Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến xu hướng dính chày trong quá trình dập viên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ CAO NGUYỄN KHƯƠNG NHI NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN XU HƯỚNG DÍNH CHÀY TRONG Q TRÌNH DẬP VIÊN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - CAO NGUYỄN KHƯƠNG NHI NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN XU HƯỚNG DÍNH CHÀY TRONG Q TRÌNH DẬP VIÊN Ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế thuốc Mã số: 8720202 Luận văn Thạc sĩ Dược học NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS TS LÊ HẬU Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019 LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Cao Nguyễn Khương Nhi Luận văn thạc sĩ – Khóa: 2017 – 2019 Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 8720202 NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN XU HƯỚNG DÍNH CHÀY TRONG QUÁ TRÌNH DẬP VIÊN Cao Nguyễn Khương Nhi Người hướng dẫn: PGS TS Lê Hậu Đặt vấn đề Dính chày cố ảnh hưởng đến chất lượng suất thực tiễn sản xuất thuốc Các nghiên cứu thực tế khảo sát hoạt chất tá dược yếu tố liên quan đến chày cối cách đơn lẻ, chưa thể hệ thống hóa thành quy luật để ứng dụng vào thực tiễn Nghiên cứu thực nhằm xác định xu hướng mức độ ảnh hưởng thành phần cơng thức (đặc tính lý tỉ lệ tải hoạt chất; tá dược độn; tá dược trơn) yếu tố thiết bị (vật liệu, cấu dạng chày) lên tượng dính chày q trình dập viên Từ đưa dự đốn xu hướng dính chày thiết kế cơng thức Đối tượng phương pháp nghiên cứu Viên nén điều chế phương pháp dập thẳng Hoạt chất dính chày định lượng phương pháp quang phổ UV Các đặc tính lý hoạt chất khảo sát bao gồm: nhiệt nóng chảy, dạng thù hình kích thước tiểu phân thực bảy hoạt chất mơ hình: ibuprofen, aspirin, paracetamol, metronidazole, diltiazem hydrochlorid, diclofenac natri cefuroxime axetil Các tá dược độn khảo sát bao gồm MCC 102, lactose monohydrate, dicalcium phosphate, pregelatinized starch cellactose Sự ảnh hưởng tá dược trơn thực magnesium stearate, acid stearic, aerosil talc Vật liệu chày khảo sát gồm thép thông thường thép mạ chromium nitride Các chày khảo sát có hình dạng khác nhau: phẳng, khum tiêu chuẩn, khum sâu Kết Các kết thực nghiệm cho thấy hoạt chất có nhiệt độ nóng chảy cao, kích thước tiểu phân nhỏ xu hướng dính chày thấp Sự ảnh hưởng liên quan đến biến đổi vật lý (về nhiệt độ nóng chảy, dạng thù hình) thúc đẩy gia tăng nhiệt độ hệ thống lực nén dập viên Đồng thời, dính chày cải thiện sử dụng tỷ lệ tải hoạt chất thấp Các tá dược độn có lực tương tác với hoạt chất khác mức độ dính chày thay đổi Khả gây dính chày tá dược trơn phụ thuộc vào chế làm trơn chất Chày phủ chromium nitride khơng cải thiện dính chày hoạt chất có nhiệt độ nóng chảy cao số chu kỳ dập nhỏ Chày phẳng gây dính chày cao chày khum Kết luận Nghiên cứu xác định xu hướng, mức độ ảnh hưởng thành phần công thức bào chế đặc điểm chày cối đến tượng dính chày Khi xây dựng cơng thức bào chế cần kết hợp phân tích nhiều yếu tố liên quan đến đặc tính lý hoạt chất, tá dược hình dạng chày cối để dự đốn khả dính chày dập viên Master’s thesis – Academic course: 2017 – 2019 Speciality: Pharmaceutical technology and Pharmaceutics Speciality code: 8720202 THE EFFECTS OF FORMULA COMPOSITIONS AND PUNCH’S CHARACTERISTIC ON PUNCH STICKING PROPENSITY OF ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS Nhi Nguyen Khuong Cao Supervisor: Assoc.Prof Dr Hau Le Introduction Punch sticking is one of obstacles to tablet manufacturing efficiency and product quality Sticking is a complex multifaceted phenomenon; causes