Nghiên cứu xây dựng mô hình sàng lọc ảo trên các chất ức chế arginase 1 và arginase 2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ Huỳnh Nam Hải NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MƠ HÌNH SÀNG LỌC ẢO TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ ARGINASE VÀ ARGINASE Luận văn Thạc sĩ Dƣợc học Thành phố Hồ Chí Minh - 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ Huỳnh Nam Hải NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MƠ HÌNH SÀNG LỌC ẢO TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ ARGINASE VÀ ARGINASE Chuyên ngành: Công nghệ dƣợc phẩm bào chế Mã số: 60.72.04.02 Luận văn Thạc sĩ Dƣợc học NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS THÁI KHẮC MINH Thành phố Hồ Chí Minh - 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chƣa đƣợc công bố công trình khác Huỳnh Nam Hải Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Dƣợc học – Khóa: 2015 - 2017 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MƠ HÌNH SÀNG LỌC ẢO TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ ARGINASE VÀ ARGINASE Huỳnh Nam Hải Thầy hƣớng dẫn: PGS.TS Thái Khắc Minh Mở đầu đặt vấn đề Arginase metalloenzym với nhân Mn2+ có nhiệm vụ xúc tác phản ứng thủy phân Larginin thành L-ornithin urea Khi arginase hoạt động mức dẫn đến bệnh xơ vữa động mạch, tăng huyết áp phổi, rối loạn chức cƣơng dƣơng,… Vì vậy, ức chế arginase giải pháp để điều trị bệnh Đề tài đƣợc tiến hành nhằm mục đích xây dựng mơ hình sàng lọc ảo để tìm kiếm chất có hoạt tính ức chế arginase Đối tƣợng phƣơng pháp nghiên cứu Mơ hình 2D-QSAR đƣợc xây dựng dựa thuật tốn bình phƣơng tối thiểu phần PLS (MOE 2008.10) tập sở liệu gồm 43 dẫn xuất acid 2(S)-amino-6boronohexanoic với hoạt tính ức chế arginase Trên tập sở liệu gồm 465 chất, mơ hình QSAR nhị phân đƣợc tiến hành phƣơng pháp Binary (MOE 2008.10) Enzym arginase (PDB 4HZE) arginase (PDB 4HWW) đƣợc chuẩn bị công cụ LigX (MOE 2008.10) ligand đƣợc tối thiểu hóa lƣợng Sybyl X2.0 Cơng cụ FlexX tích hợp LeadIT2.1.8 đƣợc sử dụng để thực docking Kết đƣợc phân tích dựa kết hợp điểm số docking tƣơng tác phối tử protein 10 chất có hoạt tính ức chế arginase mạnh đại diện cho cấu trúc khác đƣợc chọn làm sở liệu xây dựng mơ hình 3D-Pharmacophore Tập đánh giá gồm 825 chất đƣợc sử dụng để kiểm tra độ tin cậy mơ hình Ứng dụng mơ hình sàng lọc ảo xây dựng đƣợc đem sàng lọc thƣ viện 295232 chất từ sở liệu: ZINC, Drug bank, TCM Natural product nhằm tìm chất có tiềm ức chế arginase Kết bàn luận Mơ hình 2D-QSAR đƣợc xây dựng chất ức chế arginase có giá trị R2, RMSE, Q2, CCC lần lƣợt 0,80; 0,34; 0,73; 0,89 mơ hình chất ức chế arginase 0,80; 0,33; 0,71; 0,89 Kết mô hình QSAR nhị phân chất ức chế arginase 1và arginase có độ 0,85 chứng tỏ độ xác cao mơ hình Kết mơ hình docking cho thấy vai trị quan trọng nhóm cho liên kết hydro nhƣ nhóm hydroxy, nhóm amino, nhóm carboxyl việc tạo liên kết với acid amin Asp124, His126, Asp234 ARG-1 Asp143, His120, Asp253 ARG-2 Mơ hình 3D-Pharmacophore chất ức chế arginase đƣợc đề xuất gồm điểm kỵ nƣớc, điểm cho hydro điểm