Chuyên đề (y học) ứng dụng quinine, thuốc sốt rét chứa quinine

MỤC LỤC Lời mở đầu Chương I: Tổng quan tài liệu 1.1 Giới thiệu chung ứng dụng Canhkina 1.1.1 Trên giới 1.1.2 Việt Nam 1.2 Sơ lược bệnh sốt rét 1.2.1 Định nghĩa 1.2.2 Chu kỳ phát triển thể người 1.2.2.1 Giai đoạn gan 1.2.2.2 Giai đoạn máu 1.2.3 Chu kỳ phát triển thể muỗi Chương II: Thuốc sốt rét chứa quinine 11 2.1 Các dạng dược phẩm chứa quinine 11 2.1.1 Thuốc viên 11 2.1.2 Một số chế phẩm khác 12 2.2 Tác dụng dược lý 14 2.2.1 Dược lực học 14 2.2.2 Dược động học 14 2.3 Liều lượng sử dụng thuốc điều chế từ quinine 16 2.3.1 Liều lượng 16 2.3.2 Tác dụng phụ 17 2.4 Một số nghiên cứu 18 2.4.1 Thận trọng sử dụng quinine điều trị chuột rút 18 2.4.2 Thận trọng điều trị sốt rét 19 2.4.3 Xu hướng quay trở lại với dịch chiết thiên nhiên từ Canhkina 20 Chương III: Kết luận kiến nghị 20 Tài liệu tham khảo 20 Danh mục hình Hình 1.1 Drug jar for extract of cinchona bark, Lambeth, London, England, 1710-1740 Hình 1,2 Atabrine- Một loại quinine tổng hợp Hình 1.3 Chu kỳ ký sinh trùng sốt rét vị trí tác dụng thuốc điều trị sốt rét 10 Hình 2.1 Viên nén quinine 11 Hình 2.2 Viên nhộng với hoạt chất quinine 11 Hình 2.3 Thuốc tiêm quinine hydroclorid 12 Hình 2.4 Nước uống bổ dưỡng Canada có chứa quinine kiểm nghiệm ánh sang đèn fluorescert 12 Hình 2.5 Cặp dầu gội kem xả Klorane dành cho tóc rụng với chiết xuất từ vỏ Canhkina 13 2.6 Café chứa quinine 13 LỜI MỞ ĐẦU Từ thời nguyên thủy, loài người biết sử dụng cỏ, khống vật quanh để chữa bệnh Từ chỗ ban đầu dùng nguyên liệu làm thuốc trạng thái thô tự nhiên, người ta biết tách chiết, chế biến, bào chế chúng thành dạng thuốc đơn giản Trong đó, ứng dụng Canhkina y học đa dạng Canhkina sử dụng rộng rãi nhiều thuốc thảo dược Canhkina dùng để điều trị loại cảm sốt, sốt rét, vấn đề tiêu hóa, giúp ăn ngon miệng, triệu chứng viêm rối loạn khác Chương I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giới thiệu chung ứng dụng Canhkina: 1.1.1 Trên giới: Canhkina loài rừng nhiệt đới quan trọng biết đến nhiều Vị thuốc mang tên Cinchona, theo truyền thuyết lấy tên theo nữ bá tước vương Chinchon, vợ phó vương quốc bị tót Tây Ban Nha Bà có thời gian sinh sống Peru chữa khỏi bệnh sốt rét từ nước sắc vỏ có vị đắng số thổ dân mang đến Bà mang theo số vỏ trở lại châu Âu Vỏ canhkina lần giới thiệu Anh vào năm 1658 thức vào ngành Bào chế học Anh vào năm 1677 Các thầy thuốc ghi nhận loại thuốc này, công dụng với bệnh sốt rét, mà tên Canhkina cơng nhận thức phân loại đặt tên dù thực trước lại vào lãng quên Sau “bột thuốc phó vương” đến Anh, mang đến Tây Ban Nha Ở đó, vỏ Canhkina mục sư sử dụng ảnh hưởng Giáo hội tên ”bột mục sư” trở nên tiếng khắp châu Âu Gần kỉ sau, nhà thực vật học thức đặt theo tên bà Delcinchon cho đóng góp bà Cụ thể năm 1742, Linaneus thức đặt tên chi Cinchona Trong suốt khoảng từ kỉ 17 đến kỉ 19 vỏ canhkina phương thuốc trị sốt rét Nó sử dụng cho bệnh dị ứng, tiêu hóa, miệng họng ung thư Hình 1.1 Drug jar for extract of cinchona bark, Lambeth, London, England, 