori: Đề kháng kháng sinh, chẩn đoán và điều trị năm 2012

Helicobacter pylori (Hp) gây ra hầu hết các bệnh lý dạ dày tá tràng. Lợi ích của việc tiệt trừ Hp đã rõ, nhưng kết quả điều trị Hp ngày càng giảm chủ yếu là do Hp kháng thuốc. Tình hình Hp kháng thuốc đang dần phổ biến và nghiêm trọng hơn ở Việt Nam và trên thế giới. Một số yếu tố có liên quan đến Hp đề kháng kháng sinh như giới nữ và bệnh khó tiêu không loét.

Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai CẬP NHẬT VỀ HELICOBACTER PYLORI: ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH, CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ NĂM 2012 Đặng Ngọc Quý Huệ11, Trần Văn Huy Tóm tắt Helicobacter pylori (Hp) gây hầu hết bệnh lý dày tá tràng Lợi ích việc tiệt trừ Hp rõ, kết điều trị Hp ngày giảm chủ yếu Hp kháng thuốc Tình hình Hp kháng thuốc dần phổ biến nghiêm trọng Việt Nam giới Một số yếu tố có liên quan đến Hp đề kháng kháng sinh giới nữ bệnh khó tiêu khơng lt Việc khảo sát tỷ lệ Hp đề kháng kháng sinh v ng, giai đoạn kim nam để chọn phác đồ điều trị phù hợp theo Maastricht IV Khi thất bại qua lần điều trị, cần thử tính nhạy cảm Hp với kháng sinh để có kế hoạch điều trị cho cá thể Các biện pháp thử nghiệm nhạy cảm kháng sinh chuẩn ưu tiên, E-test chọn lựa ph hợp Khi test nhạy cảm kháng sinh chuẩn khơng có sẵn, nên d ng PCR Cần phải hành động để vừa giảm tỷ lệ Hp đề kháng kháng sinh vừa tìm phác đồ đạt hiệu quả- giá thành mà bệnh nhân lại dung nạp tốt Abtract: UPDATE ON HELICOBACTER PYLORI ANTIBIOTIC RESISTANCE, DIAGNOSIS AND TREATMENT IN 2012 Helicobacter pylori infection is the main cause of most gastroduodenal diseases Although the benefit of Hp eradication is proved clearly, the result of Hp eradication therapy has been gradually decreased due to Hp antibiotic resistance that has been increasingly common and serious both in Vietnam and all over the world There are some factors related to this matter such as female and non-ulcer dyspepsia Investigating the prevalence of Hp resistance to antibiotics in each region, each period is the most decisive factor to choose the appropriate therapy according to Maastricht IV Once being failed on the- second- time treatment, it is necessary to test Hp’s susceptibility to antibiotics in order to have right treatment planning for each one Standard Helicobacter pylori susceptibility tests will be done first, and E-test is appropriate When these tests are not available, PCR It is important to such actions as soon as possible not only to decrease the prevalence of Hp antibiotic resistance but also to find out the cost- effective therapy tolerated well by patients Đặt vấn đ : Việc khám phá Helicobacter pylori (Hp) nguyên nhân quan trọng gây hầu hết bệnh dày tá tràng, từ viêm loét ống tiêu hoá, u M LT đến ung thư dày làm thay đổi