nhận hydro với độ nhạy, độ đặc hiệu khả dự đốn lần lƣợt 0,88; 0,93; 0,91 Ứng dụng mơ hình dự đốn hoạt tính ức chế arginase thƣ viện 295232 chất thu đƣợc chất tiềm có hoạt tính ức chế arginase Kết luận Ứng dụng mơ hình sàng lọc ảo chất ức chế arginase arginase góp phần định hƣớng cho việc tổng hợp sàng lọc khung cấu trúc có hoạt tính ức chế arginase Final essay for the degree of MA In Pharm – Academic year: 2015 - 2017 IN SILICO MODEL FOR SCREENING COMPOUNDS WITH INHIBITORY ACTIVITY AGAINST ARGINASE AND ARGINASE Nam-Hai Huynh Supervisor: Assoc Prof PhD Khac-Minh Thai Introduction Arginase is a binuclear manganese metallo enzyme that catalyzes hydrolysis of L-arginine to urea and L-ornithine Increased arginase activity can lead to a variety of diseases, including atherosclerosis, pulmonary hypertension, erectile dysfunction, … Thus, inhibiting arginase is a potential method to treat these diseases The thesis was conducted to develop in silico models for the detection of novel arginase inhibitor Materials and methods The 2D-QSAR model was built based on the PLS (MOE 2008.10) method with the database comprised of 43 derivatives of acid 2(S)-amino-6-boronohexanoic with arginase inhibitory activity On the the database of 465 compounds, the binary QSAR model was built based on the Binary (MOE 2008.10) method Enzyme arginase (PDB 4HZE) and arginase (PDB 4HWW) were prepared with the LigX application in the MOE 2008.10 software, and the ligands were energy-minimized in the Sybyl-X 2.0 software The FlexX application in the LeadIT 2.0.2 software was used to conduct the docking process The results were analyzed based on both the docking scores and the interaction between ligand and protein 10 compounds with strong inhibitory activity against arginase representing different chemical structures were selected as the database for designing the pharmacophore models The testing set of 825 compounds was used to validate the predictive capacity of the models Finally, in silico models were applied to screen 295232 structures from database: ZINC, Drug bank, TCM and Natural product to indentify potential arginase inhibitors Result and discussion Two 2D-QSAR models were built based on arginase inhibitors and arginase inhibitors, have R2, RMSE, Q2, CCC values 0.80; 0.34; 0.73; 0.89 and 0.80; 0.33; 0.71; 0.89, respectively The binary QSAR models have accuracy values above 0.8, demonstrating the high accuracies of the models Docking results demonstrated important role of hydrogen bond donor groups such as hydroxyl group, amino group and carboxyl group toward Asp124, His126, Asp234 in ARG-1 and Asp143, His120, Asp253 in ARG-2 The 3D-pharmacophore models was built based on arginase inhibitors consisted of hydrophobic centers, hydrogen bond donor and hydrogen bond receptors with the sensitivity, the specificity and prediction ability respective 0.88; 0.93; 0.91 Application of models into library of 295.232 structures was resulted in compounds considered as potential arginase inhibitors Conclusion The application of