1710-1740 Vào năm 1820 nhà khoa học người Pháp Pierre Joseph Pelletier Joseph Caventou tách hợp chất Alcaloid từ loại vỏ cho hiệu chống sốt rét cao đặt tên quinine, theo từ thổ dân da đỏ “quina” nghĩa vỏ Sau phát hiện, phương pháp phát triển để tách riêng quinine từ vỏ để bán thuốc trị sốt rét Nhờ vậy, nước Nam Mỹ thu nguồn lợi nhuận từ việc thu hoạch chiết suất Alcaloid để sản xuất thuốc quinine Tuy nhiên, vào kỉ 19, hạt giống Cinchona calisaya Cinchona pubescens bn lậu người Anh người Hà Lan Lồi calisaya trồng Java người Hà Lan loài pubescens trồng Ấn Độ Srilanca người Anh Tuy nhiên, hàm lượng quinine loài q thấp cho mục đích thương mại Do đó, người Hà Lan đưa hạt giống Cinchon ledgeriana khỏi Bolivia, trả 20$ cho pound hạt giống thiết lập đồn điền rộng lớn trồng loài canhkina giàu quinine Java Họ nhanh chóng thống trị thị trường sản xuất quinine toàn giới vào năm 1918, phần lớn nguồn cung cấp quinine giới nằm quản lí “Cục kina” Amsterdam, Hà Lan Những bước ngoặc Chiến tranh giới thứ dẫn đến thay đổi thị trường mà ảnh hưởng đến tận ngày Khi Java bị người Nhật chiếm vào năm 1942, nguồn cung cấp quinine nước đồng minh bị cắt đứt Nguồn canhkina vỏ kina nước Nam Mỹ lần lại sử dụng, nhưng đồn điền nước đồng minh thành lập Châu Phi Sự thiếu trầm trọng nguồn quinine làm bùng lên nghiên cứu để phát triển sản xuất quinine tổng hợp Vào năm 1944, nhà khoa học tổng hợp quinine phịng thí nghiệm Nó dẫn đến hàng loạt thuốc quinine tổng hợp cấp sáng chế sau sản xuất hàng loạt vài công ty dược phẩm, tất nhiên đem lại nguồn thu lớn Hình 1.2 Atabrine- loại quinine tổng hợp Ngày nay, Indonesia Ấn Độ canh tác canhkina, nhiên châu Phi, với mở rộng đồn điền từ thời Chiến tranh giới thứ lên nguồn cấp hàng đầu vỏ canhkina 1.1.2 Việt Nam: Giai đoạn cuối kỷ XIX đầu kỷ XX người Pháp đưa canhkina vào Việt Nam trồng tỉnh Lâm Đồng, sau đem trồng Ba Vì miền Bắc nước ta, với mục đích chữa bệnh cho qn đội Pháp Từ đó, canhkina thức có mặt Việt Nam thầy thuốc biết đến với nhiều tên gọi khác ki ninh (Quinine), sốt rét lấy bào chế làm thuốc chữa bệnh sốt rét cho người dân Vào ngày đầu kháng chiến chống thực dân Pháp xâm lược, khó khăn đội ta thường gặp bệnh sốt rét nguy hiểm đến tính mạng Trong điều kiện ngành y tế nhiều thiếu thốn, vào năm 1946, bác sỹ Nguyễn Kinh Chi, nguyên Giám đốc Nha Y tế Trung Bộ đóng Huế cho bóc di chuyển hàng vỏ canhkina vùng tự khu IV cách an toàn trước lúc Pháp chiếm giữ cao nguyên Lâm Đồng, sau giao cho Viện Bào chế III chiết xuất chất quinine làm thuốc sốt rét Thêm vào nguồn dược liệu nước, nhận viện trợ từ nước ngồi khơng thể khơng kể đến nguồn thuốc kí ninh từ HAV (tổ chức Hành động giúp đỡ Việt Nam) từ Liên Bang Nga, nhờ mà phần đáp ứng nhu cầu thuốc chống lại sốt rét rừng đội nhân dân 1.2 Sơ lược bệnh sốt rét: 1.2.1 Định nghĩa: - Bệnh sốt rét hồng cầu bị nhiễm ký sinh trùng (KST) mang tên Plasmodium gây - Có loại KST sốt rét gây bệnh người: + Plasmodium falciparum + Plasmodium malariae + Plasmodium vivax + Plasmodium ovale 1.2.2 Chu