Chuyên đề y học " Ứng dụng quinine, Thuốc sốt rét chứa quinine "

Từ thời nguyên thủy, loài người đã biết sử dụng cây cỏ, khoáng vật quanh mình để chữa bệnh. Từ chỗ ban đầu chỉ dùng các nguyên liệu làm thuốc ở trạng thái thô tự nhiên, dần dần người ta đ

CHUYEN DE Y HOC

" UNG DUNG QUININE, THUOC

SOT RET CHUA QUININE "

MỤC LỤC

Lời mở đẦU 5 5° 9 999 9.090 9gp 02.91.0288 9s 3 Chương I: Tổng quan tài liệu - 5-5 <- << 5 5< 2s sssssses sex seeeeeesee 4 1.1 Giới thiệu chung về ứng dụng của Canhkina . - 555 4 1.1.1 Trên thẾ giới ° % 2S 3 9 ư cự ự ự Hư gøgøgø 4 1.1.2 VIỆt ÏNaIm d 0o 0o G0 G55 5 90.9 95.90 0.9 9 09 09.909 9.0909 019 9.08 95.00 000 00 00 09696006000 7 1.2 Sơ lược về bệnh §ốt rÉ <5 SE v9 gøgøsesse 8 1.2.1 Định ng hĩa .o o0 G SG 5500000 000 06099686989869080909090000000 8 1.2.2 Chu kỳ phát triỀn trong cơ thể người -s- 5s s csseeeseseseses 8

1.2.2.1 Giai đoạn ở Øa1 ooooooo o o9 0 0 95.9 S99 00 00 0Ú 0 909000000600000909060 000 8 1.2.2.2 Giai đoạn trong máu .oo o0 o0 G5 5 5G 50509699696 96 6660660869986 656 9

1.2.3 Chu kỳ phát triỀn trong cơ thể muỗi .-.5-5 5 se =eeseseseses 9 Chương II: Thuốc sốt rét chứa quỉnine s5 5 5 5 5 se eeseesesesese 11 2.1 Các dạng được phẩm chứa quỉnine s-s-s- << s° s° se s se cs se ssesee 11 2.1.1 THUGC Viên 2° 5 %9 98 0 07.9989 S.nerssep 11

2.1.2 Một số chế phẩm kkhácc °- 5 5s se se se s5 sesesesse 12 2.2 Tác dụng ưỢC Ìý co 0 o0 so so 5 5 5 0 0 0 9990909039 900000000900160066060000066 14

2.2.2 Dược động họC d 0o oo 00 G0 0S 95 5 9 95 9 95 90 0 9 990 0909 0909090000909969696 14 2.3 Liều lượng sử dụng thuốc điều chế từ quinine s 5-5-5555 16 ;c SP 0 16 2.3.2 Tác dụng phụ -o Go o 0 0 9 9 93 99 9.95.95.060060056069696958656066658568000000090996 17 2.4 Một số nghiên Cứu Imiớii o- - << o° se sư cư se seeesee 18 2.4.1 Thận trọng sử dụng quinine trong điều trị chuột rút 18 2.4.2 Thận trọng hơn trong điều trị SỐt rÉ . - << 5° s° 5e sesessse 19 2.4.3 Xu hướng quay trở lại với dịch chiết thiên nhiên từ Canhkina 20 Chương III: Kết luận và kiến ng hị - 2 s5 5 5 << cscscs se esesesesse 20 Tài liệu tham khảo .ooo 5555 5 G5 S5 0 9 9 9 9 09 9.9 9.09 98.98 909.0 15 96 006 90 0009099606000 20

Danh mục hình

Hinh 1.1 Drug jar for extract of cinchona bark, Lambeth, London,

Englanad, 17 Í(J- Í”⁄4() d do os o5 s5 5 9 9 9 90 9 9959990990909 00900000000000.060 600600000000 5 Hình 1,2 Atabrine- Một loại quinine tông hợp .- -s5 5 5 5 cssssssse 7 Hình 1.3 Chu kỳ của các ký sinh trùng sốt rét và vị trí tác dụng của thuốc điều fTị SỐ rẾC 5 ư E99 9 ư ư ự ư 000000909090 re 10 Hình 2.1 Viên nén Quinine so 5 5555555 55559999999 999939.6809690609096606066060666 11 Hình 2.2 Viên nhộng với hoạt chất là quỉnine .s-s-cseeececscssse 11 Hình 2.3 Thuốc tiêm quinine hydroclorid . s-s- 5555 sssssescsssss 12