in silico model for screening compounds with inhibitory activity against arginase and arginase contributes to the synthesis and screening for new compounds with arginase inhibitory activity MỤC LỤC Đ T VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ENZYM ARGINASE 1.2 CÁC CHẤT ỨC CHẾ ENZYM ARGINASE 1.3 MƠ HÌNH SÀNG LỌC ẢO 10 1.4 CÁC NGHIÊN CỨU IN SILICO ĐÃ THỰC HIỆN VỚI ARGINASE 14 CHƢƠNG PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 XÂY DỰNG CƠ SỞ DỮ LIỆU 16 2.2 XÂY DỰNG MÔ HÌNH DOCKING 17 2.3 XÂY DỰNG MƠ HÌNH 2D-QSAR 23 2.4 XÂY DỰNG MƠ HÌNH QSAR NHỊ PHÂN 31 2.5 XÂY DỰNG MƠ HÌNH 3D-PHARMACOPHORE 33 2.6 SÀNG LỌC ẢO TRÊN CƠ SỞ DỮ LIỆU 39 CHƢƠNG KẾT QUẢ 40 3.1 MƠ HÌNH DOCKING TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ ARG-1 VÀ ARG-2 40 3.2 MƠ HÌNH 2D-QSAR 62 3.3 MƠ HÌNH QSAR NHỊ PHÂN 70 3.4 MÔ HÌNH 3D-PHARMACOPHORE TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ ARG-2 79 3.5 ỨNG DỤNG CÁC MƠ HÌNH SÀNG LỌC ẢO TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ ARG-2 85 CHƢƠNG BÀN LUẬN 88 CHƢƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 90 TÀI LIỆU THAM KHẢO 92 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Chữ tắt Chữ nguyên ABH Acid 2(S)-amino-6-boronohexanoic ARG-2 Enzym arginase ARG-1 Enzym arginase BEC S-(2-boronoethyl)-L-cystein eNOS endothelial Nitric oxide synthases H-ARG Human arginase (enzym arginase ngƣời) IC50 50% Inhibitory Concentration (nồng độ tối thiểu ức chế 50%) In silico Thực máy tính In vitro Thực ống nghiệm iNOS cytokine-inducible Nitric oxide synthases LDL Lipoprotein tỉ trọng thấp LOX-1 LDL receptor-1 nNOS neuronal Nitric oxide synthases nor-NOHA N-hydroxy-nor-L-arginin NOS Nitric oxide synthases OAT Ornithineamino Transferase PDB Protein Data Bank (ngân hàng protein) QSAR Quantitative Structure and Activity Relationship (mối quan hệ định lƣợng cấu trúc tác dụng sinh học) ROCK Rho kinase SMCs Tế bào trơn TCM Cơ sở liệu từ thuốc cổ truyền Trung Hoa DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Dữ liệu sử dụng luận văn 16 Bảng 2.2 Cấu trúc số chất ức chế ARG-1 ARG-2 19 Bảng 2.4 Các nhóm thơng số mơ tả phân tử 2D tính MOE 24 Bảng 2.5 Tập chất xây dựng pharmacophore 34 Bảng 3.1 Kết re-docking 40 Bảng 3.2 Các chất không dock đƣợc vào khoang gắn kết 41 Bảng 3.3 Các chất có điểm số docking thấp giá trị IC50 thấp 44 Bảng 3.4 Các chất không dock đƣợc vào khoang gắn kết 51 Bảng 3.5 Các chất có điểm số docking thấp giá trị IC50 thấp 52 Bảng 3.6 So sánh khoang gắn kết ARG-1 ARG-2 59 Bảng 3.7 So sánh tƣơng tác phối tử ARG-1 ARG-2 61 Bảng 3.8 Mơ hình QSAR trung gian từ tập xây dựng 62 Bảng 3.9 Bảng tƣơng quan thông số mô tả 63 Bảng 3.10 Kết đánh giá nội mơ hình 2D-QSAR 63 Bảng 3.11 Kết đánh giá ngoại mơ hình 2D-QSAR 64 Bảng 3.12 Mơ hình 2D-QSAR hồn chỉnh 64 Bảng 3.13 Mơ hình QSAR trung gian từ tập xây dựng 66 Bảng 3.14 Sự tƣơng quan thông số mô tả 67 Bảng 3.15 Kết đánh giá nội mơ hình 2D-QSAR 67 Bảng 3.16 Kết đánh giá ngoại mơ hình 2D-QSAR 68 Bảng 3.17 Mơ hình 2D-QSAR hồn chỉnh 68 Bảng 3.18 Các thông số mô tả đƣợc chọn 70 Bảng 