kỳ phát triển thể người (chu kỳ sinh sản vơ tính) 1.2.2.1 Giai đoạn gan: Khi muỗi đốt người, thoa trùng (ở tuyến bọt muỗi) chui qua mạch máu để lưu thông máu Sau 30 phút, thoa trùng vào gan để phát triển tế bào gan thành thể phân liệt (10- 14 ngày), sau phá vỡ tế bào gan giải phóng mảnh trùng Giai đoạn gọi giai đoạn tiền hồng cầu Với P.falciparum, tất mảnh trùng vào máu phát triển Cịn P.vivax P.ovale, ngồi phát triển tức thoa trùng để thành thể phân liệt, cịn có phát triển muộn số thoa trùng khác Những thoa trùng không phát triển thành thể phân liệt mà tạo thành thành thể ngủ Các thể ngủ phát triển đợt thành phân liệt, vỡ giải phóng mảnh trùng vào máu gây nên tái phát xa (thể ngoại hồng cầu) 10 1.2.2.2 Giai đoạn máu: Các mảnh trùng từ gan xâm nhập vào hồng cầu, lúc đầu thể tư dưỡng phát triển thành phân liệt non, phân liệt già Thể phân liệt già phá vỡ hồng cầu giải phóng mảnh trùng Lúc tương ứng với sốt xảy lâm sang Hầu hết mảnh trùng quay trở lại ký sinh trùng hồng cầu mới, cịn số biệt hóa thành thể hữu giới, giao bào đực giao bào 1.2.3 Chu kỳ phát triển thể muỗi (chu kỳ sinh sản hữu tính) Giao bào đực muỗi hút vào dày sé phát triển thành giao tử đực cái, qua sinh sản hữu tính sinh thoa trùng Các thoa trùng đến tập trung tuyến nước bọt muỗi tiếp tục truyền bệnh cho người khác 11 Hình 1.3 Chu kỳ ký sinh trùng sốt rét vị trí tác dụng thuốc điều trị sốt rét 1a: Thoa trùng vào tế bào 2a,3a: Thể phân liệt phát triển tế bào gan 4: Giải phóng mảnh trùng 5: Mảnh trùng vào hồng cầu 6: Thể tự dưỡng hồng cầu 7,8: Thể phân liệt phát triển hồng cầu 9: Phá vỡ hồng cầu giải phóng mảnh trùng 10,11,12: Phát triển thàng giao bào đực giao bào 1b, 2b, 3b: Phát triển thành thể ngủ 12 Chương II: DƯỢC PHẨM CHỨA QUININE 2.1 Các dạng dược phẩm chứa quinine 2.1.1 Thuốc viên: Hiện nay, người ta chiết quinine nói riêng hoạt chất vỏ canhkina nói chung bào chế thành nhiều loại chế phẩm dược dụng: viên nén, viên nhộng, thuốc tiêm, cồn thuốc,… Hình 2.1 Viên nén quinine Hình 2.2 Viên nhộng với hoạt chất quinine 13 Hình 2.3 Thuốc tiêm quinine hydroclorid 2.1.2 Một số chế phẩm khác: Bên cạnh đó, số nước giới, canhkina sử dụng công nghiêp thực phẩm nhiều lĩnh vực khác: Hình 2.4 Nước uống bổ dưỡng Canada có chứa quinine kiểm nghiệm ánh sáng đèn flourescent 14 Hình 2.5 Cặp dầu gội kem xả Klorane dành cho tóc rụng với chiết xuất từ vỏ Canhkina Hình 2.6 Café chứa quinine 2.2 Tác dụng dược lý: 2.2.1 Dược lực học: 15 Vỏ canhkina loại thuốc bổ chát (do tamin) đắng, tác dụng chữa sốt sốt rét vỏ canhkina alcaloid chủ yếu quinin Quinine chất độc tế bào, tác dụng lên đơn bào, amip, kí sinh trùng sốt rét…Trước tác dụng chữa sốt rét canhkina dựa theo kinh nghiệm dân gian Mãi đến năm 1880, sau Laveran phát độc tính quinine kí sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum người ta hiểu chế chữa sốt rét quinine Quinine tác dụng chủ yếu lên dạng vơ tính dạng non, tác dụng gamet Vì cần uống phòng quinine vào sốt rét Quinine có tác dụng ức chế trung tâm sinh nhiệt người sốt quinine