Hình 2.4 Nước uống bỗ dưỡng của Canada có chứa quinine đang được

kiểm nghiệm dưới ánh sang đèn fluor€$€€r É -.s-s- s5 s-s ssesessssssse 12 Hình 2.5 Cặp dầu gội và kem xả Klorane dành cho tóc rụng với chiết xuất từ vỏ cây CanhhkÏna oo oo co so so ø 5 5 95 5.55 90 9 95999 0909.00909.00000090990900909600600056056 13 2.6 Café Chia Quinine d o0 0o Go 5 G0 5 0 5 5 5 5 95 99 9999999909 09 08.9 909909989969696969666656 13

LỜI MỞ ĐẦU

Từ thời nguyên thủy, loài người đã biết sử dụng cây cỏ, khoáng vật quanh mình để chữa bệnh Từ chỗ ban đầu chỉ đùng các nguyên liệu làm thuốc ở trạng thái thô tự nhiên, dần dần người ta đã biết tách chiết, chế biến, bào chế chúng thành các dạng thuốc đơn giản

Trong đó, ứng dụng của Canhkina trong y học rất đa dạng Canhkina được sử dụng rộng rãi trong rất nhiều bài thuốc thảo dược Canhkina dùng đề điều trị mọi loại cảm sốt, sốt rét, các vẫn đề tiêu hóa, giúp ăn ngon miệng, các triệu chứng viêm và rôi loạn khác nhau.

Chương I: TÔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Giới thiệu chung về ứng dụng của Canhkina:

1.1.1 Trên thể giới:

CanhkIna là một trong những loài cây rừng nhiệt đới quan trong va

được biết đến nhiều nhất Vị thuốc được mang tên Cinchona, theo truyền

thuyết được lây tên theo nữ bá tước vương Chinchon, vợ phó vương quốc bò

tót Tây Ban Nha Bà đã có thời gian sinh sống ở Peru và được chữa khỏi căn bệnh sốt rét từ nước sắc của vỏ cây có vị đẳng do một số thổ dân mang đến Bà

đã mang theo một số vỏ cây này khi trở lại châu Âu Vỏ cây canhkina lần đầu tiên được giới thiệu ở Anh vào năm 1658 và chính thức đi vào ngành Bào chế học Anh vào năm 1677 Các thầy thuốc đã ghi nhận loại thuốc này, do công dụng của nó với bệnh sốt rét, vì thế mà cái tên Canhkina được công nhận chính

thức trong khi sự phân loại và đặt tên cây dủ đã được thực hiện trước đó lại đi

vào lãng quên Sau khi “bột thuốc phó vương” đến Anh, nó được mang đến

Tây Ban Nha Ở đó, vỏ cây Canhkina đã được các mục sư sử dụng và do ảnh

hưởng của Giáo hội thì cái tên mới ”bột mục sư” trở nên nỗi tiếng khắp châu

Âu Gần một thế kỉ sau, cây mới được các nhà thực vật học chính thức đặt theo

tên bà Delcinchon cho những đóng góp của bà Cụ thể là năm 1742, Linaneus chính thức đặt tên chỉ là Cinchona Trong suốt khoảng từ giữa thế kỉ 17 đến

giữa thế kỉ 19 vỏ canhkina là phương thuốc cơ bản trị sốt rét Nó cũng được sử dụng cho các bệnh về dị ứng, tiêu hóa, miệng họng và cả ung thư.

Nhờ vậy, các nước Nam Mỹ đã thu nguồn lợi nhuận từ việc thu hoạch

và chiết suất Alcaloid để sản xuất thuốc quinine Tuy nhiên, vào giữa thế kỉ 19, 6

hạt giống của cây Cinchona calisaya và Cinchona pubescens đã được buôn lậu bởi người Anh và người Hà Lan Loài calsaya được trồng ở Java bởi người Hà Lan và loài pubescens được trồng ở Ấn Độ và Srilanca bởi người Anh Tuy nhiên, hàm lượng quinine trong những loài này quá thấp cho mục đích thương mại Do đó, người Hà Lan đã lén đưa hạt giỗng Cinchon ledgeriana ra khỏi Bolivia, trả 20$ cho một pound hạt giỗng và ngay lập tức thiết lập những đồn điền rộng lớn trồng loài canhkina giàu quinine này ở Java Họ nhanh chóng thống trị thị trường sản xuất quinine trên toàn thế giới và vào năm 1918, phần lớn nguồn cung cấp quinine trên thế giới nằm dưới sự quản lí của “Cục kina” ở Amsterdam, Ha Lan