are either material or machine related The aim of this study was to investigate the influence of formula compositions and punch’s characteristic on punch sticking propensity and to provide a better understanding to decrease or eliminate this issue Materials and methods Direct compression was applied for all formulations in the study Sticking to the upper punch face was quantified by using UV-Vis spectrophotoscopy Seven model active ingredients were selected (ibuprofen, aspirin, paracetamol, metronidazole, diltiazem hydrochloride, diclofenac sodium and cefuroxime axetil) to investigate the effect of physical and chemical properties of APIs (melting point, partical size and the physical form of material) The effect of excipients on punch sticking were conducted on usual fillers (MCC 102, lactose monohydrate, dicalcium phosphate, pregelatinized starch and cellactose) and lubricants (magnesium stearate, stearic acid, aerosil and talc) This study used materials of punch include ordinary steel and chromium nitride plated steel Punchs had different shapes were used include flat, standard cup and deep cup Results Experimental results show that the API with higher melting point, smaller particle size has lower tending to stick Those effects related to physical changes and were motivated by the increasing of system temperature as well as inappropriate compacting force during tableting process Punch sticking is improved by using a lower drug loading The different interaction between fillers and API particles effect on degree of adhesion The effect of lubricant or glidant excipients depends on the lubrication mechanism of each substance Chromium nitride coated punch does not improve sticking if the active ingredient has a high melting point and small number of compaction Flat punch causes higher sticking tendency than the concave punch Conclusion The study has identified the tendency, the influence of the formula components and punch’s characteristics on sticking phenomenon When design the formulation, it is necessary to combine the analysis of many factors related to the physical and mechanical properties of the active ingredient, excipients as well as the punch shape to predict the propensity of punch sticking in manufacturing MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT iv DANH MỤC CÁC HÌNH v DANH MỤC CÁC BẢNG vii MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Sản xuất viên nén Quá trình hình thành viên nén Bản chất trình nén dập Động học trình nén dập Các yếu tố ảnh hưởng đến trình nén dập 11 1.2 Hiện tượng dính chày 12 Bản chất tượng dính chày 12 Các mơ hình dính chày 14 1.3 Các phương pháp dự đoán lượng hóa dính chày 15 Dự đốn dựa cấu trúc phân tử tính chất hạt 15 Phương pháp lượng hóa dính chày 16 1.4 Các nghiên cứu dính chày 18 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 Đối tượng nghiên cứu 20 Nguyên vật liệu, hóa chất 20 Trang thiết bị 21 2.2 Phương pháp nghiên cứu 22 i Phương pháp đánh giá dính chày 22 Nghiên cứu ảnh hưởng hoạt chất 24 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược 27 Nghiên cứu ảnh hưởng vật liệu chế tạo chày 29 Nghiên cứu ảnh hưởng cấu dạng đầu dập 29 Thẩm định quy trình định lượng hoạt chất dính chày phương pháp quang phổ UV 30 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 3.1 Nghiên cứu ảnh hưởng hoạt chất 34 Ảnh hưởng tính chất lý 36 Ảnh hưởng tỷ lệ tải hoạt chất 45 3.2 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược 47 Ảnh hưởng tá dược độn 47 Ảnh hưởng tá dược trơn 48 3.3 Nghiên cứu ảnh hưởng vật liệu chế tạo chày 50 3.4 