quan niệm bệnh lý dày từ nhiễm khuẩn chuyển sang nhiễm khuẩn Hp; sau việc d ng thuốc điều trị tiệt trừ Hp chữa lành cải thiện rõ rệt tiên lượng bệnh lý này- thật thay đổi lớn ngành tiêu hoá [23] Trong năm đầu sau phân lập, việc điều trị tiệt trừ Hp có vẽ thuận lợi Năm 1996, nghiên cứu (NC) M CH I Châu Âu với phác đồ O C cho kết điều trị tiệt trừ Hp cao đến 95-96% [18] Tại Việt Nam, theo T.T Trung, phác đồ O C đạt 96.5% tiệt trừ Hp năm 1998/1999 [39] Tuy nhiên sau này, tỷ lệ điều trị tiệt trừ Hp thành công ngày giảm Phác đồ ba chuẩn gồm ức chế bơm proton + MO/Nitroimidazol +CL giảm 20-40% hiệu tiệt trừ Hp[40] Qua 20 NC từ 1999-2003 hiệu phác đồ PPI+ MO+CL , Megraud F rút ra: tỷ lệ điều trị tiệt trừ Hp thành cơng nhóm Hp nhạy cao nhóm đề kháng CL , 87.8% sv 18.3%, OR 24.5 (95% CI 17.2-35.0), p80%grade D, theo ý định điều trị (ITT)[11],[20], chí 90% theo protocol (PP) [9], thật cần có chiến lược tiếp cận đồng giới y học cộng đồng Bài viết nhằm tổng quan lại tình hình Hp đề kháng kháng sinh, phương pháp chẩn đốn kháng thuốc thái độ xử trí Hp kháng thuốc Tình hình p đ kháng kháng sinh giới v nước Trong năm gần đây, nhiều NC cho thấy tình hình Hp đề kháng kháng sinh ngày trở nên thường gặp, Việt Nam giới, quan trọng phổ biến đề kháng CL MET, tiếp đến QUI kháng sinh khác [19],[29],[38] Tỷ lệ Hp ĐKKS thay đổi t y theo địa lý Phân tích gộp qua 31 NC giai đoạn 1993- 2009 [4] khái quát tình hình Hp ĐKKS châu lục [4],[41], hình Các kháng sinh thường d ng để điều trị tiệt trừ Hp: MO, CL , MET, LEV, TET, RIF FUR Hp đề kháng kháng sinh đề kháng với nhiều kháng sinh loại kháng sinh Hp kháng CLA: Ở Trung Quốc, tỷ lệ Hp đề kháng với CL tăng từ 14.8 to 65.4%, từ năm 2000 đến 2009 [8] Cho đến năm 2010, Mỹ số nước phát triển Châu Âu Châu Á, tần suất Hp ĐKKS với CL cao ≥20%; Tây Ban Nha, Thổ Nhĩ Kỳ Cameroon có tỷ lệ Hp đề kháng CL cao: 49.2, 48.5 44.7% [3], Ấn Độ 2003: 45% [13]; Thái Lan thấp, năm 2011: 3.0%[19] Còn miền nam BaLan tỷ lệ Hp đề kháng CL từ 2006- 2008 34%, ĐKKS nguyên phát 21%, thứ phát 80%; đến năm 2009-2011, giảm 22% ĐKKS nguyên phát 19%, thứ phát 38%[15] Ở Nhật, 2011, 55.6% Hp đề kháng CLA [42] Hình 1: Tỷ lệ Hp đề kháng kháng sinh bốn châu lục khác (1993-2009)[41] Hp kháng MET: Đài Loan, tỷ lệ Hp đề kháng với MET thay đổi từ 27.6% giai đoạn 19982007 so với 51.9% giai đoạn 2004- 2005 [4], đến năm 2009 11% [13] Trung Quốc có tỷ lệ Hp đề Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 84 Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai kháng với MET tăng từ 38.9 đến 78.8%, từ 2000 đến 2009 [8] Năm 2010, tần suất Hp đề kháng MET cao ≥80% báo cáo Châu Phi, Châu Á Nam Mỹ; đặc biệt Senegal: 90% Cameroon: 93.2% [3] Tại Đông Nam Á 2006: 100%[13], Malaysia 2011: 75.5% [10] Hp kháng QUI: Hp đề kháng tiên phát với Quinolone khoảng ≥10% nước phát triển