Những bước ngoặc trong Chiến tranh thé giới thứ 2 dẫn đến những thay đổi trên thị trường mà vẫn còn ảnh hưởng đến tận ngày nay Khi Java bị người Nhật chiếm vào năm 1942, nguồn cung cấp quinine của những nước đồng minh bị cắt đứt Nguồn cây canhkina và vỏ kina của các nước Nam Mỹ một lần

nữa lại được sử dụng, nhưng nhưng đồn điền mới cũng được các nước đồng

minh thành lập ở Châu Phi Sự thiếu trầm trọng nguồn quinine đã làm bùng lên những nghiên cứu để phát triển và sản xuất quinine tổng hợp Vào năm 1944, những nhà khoa học đã có thê tổng hợp quinine trong phòng thí nghiệm Nó dẫn đến hàng loạt thuốc quinine tông hợp được cấp bằng sáng chế sau đó đã

được sản xuất hàng loạt bởi một vài công ty dược phẩm, và tất nhiên là đem lại

một nguồn thu lớn.

Hình 1.2 Atabrine- một loại quinine tổng hợp

Ngày nay, Indonesia và Ấn Độ vẫn canh tác cây canhkina, tuy nhiên

châu Phi, với sự mở rộng của những đồn điền từ thời Chiến tranh thế giới thứ 2 vẫn nồi lên là nguồn cũng cấp hàng đầu vỏ canhkina

1.1.2 Việt Nam:

Giai đoạn cuối thế kỷ XIX dau thé ky XX người Pháp đưa cây canhkina vào Việt Nam trồng ở tỉnh Lâm Đồng, rồi sau đó đem ra trồng ở Ba Vì của miền Bắc nước ta, với mục đích chữa bệnh cho quân đội Pháp Từ đó, cây canhkina đã chính thức có mặt ở Việt Nam và được thầy thuốc biết đến với

nhiều tên gọi khác nhau là cay ki ninh (Quinine), cay sốt rét và lẫy nó bào chế

làm thuốc chữa bệnh sốt rét cho người dân

Vào những ngày đầu của cuộc kháng chiến chống thực dân Pháp xâm

lược, một trong những khó khăn của bộ đội ta thường gặp là bệnh sốt rét rất nguy hiểm đến tính mạng Trong điều kiện ngành y tế còn nhiều thiếu thốn, vào năm 1946, bác sỹ Nguyễn Kinh Chi, nguyên là Giám đốc Nha Y tế Trung

Bộ đóng tại Huế đã cho bóc và di chuyển ngay hàng tấn vỏ cây canhkina ra

vùng tự do khu IV một cách an toàn trước lúc Pháp chiếm giữ cao nguyên Lâm Đồng, sau đó giao cho Viện Bào chế III chiết xuất chất quinine làm thuốc sốt

rét Thêm vào nguồn được liệu trong nước, chúng ta đã nhận được viện trợ từ

nước ngoài trong đó không thể không kề đến nguồn thuốc kí ninh từ HAV (tổ chức Hành động giúp đỡ Việt Nam) và từ Liên Bang Nga, nhờ đó mà phần nào đáp ứng được nhu cầu thuốc chống lại những cơn sốt rét rừng của bộ đội và nhân dân

1.2.2 Chu kỳ phát triển trong cơ thể người (chu kỳ sinh sản vô tính)

1.2.2.1 Giai đoạn ở gan:

Khi muỗi đốt người, thoa trùng (ở trong tuyến bọt muỗi) chui qua mạch máu để lưu thông trong máu Sau 30 phút, thoa trùng vào gan để phát triển trong tế bào gan thành thể phân liệt (10- 14 ngày), sau đó phá vỡ tế bào gan và

giải phóng ra các mảnh trùng Giai đoạn này gọi là giai đoạn tiền hồng câu

Với P.falciparum, tất cả mảnh trùng đều vào máu và phát triển ở đó

Còn P.vivax và P.ovale, ngoài sự phát triển tức thì của các thoa trùng để thành thể phân liệt, còn có sự phát triển muộn hơn của một số thoa trùng khác

Những thoa trùng này không phát triển ngay thành thê phân liệt mà tạo thành các thành thể ngủ Các thê ngủ phát triển từng đợt thành phân liệt, vỡ ra và giải

phóng những mảnh trùng vào máu gây nên những cơn tái phát xa (thể ngoại

hồng cầu).