Nghiên cứu ảnh hưởng cấu dạng đầu dập 51 3.5 Thẩm định quy trình định lượng hoạt chất dính chày phương pháp quang phổ UV 52 Tính đặc hiệu 52 Tính tuyến tính 54 Giới hạn định lượng 55 CHƯƠNG BÀN LUẬN 59 4.1 Nghiên cứu ảnh hưởng hoạt chất 59 Ảnh hưởng tính chất lý 59 i Ảnh hưởng tỷ lệ tải hoạt chất 61 4.2 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược 62 Ảnh hưởng tá dược độn 62 Ảnh hưởng tá dược trơn 64 4.3 Nghiên cứu ảnh hưởng vật liệu chế tạo chày 65 4.4 Nghiên cứu ảnh hưởng cấu dạng đầu dập 66 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 67 5.1 Kết luận 67 5.2 Đề nghị 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO 69 PHỤ LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT AFM Atomic Force Microscopy Kính hiển vi lực nguyên tử SEM Scanning Electron Microscope Kính hiển vi điện tử quét API Active Pharmaceutical Ingredient Hoạt chất dược phẩm IBP Ibuprofen Ibuprofen DSC Differential Scanning Calorimetry Phân tích nhiệt vi sai XRD X-ray Diffraction Phổ nhiễu xạ tia X SI Sticking Index Chỉ số dính chày HPLC High Performance Liquid Chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao MgSt Magnesium stearate Magnesium stearate FTIR Fourier-Transform Infrared Spectroscopy Quang phổ chuyển đổi hồng ngoại Fourier MCC Microcrystalline cellulose Cellulose vi tinh thể ASA Acetylsalicylic acid Acid acetylsalicylic CDTA Charge Decay Time Analyser Máy phân tích thời gian phân rã điện tích DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Các giai đoạn phương pháp sản xuất viên nén Hình 1.2 Các giai đoạn trình hình thành viên nén (a) làm đầy cối, (b) trượt xếp lại hạt, (c) phân đoạn biến dạng hạt, (d) giải nén, (e) giải phóng viên Hình 1.3 Biểu đồ chuyển đổi lực trình nén dập Hình 1.4 Các mơ hình dính chày 15 Hình 1.5 Hệ thống đầu dập tháo rời để kiểm tra dính chày 17 Hình 2.6 Sơ đồ bước điều chế theo phương pháp dập thẳng 23 Hình 2.7 Bản vẽ chi tiết loại chày: (a) chày mặt phẳng; (b) chày khum tiêu chuẩn; (c) chày khum sâu 30 Hình 3.8 Tinh thể hoạt chất kính hiển vi điện tử (A) Ibuprofen (x10); (B) Aspirin (x4); (C) Paracetamol (x10); (D) Metronidazole (x4); (E) Diltiazem hydroclorid (x40); (F) Diclofenac natri (x40) 35 Hình 3.9 Sơ đồ phân bố kích thước tiểu phân hoạt chất khảo sát 35 Hình 3.10 Biến thiên hàm lượng hoạt chất dính chày theo số chu kỳ dập viên 37 Hình 3.11 Biểu đồ phân tích nhiệt vi sai DSC ibuprofen (a) Ibuprofen nguyên liệu; (b) Ibuprofen hỗn hợp cốm 38 Hình 3.12 Sơ đồ phân bố kích thước tiểu phân hai loại aspirin 40 Hình 3.13 Biến thiên hàm lượng aspirin dính chày dập với loại tiểu phân 41 Hình 3.14 Biểu đồ phân tích nhiệt vi sai Aspirin-L: (a) Aspirin nguyên liệu; (b) Aspirin hỗn hợp cốm; (c) Aspirin dính mặt chày 42 Hình 3.15 Biểu đồ phân tích nhiệt vi sai Aspirin-S: (a) Aspirin nguyên liệu; (b) Aspirin hỗn hợp cốm; (c) Aspirin dính mặt chày 43 Hình 3.16 Phổ XRD (a) Aspirin-L nguyên liệu (b) Aspirin-L dính chày 44 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 70 [14] Gohel M , Jogani P D (2005), "A review of co-processed directly compressible excipients", J Pharm Pharm Sci (1), pp 76-93 [15] ICH I (2005), Q2 (R1): Validation of analytical procedures: text and methodology, International Conference on Harmonization, Geneva [16] Jivraj M., Martini L G , Thomson C M (2000), "An overview of the different excipients useful for the direct compression of tablets", Pharmaceutical science & technology today (2), pp 58-63 [17] Kása P., Bajdik J., Zsigmond Z , Pintye-Hódi K (2009), "Study of the compaction behaviour and compressibility of binary mixtures of some pharmaceutical