3.19 Kết đánh giá mơ hình A 71 Bảng 3.20 Kết đánh giá mô hình B 72 Bảng 3.21 Các thông số mô tả đƣợc chọn 75 Bảng 3.22 Kết đánh giá mơ hình I 76 Bảng 3.23 Kết đánh giá mơ hình II 77 Bảng 3.24 Tập xây dựng 3D-pharmacophore 79 Bảng 3.25 Đánh giá pharmacophore tập có hoạt tính, tập khơng hoạt tính81 Bảng 3.26 Đánh giá khả chọn lọc mơ hình 3D-pharmacophore 82 Bảng 3.27 Các ngân hàng liệu 85 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc ARG-1 ARG-2 [7] Hình 1.2 Tác động tăng cƣờng hoạt tính arginase Hình 1.3 Phƣơng pháp xây dựng mơ hình 2D-QSAR 12 Hình 1.4 Phƣơng pháp xây dựng mơ hình 3D-pharmacophore 14 Hình 2.1 Năng lƣợng tối thiểu cục lƣợng tối thiểu toàn phần 21 Hình 2.2 Các bƣớc xây dựng mơ hình 2D-QSAR 26 Hình 2.3 Loại nhiễu PCA 27 Hình 2.4 Các bƣớc xây dựng mơ hình 3D-Pharmacophore 34 Hình 2.5 Quy trình sàng lọc 39 Hình 3.1 Biểu đồ thống kê điểm số docking chất có điểm số docking âm 43 Hình 3.2 WIPO_2012_058065_130_61 khoang xúc tác 45 Hình 3.3 Tƣơng tác chất có hoạt tính ức chế mạnh, điểm số docking tốt 47 Hình 3.4 Một số tƣơng tác thêm nhóm amin 48 Hình 3.5 Tƣơng tác thêm nhóm carboxyl 49 Hình 3.6 Biểu đồ thống kê điểm số docking chất 51 Hình 3.7 Khoang xúc tác ARG-2 53 Hình 3.8 Tƣơng tác chất có hoạt tính ức chế mạnh, điểm số docking tốt 55 Hình 3.9 Tƣơng tác WIPO_2012_058065_130_60 (IC50 0,1-250 nM) 56 Hình 3.10 Tƣơng tác thêm nhóm carboxy 57 Hình 3.11 Tƣơng tác nhóm amid 57 Hình 3.12 Tƣơng tác nhóm sulfonamid 58 Hình 3.13 Gióng hàng ARG-1 ARG-2 59 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM WIPO_2013_0 59437_122_25 26 100 26 100 -6,3728 -32,6327 WIPO_2013_0 59437_122_26 0,1 - 25 26 100 -25,4329 -22,7444 WIPO_2013_0 59437_122_27 101 500 501 1500 Not dock -19,0307 WIPO_2013_0 59437_122_29 > 1500 101 500 -19,2702 -23,4446 WIPO_2013_0 59437_122_3 101 500 26 100 -23,2507 -35,2775 WIPO_2013_0 59437_122_30 26 100 101 500 -32,066 -24,0041 WIPO_2013_0 59437_122_31 101 500 101 500 -21,8626 -25,2582 WIPO_2013_0 59437_122_32 101 500 101 500 -23,9834 -29,1900 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-41 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM WIPO_2013_0 59437_122_33 101 500 101 500 -21,635 -30,2435 WIPO_2013_0 59437_122_34 101 500 101 500 -20,5734 -33,5849 WIPO_2013_0 59437_122_35 101 500 101 500 -28,7833 -37,8339 WIPO_2013_0 59437_122_36 101 500 101 500 -23,0222 -17,7916 WIPO_2013_0 59437_122_37 101 500 101 500 -19,9243 -30,3267 WIPO_2013_0 59437_122_38 101 500 101 500 -22,396 -25,9038 WIPO_2013_0 59437_122_39 101 500 101 500 -18,5116 -21,0191 WIPO_2013_0 59437_122_4 101 500 26 100 -20,1982 -25,0000 WIPO_2013_0 59437_122_40 26 100 101 500 -29,7685 -28,8639 WIPO_2013_0 59437_122_41 26 100 101 500 -28,1475 -24,7683 WIPO_2013_0 59437_122_42 101 500 26 100 Not dock -21,5442 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-42 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM WIPO_2013_0 59437_122_43 26 100 26 100 -17,2017 -10,7571 WIPO_2013_0 59437_122_44 26 100 26 100 Not dock -15,8742 WIPO_2013_0 59437_122_45 0,1 - 25 26 100 -24,0116 -26,8306 