Châu Âu Châu Á [3] Ở Đài Loan, năm 2009: 9% [13]; Nhật 2001-2004: 14.9% [4], năm 2011 tăng: 38.6% [42] Bảng 1: Tần suất Hp đề kháng kháng sinh số quốc gia Quốc gia Loại kháng sinh Thời gian, N Amo Bỉ [29] Cla Met Lev Tet Đa kháng 1990-2009 0% 23.7% 30.6% 0.01% Đài Loan [4] 1998 1.0% 27.6% 2004 36.1% 51.9% Thái Lan [19] 2005-2011 (1327) 5.6% 3.0% 47.1% 1.9% Trung Quốc [38] 2008-2010 (562) 4.9% 37.8% 69.7% 36.4% 2.3% 5.0% Hp đề kháng kháng sinh khác: theo Boyanova L báo cáo năm 2010, đề kháng tiên phát với MO thấp 0-2% Châu Âu, cao 6-59% Châu Phi, Châu Á Nam Mỹ Có giảm đề kháng với MO Trung Quốc 2.1 (2000) 0.3% (2009) [41] Tương tự, đề kháng TET 0-5% hầu có cao 9-27% Châu Á Nam Mỹ Sự gia tăng đề kháng với CL , Quinolone đề kháng đa thuốc 0-5% Châu Âu thường gặp Braxin [3] Tỷ lệ Hp đề kháng MO 0% số NC năm 2011 Goh Karczewska [10],[16], tỷ lệ tăng lên đến 49.5% 72.7% sau 2-3 lần điều trị Hp thất bại [35] Bảng trình bày tỷ lệ Hp đề kháng kháng sinh cụ thể số quốc gia Rifabutin: kháng sinh mới, d ng điều trị lao, gần sử dụng liệu pháp cứu vãn để tiệt trừ Hp Chỉ định hạn chế nguy gia tăng đề kháng vi khuẩn lao với RIF làm cho việc điều trị lao gặp khó khăn Tỷ lệ Hp đề kháng RIF thấp, theo phân tích tổng quan hệ thống từ năm 2006-2009 toàn giới 1.4% [4], theo NC Nhật qua năm từ 20042011 0.24% [34] Furazolidon: kháng sinh nhóm nitrofurans Tỷ lệ Hp đề kháng FUR Brazil theo Mendoca 4% [27], Iran 2007 9% [13] Đa đề kháng thuốc: Hp đề kháng ≥2 kháng sinh gọi đa kháng thuốc Một số nơi có tỷ lệ Hp đa kháng thuốc cao như: laska 1999-2003: 15%, Hồng Kông 2004-2005: 8.9% Đức 20062007: 15.1%, Đức có 13.4% Hp đề kháng với loại kháng sinh CL +MET+LEV; Ở Bulgari, có gần 5% Hp đề kháng với loại kháng sinh: CL +MET+LEV+RIF [4] BN điều trị tiệt trừ Hp có tỷ lệ Hp đa kháng thuốc cao nhóm chưa điều trị, 15.4% sv 4.2%, p20% với MET cao >50%- 95.5%; Tỷ lệ bệnh nhân đề kháng CL tp.HCM cao Hà Nội 49% so với (sv) 18.5%, p=0.001[1] Tỷ lệ Hp đa kháng năm 2012 Việt Nam cao nhiều so với nước Bảng 2: Tần suất Hp đề kháng kháng sinh nghiên cứu nước Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 85 Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai Loại kháng sinh Tác giả Thời gian Lê Đình Minh Nhân [17] Nguyễn Văn Thịnh [33] Nguyễn Thị Nguyệt [31] 2006 2009 2010 0% 38.5% 50.8% 33.9% 21.4% 94.6% 35.5% 26.67% 95.5% 9.2% 21.4% 17.78% Nguyễn Thị Việt Hà [32] Nguyễn Đức Toàn [30] 2011 2012 0.5% 43.6% 20.9% Amo Cla 50.9% 36.6% Met 65.3% 94.2% Lev Tet Đa kháng 56.4% CLA+MET Binh T.T [1] 2012 0% 33% 69.9% 18.4% 5.8% 24.3% Trong vấn đề Hp đề kháng MET vượt qua cách tăng liều thời gian điều trị [21] việc Hp đề kháng với CL LEV lại khó khăn lâm sàng vượt qua tăng liều kéo dài thời gian điều trị [37] Đề kháng Hp với CL cao hiệu tiệt trừ Hp giảm Cơ chế p đ kháng kháng sinh Từng loại