excipients during direct compression", Chemical Engineering and Processing: Process Intensification 48 (4), pp 859-863 [18] Li J , Wu Y (2014), "Lubricants in pharmaceutical solid dosage forms", Lubricants (1), pp 21-43 [19] Li Z., Zhao L., Lin X., Shen L , Feng Y (2017), "Direct compaction: An update of materials, trouble-shooting, and application", International Journal of Pharmaceutics 529 (1-2), pp 543-556 [20] Manish M., Harshal J , Anant P (2005), "Melt sonocrystallization of ibuprofen: Effect on crystal properties", European Journal of Pharmaceutical Sciences 25 (1), pp 41-48 [21] Mohan S (2012), "Compression physics of pharmaceutical powders: A review", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research (6), pp 1580 [22] Nakamura S., Otsuka N., Yoshino Y., Sakamoto T , Yuasa H (2016), "Predicting the occurrence of sticking during tablet production by shear testing of a pharmaceutical powder", Chemical and Pharmaceutical Bulletin 64 (5), pp 512-516 [23] Nokhodchi A (2005), "Effect of moisture on compaction and compression", Pharm Tech 6, pp 46-66 [24] Paul S., Taylor L J., Murphy B., Krzyzaniak J., Dawson N., Mullarney M P., Sun C C (2017), "Mechanism and kinetics of punch sticking of pharmaceuticals", Journal of pharmaceutical sciences 106 (1), pp 151-158 [25] Rana A S , Hari Kumar S (2013), "Manufacturing defects of tablets-a review", Journal of Drug Delivery and Therapeutics (6), pp 200-206 [26] Rasenack N , Müller B W (2002), "Crystal habit and tableting behavior", International Journal of Pharmaceutics 244 (1-2), pp 45-57 [27] Roberts M., Ford J L., MacLeod G S., Fell J T., Smith G W , Rowe P H (2003), "Effects of surface roughness and chrome plating of punch tips on the Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 71 sticking tendencies of model ibuprofen formulations", Journal of pharmacy and pharmacology 55 (9), pp 1223-1228 [28] Roberts M., Ford J L., MacLeod G S., Fell J T., Smith G W., Rowe P H , Dyas A M (2004), "Effect of punch tip geometry and embossment on the punch tip adherence of a model ibuprofen formulation", Journal of pharmacy and pharmacology 56 (7), pp 947-950 [29] Samiei L., Kelly K., Taylor L., Forbes B., Collins E , Rowland M (2017), "The influence of electrostatic properties on the punch sticking propensity of pharmaceutical blends", Powder Technology 305, pp 509-517 [30] Shah U V., Olusanmi D., Narang A S., Hussain M A., Gamble J F., Tobyn M J , Heng J Y (2014), "Effect of crystal habits on the surface energy and cohesion of crystalline powders", International Journal of Pharmaceutics 472 (1-2), pp 140-147 [31] Thomas J V (2015), Evaluation and Study on the Adhesion of Powder Onto Punch Faces During Tablet Compaction, Drexel University [32] Uchimoto T., Iwao Y., Yamamoto T., Sawaguchi K., Moriuchi T., Noguchi S , Itai S (2013), "Newly developed surface modification punches treated with alloying techniques reduce sticking during the manufacture of ibuprofen tablets", International Journal of Pharmaceutics 441 (1-2), pp 128-134 [33] Waimer F., Krumme, M., Danz, P., Tenter, U and Schmidt, P.C (1999), "A novel method for the detection of sticking of tablets", Pharmaceutical development and technology (3), pp 359-367 [34] Waknis V., Chu E., Schlam R., Sidorenko A., Badawy S., Yin S , Narang A S (2014), "Molecular basis of crystal morphology-dependent adhesion behavior of mefenamic acid during tableting", Pharmaceutical research 31 (1), pp 160-172 [35] Wang J J., Guillot M A., Bateman S D , Morris K R (2004), "Modeling of adhesion in tablet compression II Compaction studies using a compaction simulator and an instrumented tablet press", Journal of pharmaceutical sciences 93 (2), pp 407-417 [36] Wu C.