WIPO_2013_0 59437_122_46 0,1 - 25 0,1 - 25 -21,2063 -25,8276 WIPO_2013_0 59437_122_47 26 100 0,1 - 25 Not dock -20,2697 WIPO_2013_0 59437_122_48 26 100 0,1 - 25 -36,7173 -35,8125 WIPO_2013_0 59437_122_49 0,1 - 25 0,1 - 25 -14,4823 -12,0207 WIPO_2013_0 59437_122_5 0,1 - 25 26 100 -26,9402 -26,9373 WIPO_2013_0 59437_122_50 0,1 - 25 26 100 -22,0212 2,7877 WIPO_2013_0 59437_122_51 26 100 0,1 - 25 -17,348 10,3904 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-43 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM WIPO_2013_0 59437_122_52 0,1 - 25 0,1 - 25 -21,215 -23,5663 WIPO_2013_0 59437_122_53 0,1 - 25 26 100 -24,8148 -24,5929 WIPO_2013_0 59437_122_54 26 100 26 100 -2,6894 -17,4765 WIPO_2013_0 59437_122_55 26 100 26 100 -26,7882 -18,4128 WIPO_2013_0 59437_122_56 0,1 - 25 26 100 -20,5916 -21,1974 WIPO_2013_0 59437_122_57 26 100 26 100 -25,9757 -25,6487 WIPO_2013_0 59437_122_58 26 100 26 100 -0,7663 Not dock WIPO_2013_0 59437_122_59 26 100 26 100 -37,2938 -38,7313 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-44 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM WIPO_2013_0 59437_122_6 26 100 26 100 Not dock -24,3568 WIPO_2013_0 59437_122_60 0,1 - 25 26 100 Not dock 11,1138 WIPO_2013_0 59437_122_61 26 100 26 100 -30,8828 -31,2093 WIPO_2013_0 59437_122_62 0,1 - 25 26 100 -26,6515 -23,3280 WIPO_2013_0 59437_122_63 0,1 - 25 26 100 -25,4427 -32,1414 WIPO_2013_0 59437_122_64 26 100 26 100 -25,903 -24,8693 WIPO_2013_0 59437_122_65 26 100 0,1 - 25 Not dock -35,1979 WIPO_2013_0 59437_122_66 101 500 101 500 -27,3939 -26,9373 WIPO_2013_0 59437_122_67 501 1500 101 500 -29,931 -29,0503 WIPO_2013_0 59437_122_68 101 500 101 500 -23,9668 -25,5085 WIPO_2013_0 59437_122_69 101 500 101 500 -14,1318 -26,9126 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-45 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM WIPO_2013_0 59437_122_7 26 100 26 100 -23,2131 -26,1376 WIPO_2013_0 59437_122_70 26 100 101 500 -31,2233 -27,8530 WIPO_2013_0 59437_122_71 101 500 101 500 -32,3246 -33,4104 WIPO_2013_0 59437_122_72 101 500 501 1500 -27,873 -26,2967 WIPO_2013_0 59437_122_73 501 1500 101 500 -18,5299 -8,3452 WIPO_2013_0 59437_122_74 101 500 101 500 -27,2026 -21.8374 WIPO_2013_0 59437_122_75 101 500 101 500 -22,3554 -35.3318 WIPO_2013_0 59437_122_8 0,1 - 25 0,1 - 25 -22,7293 -14.1660 WIPO_2013_0 59437_122_9 0,1 - 25 0,1 - 25 -25,5184 -45.2976 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-46 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PHỤ LỤC Cấu trúc hóa học, điểm số docking giá trị hoạt tính sinh học chất tập khơng có hoạt tính IC50 ARG-1 (nM) IC50 ARG-2 (nM) Docking score ARG-1 Docking score ARG-2 100000 100000 -38,1179 -35,1547 >50000 00 >50000 00 -36,6081 -31,2206 40000 40000 -34,3448 -25,3389 300000 300000 -29,7912 -25,8787 300000 300000 -29,6995 -33,7043 15000 15000 -26,2678 -31,0277 650000 650000 -21,4016 -23,8667 APR_2013_36 _1 - >20000 -6,4272 -6,6464 APR_2013_36 _2 - >20000 -9,2650 -13,8631 Tên chất Công thức ACS_2001_26 89_2690_ descarboxyNOHA ACS_2004_89 87_8988_ desamino-norNOHA ACS_2004_89 87_8988_ dinor-NOHA ACS_2004_89 87_8988_ descarboxyABH ACS_2004_89 87_8988_ descarboxynor-NOHA ACS_2004_89 87_8988_ dehydro-ABH ACS_2004_89 87_8988_ l-valin Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-47 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM APR_2013_36 _4 - >20000 -14,1408 -20,5291 APR_2013_36 _6 - >20000 -15,4587 -19,8269 APR_2013_36 _7 - >20000 -15,8546 -14,8380 APR_2013_36 _8 - >20000 -11,0920 -22,4467 BMCL_2013_ 23_1b 3430 5070 -9,2650 -23,1261 BMCL_2013_ 23_1d 11240 15500 -14,1308 -27,6559 BMCL_2013_ 23_1e 10500 17000 -26,4518 -26,7571 BMCL_2013_ 23_1g 19000 57000 -31,3541 -31,1470 BMCL_2013_ 23_1i 5120 6440 -27,5238 -28,0986 BMCL_2013_ 23_1l 3260 5980 -34,2154 -37,7942 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-48 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM JACS_2003_1 3052_13055_ ASP JACS_2003_1 3052_13055_A SH 500000 500000 -32,8475 -36,9562 90000 90000 -33,515 -37,4545 JBIC_1996_73 _76_1 100000 100000 -40,059 -33,8961 JBIC_1996_73 _76_10 230000 230000 -32,1568 -34,7514 JBIC_1996_73 _76_11 JBIC_1996_73 _76_12 500000 >20000 000 500000 >20000 000 -22,5357 -22,8590 -21,5911 -19,7966 JBIC_1996_73 _76_13 >20000 000 >20000 000 -18,2336 -19,1012 JBIC_1996_73 _76_14 >20000 000 >20000 000 -10,8289 -11,5931 JBIC_1996_73 _76_15 JBIC_1996_73 _76_16 JBIC_1996_73 _76_17-E >20000 000 100000 00 100000 00 >20000 000 100000 00 100000 00 -18,1333 -17,0780 -9,6498 -10,7248 -13,5216 -14,9840 JBIC_1996_73 _76_17-Z >20000 000 >20000 000 -12,4916 -12,5306 JBIC_1996_73 _76_18 JBIC_1996_73 _76_19 100000 00 >20000 000 100000 00 >20000 000 -13,0589 -13,7417 -21,8843 -19,4345 JBIC_1996_73 _76_2 500000 500000 -36,1114 -38,7577 JBIC_1996_73 _76_20 >20000 000 >20000 000 -4,5394 -7,6124 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-49 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM JBIC_1996_73 _76_21 110000 00 110000 00 -28,4934 -32,5666 JBIC_1996_73 _76_23 500000 0000 500000 0000 -30,8119 -30,4289 JBIC_1996_73 _76_24 375000 000 375000 000 -25,2877 -28,7788 JBIC_1996_73 _76_25 300000 0000 300000 0000 -26,4963 -37,9384 JBIC_1996_73 _76_26 JBIC_1996_73 _76_27 120000 00 100000 00 120000 00 100000 00 -12,1559 -16,0722 -15,6736 -16,6046 JBIC_1996_73 _76_28 800000 800000 -6,5275 -18,4219 JBIC_1996_73 _76_29 >20000 000 >20000 000 -7,0068 -10,8053 JBIC_1996_73 _76_3 >20000 000 >20000 000 Not dock Not dock JBIC_1996_73 _76_30 JBIC_1996_73 _76_31 JBIC_1996_73 _76_32 >20000 000 100000 00 110000 00 >20000 000 100000 00 110000 00 -15,3114 -15,5798 -9,3316 -17,4098 -8,061 -8,0045 JBIC_1996_73 _76_4 100000 00 100000 00 -32,7487 -41,1292 JBIC_1996_73 _76_5 JBIC_1996_73 _76_6 >20000 000 150000 00 >20000 000 150000 00 -29,1916 -29,8744 -28,1853 -29,8346 JBIC_1996_73 _76_7 100000 00 100000 00 -35,035 -32,8334 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-50 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM JBIC_1996_73 _76_8 150000 00 150000 00 -32,8665 -32,5735 JBIC_1996_73 _76_9 50000 50000 -32,3669 -34,2196 WIPO_2011_1 