KS khác có cách khác tác động lên Hp để tiệt trừ Hp, ngược lại, Hp sinh chế khác đề kháng lại KS Hp đề kháng kháng sinh tiên phát thứ phát Đề kháng tiên phát tự vi khuẩn đột biến, đề kháng thứ phát thường gặp với kháng sinh sau d ng điều trị cho bệnh lý khác điều trị Hp thất bại Các chế ĐKKS [7],[22],[26],[41], (bảng 3) Với CL : liên quan đến gen 23S rRN tiểu phần 50S ribosom, đột biến gen vị trí 2143 (chuyển tới G); đột biến khác vị trí 2142 ( -G) 2182 (C-T) Cơ chế bơm ngược thuốc proton khỏi tế bào, ngăn kháng sinh gắn với ribosom đóng vai trị quan trọng đề kháng thứ phát CL Với MET: chế phức tạp liên quan đến gen frx rdx Có thể Hp đề kháng kiểu hình mà khơng phát đột biến gen trên, nên có chế khác kết hợp, ví dụ vai trị protein Fur Bảng 3: Các vị trí gen đột biến liên quan đến nhóm kháng sinh Hp đề kháng Nhóm kháng sinh Gen liên quan Macrolides 23S rRNA Metronidazol rdxA, frxA Quinolones gyrA Rifamycines rpoB Amoxicilline pbp-1A Tetracycline 16S rRNA Với MO: liên quan gen pbp-1 , Hp thay đổi protein gắn kết với penicilline, có vị trí thay đổi liên quan đến Hp đề kháng MO Ser 414 Arg, Thr 556Ser Asn 562 Với TET: đột biến gen 16S rRN , ngồi ra, có mặt hay không carbonyl cyanide mchlorophenylhydrazone (CCCP), ảnh hưởng đến tích tụ kháng sinh tế tào tạo đề kháng có ý nghĩa lâm sàng Với LEV/quinolone: đột biến gen gyrase (gyr ), mà chủ yếu có lẽ sn87 Asp91 ; đột biến gyrB xác định Hp đề kháng LEV Với Rifabutin: thuốc tác động trực tiếp lên rpoB Hp; chế Hp đề kháng với Rifabutin chưa rõ, số nghiên cứu đề kháng chéo rifabutin rifampin đột biến rpoB vị trí 524, 525 585 [41] Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 86 Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai Đề kháng kháng sinh nguyên phát thứ phát Nguyên phát thân vi khuẩn gây đột biến gen tự tạo khả đề kháng kháng sinh Đề kháng thứ phát thường Hp tiếp xúc với kháng sinh từ cộng đồng bn điều trị bệnh lý khác như: tai mũi họng, hô hấp, viêm phần phụ, … q trình bn điều trị tiệt trừ Hp thất bại Các yếu t ảnh hư ng đến p đ kháng kháng sinh Việc Hp đề kháng với kháng sinh làm giảm hiệu phác đồ điều trị tiệt trừ Hp không đạt mong muốn, nghĩa phải đạt >80% [11] Đối mặt với khó khăn cần giải đường: phải thử nghiệm xem Hp đề kháng với kháng sinh để tránh, không d ng thay đổi cách d ng ph hợp; hai tìm yếu tố ảnh hưởng đến việc Hp ĐKKS làm thay đổi yếu tố theo hướng có lợi cho điều trị Một số nghiên cứu tiến hành để tìm hiểu vấn đề này, liên quan đến tuổi, giới, tiền sử d ng thuốc, điều trị tiệt trừ Hp thất bại, đánh giá tiêu thụ kháng sinh liên quan phác đồ điều trị, bệnh lý bản, … Một NC tổng quan hệ thống từ 1993-2009 De Francessco V năm 2010 rút ra: với Hp đề kháng CL nguyên phát gặp nhiều nữ > nam (OR 1.4, 95% CI= 1.2-1.5), khó tiêu khơng lt > lt tiêu hố (OR 1.6, 95%CI= 1.3-1.8), p