-Y., Hancock B., Mills A., Bentham A., Best S , Elliott J (2008), "Numerical and experimental investigation of capping mechanisms during pharmaceutical tablet compaction", Powder Technology 181 (2), pp 121-129 [37] Wurster D E , Buckner I S (2012), "Characterizing compaction-induced thermodynamic changes in a common pharmaceutical excipient", Journal of pharmaceutical sciences 101 (8), pp 2960-2967 [38] Zavaliangos A., Galen S., Cunningham J , Winstead D (2008), "Temperature evolution during compaction of pharmaceutical powders", Journal of pharmaceutical sciences 97 (8), pp 3291-3304 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC Phụ lục Phổ UV metronidazole Phụ lục Sự tương quan độ hấp thu nồng độ metronidazole Phụ lục Phổ UV diltiazem hydrochlorid Phụ lục Sự tương quan độ hấp thu nồng độ diltiazem hydrochlorid Phụ lục Phổ UV diclofenac natri Phụ lục Sự tương quan độ hấp thu nồng độ diclofenac natri Phụ lục Phổ UV cefuroxime axetil Phụ lục Sự tương quan độ hấp thu nồng độ cefuroxime axetil Phụ lục Phổ UV paracetamol Phụ lục 10 Sự tương quan độ hấp thu nồng độ paracetamol 10 Phụ lục 11 Phổ UV ibuprofen 11 Phụ lục 12 Sự tương quan độ hấp thu nồng độ ibuprofen 12 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-1 (a) (b) (c) Phụ lục Phổ UV metronidazole (a) Mẫu chuẩn; (b) Mẫu thử; (c) Mẫu placebo Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-2 Phụ lục Sự tương quan độ hấp thu nồng độ metronidazole Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-3 (a) (b) (c) Phụ lục Phổ UV diltiazem hydrochlorid (a) Mẫu chuẩn; (b) Mẫu thử; (c) Mẫu placebo Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-4 Phụ lục Sự tương quan độ hấp thu nồng độ diltiazem hydrochlorid Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-5 (a) (b) (c) Phụ lục Phổ UV diclofenac natri (a) Mẫu chuẩn; (b) Mẫu thử; (c) Mẫu placebo Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-6 Phụ lục Sự tương quan độ hấp thu nồng độ diclofenac natri Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-7 (a) (b) (c) Phụ lục Phổ UV cefuroxime axetil (a) Mẫu chuẩn; (b) Mẫu thử; (c) Mẫu placebo Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-8 Phụ lục Sự tương quan độ hấp thu nồng độ cefuroxime axetil Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-9 (a) (b) (c) Phụ lục Phổ UV paracetamol (a) Mẫu chuẩn; (b) Mẫu thử; (c) Mẫu placebo Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-10 Phụ lục 10 Sự tương quan độ hấp thu nồng độ paracetamol Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-11 (a) (b) (c) Phụ lục 11 Phổ UV ibuprofen (a) Mẫu chuẩn; (b) Mẫu thử; (c) Mẫu placebo Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-12 Phụ lục 12 Sự tương quan độ hấp thu nồng độ ibuprofen Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... chất, tá dược yếu tố thiết bị đến xu hướng dính chày dập viên cần thiết Đề tài ? ?Nghiên cứu yếu tố ảnh hưởng đến xu hướng dính chày q trình dập viên? ?? nhằm mục tiêu thực nghiên cứu cố dính chày cơng... Mã số: 8720202 NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN XU HƯỚNG DÍNH CHÀY TRONG Q TRÌNH DẬP VIÊN Cao Nguyễn Khương Nhi Người hướng dẫn: PGS TS Lê Hậu Đặt vấn đề Dính chày cố ảnh hưởng đến chất lượng... nhau, dính chày khơng xảy SI ≤ 0,3 [22] Nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố lực nén, tá dược trơn, lớp phủ đầu dập chày đến dính chày IBP Claudia Al-Karawi cộng tiến hành (2017) Các yếu tố ảnh hưởng đến dính