33653_100 - > 5000 -28,4445 -25,6254 WIPO_2011_1 33653_102 2001 5000 > 5000 -26,0879 -29,7611 WIPO_2011_1 33653_104 - > 5000 -27,1016 -25,9328 WIPO_2011_1 33653_105 - > 5000 -30,4401 -28,8192 WIPO_2011_1 33653_106 > 5000 > 5000 -26,6993 -29,6630 WIPO_2011_1 33653_107 > 5000 > 5000 -22,2415 -27,0869 WIPO_2011_1 33653_109 2001 5000 > 5000 -25,2362 -21,9275 WIPO_2011_1 33653_114 > 5000 > 5000 -37,4268 -30,6565 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-51 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM WIPO_2011_1 33653_123 2001 5000 > 5000 -28,4218 -26,6856 WIPO_2011_1 33653_14 2001 5000 > 5000 -24,6154 -20,6333 WIPO_2011_1 33653_44 > 5000 > 5000 -24,1547 -25,5782 WIPO_2011_1 33653_46 > 5000 > 5000 -27,5412 -22,0255 WIPO_2011_1 33653_48 2001 5000 > 5000 -26,8400 -23,0326 WIPO_2011_1 33653_50 > 5000 > 5000 -27,0568 -17,4415 WIPO_2011_1 33653_54 > 5000 > 5000 -15,3251 -17,0492 WIPO_2011_1 33653_74 2001 5000 > 5000 -15,8324 -29,3762 WIPO_2011_1 33653_77 2001 5000 > 5000 -37,7082 -30,7672 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-52 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM WIPO_2011_1 33653_79 2001 5000 > 5000 -30,2079 -25,2356 WIPO_2011_1 33653_80 2001 5000 > 5000 -25,1432 -23,6562 WIPO_2011_1 33653_81 - > 5000 -27,2851 -33,8074 WIPO_2011_1 33653_84 2001 5000 > 5000 -28,5743 -30,9945 WIPO_2011_1 33653_89 > 5000 > 5000 -39,7827 -31,5547 WIPO_2011_1 33653_92 > 5000 > 5000 -22,2456 -20,5091 WIPO_2011_1 33653_93 > 5000 > 5000 -26,9637 -32,1077 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-53 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM WIPO_2011_1 33653_94 > 5000 > 5000 -25,0518 -31,8555 WIPO_2011_1 33653_97 2001 5000 > 5000 -29,4583 -24,7358 WIPO_2011_1 33653_98 - > 5000 -23,6378 -27,5580 WIPO_2011_1 33653_99 - > 5000 -29,0732 -20,2064 2000 > 5000 -23,7091 -26,8856 WIPO_2011_1 33653_a84 > 5000 > 5000 -3,7624 -11,0778 WIPO_2011_1 33653_a86 > 5000 > 5000 -5,7425 1,6288 1001 - WIPO_2011_1 33653_a29 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-54 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PHỤ LỤC Kết ứng dụng mô hình STT Tên chất Cơng thức Điểm số docking ARG-2 (kJ/mol) 5-Hydroxy-L1 -26,8583 tryptophan ZINC03840864 -21,1929 ZINC16991264 -20,4423 ZINC03840852 -24,1280 ZINC03840868 -20,2147 ZINC15709072 -20,9773 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-55 ... Tên chất WIPO _2 0 12 _058065 _13 0_ 51 0 ,1 25 0 -46 .28 28 WIPO _2 013 _059437 _ 12 2_9 0 ,1 25 0 -45 .29 76 WIPO _2 0 12 _058065 _13 0_64 0 ,1 25 0 -44.4396 WIPO _2 011 _13 3653 _a15 0 ,1 25 0 -40. 922 9 Cấu trúc 34 WIPO _2 0 12 _058065... WIPO _2 0 12 _058065 _13 0_ 21 0 ,1 25 0 -39.3440 WIPO _2 011 _13 3653 _14 4 0 ,1 25 0 -38.5985 WIPO _2 011 _13 3653 _58 0 ,1 25 0 -38.4858 WIPO _2 0 12 _058065 _13 0_38 0 ,1 25 0 -37.3478 WIPO _2 013 _059437 _ 12 2 _10 0 ,1 25 0 -36 .15 12 10 ... 16 2 .1 XÂY DỰNG CƠ SỞ DỮ LIỆU 16 2. 2 XÂY DỰNG MƠ HÌNH DOCKING 17 2. 3 XÂY DỰNG MƠ HÌNH 2D-QSAR 23 2. 4 XÂY DỰNG MƠ HÌNH QSAR NHỊ PHÂN 31 2. 5 XÂY DỰNG MƠ HÌNH 3D-PHARMACOPHORE