dùng làm thuốc giảm sốt, người bình thường quinine liều điều trị khơng có tác dụng làm hạ nhiệt Ngoài tác dụng hạ sốt, chữa sốt rét, quinine cịn có tác dụng chống nhiễm trùng, chữa cúm, có tác dụng an thần Người ta dùng quinine dạng uống, tiêm bắp hay tiêm tĩnh mạch Quinine gây cứng loét nơi tiêm, kích ứng mặt mạch máu Quinine loại trừ qua đường tiểu tiện Với liều cao, quinine làm giảm thần kinh trung ương dó gây tượng ù tai, chóng mặt, hoa mắt Nó làm chậm nhịp tim, kích thích trơn, quinine cịn thứ thuốc giục đẻ, có tác dụng hiệp đồng Quinidin có tác dụng kích thích tim, dùng chống rung tim điều hòa nhịp tim 2.2.2 Dược động học: Quinin hấp thu nhanh hoàn toàn qua ruột, đạt nồng độ cao huyết tương sau uống 1-3 hết thứ tám, nồng độ huyết tương thường gấp 2-7 lần hồng cầu Hơn 70% hoạt chất gắn vào proteine huyết tương, qua rau thai, sữa mẹ 5% vào dịch não tùy Quinine qua 16 sữa mẹ với số lượng nhỏ, tác hại không rõ phải hỏi ý kiến thầy thuốc trước dùng Về chế tác dụng, quinin gây căng phồng màng bao quanh ký sinh trùng sốt rét nhân Thuốc làm kết tụ hạt hemozoine dạng đám nhỏ phân chia bào tương ( khác với kết tụ thành đám sắc tố sau dùng 4-aminoquinoleine ) với mefloquine có triệu chứng tương tự quinine fefloquine có tác dụng chống sốt rét tạo phức FPIX, có lẽ sau N-chuỗi thẳng piperidine (ở mefloquine ) acid quiniclinidic ( quinin ) tạo phức hợp nguyên tử Fe++ với phorphyrine Chuyển hóa thải trừ Thuốc chuyển hóa gan, đào thải 20% qua thận thải hết sau 24 giờ, khơng tích lũy Thời gian bán hủy huyết tương 11,09 ± 2,1 ( 10 – 20 ) Tương tác thuốc Một số thuốc có tương tác với quinin cimetidin ( tagamet, tagamet HB ) làm tăng nồng độ quinin huyết tương, nên làm giảm thải trừ thận tăng thời gian bán hủy quinine, ranitidine, rifampicine gây tác dụng phụ Các thuốc kháng acide chứa nhơm amphojel, maalox, gaviscon, gelusil, mylanta…có thể gây giảm hấp thu quinine, giảm hiệu điều trị Quinine làm chậm hấp thu tăng nồng độ huyết tương digoxin, digitoxine huyết tương ( lanoxin, lanoxicaps ) gicoside liên quan Quinine làm tăng nồng độ máu wafarine (coumadine) chất chống đông liên quan, gây tăng nồng độ thuốc máu, gây độc nghiêm trọng Không phối hợp thuốc với mefloquine làm tăng nguy xuất co giật, cần ngưng dùng quinine 12 trước khởi đầu dùng mefloquine 17 Rifampicine (rifadine, rimactane), hay rifabutine (mycobutine) làm tăng tốc độ thải trừ quinine lên lần, giảm nồng độ huyết tương quinine Nên tham khảo ý kiến thầy thuốc để điều chỉnh liều lượng Các thuốc gây acid hóa nuocs tiểu (acetazolamide, natri bicarbonate) làm tăng nồng độ quinine/máu Quinine tăng tác dụng thuốc phong bế thần kinh đối kháng thuốc ức chế acetylcholine esterase quinine tác dụng lên synape thần kinh 2.3 Liều lượng sử dụng thuốc điều chế từ quinin: 2.3.1 Liều lượng: Quinine sulfate viên 250mg, tương đương 207mg base (30mg muối/kg/24 giờ) quinine dihydrochloride ống 0,5mg, tiêm bắp (30mg muối/kg/24 giờ), đợt điều trị ngày Liều lượng QNN Liều lượng QNN Tuổi sulfate (trong dihydrochloride Ghi