1.2.2.2 Giai đoạn trong mau:

Các mảnh trùng từ gan xâm nhập vào hồng cầu, lúc đầu là thể tư dưỡng rồi phát triển thành phân liệt non, phân liệt già Thể phân liệt già sẽ phá vỡ hồng cầu giải phóng ra những mảnh trùng Lúc này tương ứng với cơn sốt xảy

ra trên lâm sang

Hầu hết các mảnh trùng này quay trở lại ký sinh trùng trong các hồng cầu mới, còn một số biệt hóa thành những thê hữu giới, đó là những giao bào duc va giao bao cái

1.2.3 Chu kỳ phát triển trong cơ thể muỗi (chu kỳ sinh sản hữu tinh) Giao bào đực và cái được muỗi hút vào đạ dày sé phát triển thành những giao tử đực và cái, qua sinh sản hữu tính sinh ra thoa trùng Các thoa trùng đến tập trung trong tuyến nước bọt của muỗi là tiếp tục truyền bệnh cho người khác

10

she thuac dé dv pooug 2 c” #

“ 2À Da my KE) thine CAL COM HOt

ff D Vita ric dung cia cic | |

(Ƒd81261H6., Ø(e‡2w | ¬\

+ | \ “` `

la: Thoa trùng vào tế bào

2a,3a: Thể phân liệt phát triển trong tế bào gan 4: Giải phóng các mảnh trùng

5: Mảnh trùng vào hồng cầu

6: Thể tự dưỡng trong hồng cầu

7,8: Thể phân liệt phát triển trong hồng cầu 9: Phá vỡ hồng cầu và giải phóng các mảnh trùng

10,11,12: Phát triển thàng giao bào đực và giao bào cái 1b, 2b, 3b: Phát triển thành thể ngủ

11

Chuong II: DUOC PHAM CHUA QUININE 2.1 Các dạng dược phẩm chứa quinine

2.1.1 Thuốc viên:

Hiện nay, người ta chiết quinine nói riêng và các hoạt chất trong vỏ

canhkina nói chung và bào chế thành rất nhiều loại chế phẩm được dụng: viên nén, viên nhộng, thuôc tiêm, côn thuôc,

Hình 2.3 Thuốc tiêm quinine hydroclorid

2.1.2 Một số chế phẩm khác:

Bên cạnh đó, ở một sô nước trên thê giới, canhkina còn được sử dụng

trong công nghiêp thực phẩm và nhiều lĩnh vực khác:

Hình 2.4 Nước uống bổ dưỡng của Canada có chứa quinine đang được kiểm nghiệm dưới ảnh sáng đèn flourescent

13

2.2 Tác dụng dược lý:

2.2.1 Dược lực học:

Vỏ canhkina là một loại thuốc bé chat (do tamin) va dang, tac dung chữa sốt và sốt rét của vỏ canhkina là đo alcaloid chủ yếu là quinin

Quinine là một chất độc đối với tế bào, tác dụng lên đơn bào, amip, kí sinh trùng sốt rét Trước đây tuy tác dụng chữa sốt rét của canhkina chỉ dựa

theo kinh nghiệm dân gian Mãi đến năm 1880, sau khi Laveran phát hiện độc

tính của quinine đối với kí sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum người ta mới hiểu cơ chế chữa sốt rét của quinine Quinine tác dụng chủ yếu lên các

dạng vô tính và dạng non, ít tác dụng đối với các gamet Vi vay can uống

phòng quinine vào giữa 2 cơn sốt rét

Quinine còn có tác dụng ức chế đối với những trung tâm sinh nhiệt của những người sốt do đó quinine được dùng làm thuốc giảm sốt, nhưng đối với người bình thường thì quinine ở liều điều trị không có tác dụng làm hạ nhiệt

Ngoài tác dụng hạ sốt, chữa sốt rét, quinine con có tác dụng chống nhiễm trùng, và chữa cúm, và hơi có tác dụng an thần

Người ta dùng quinine dưới dạng uống, tiêm bắp hay tiêm tĩnh mạch Quinine gây cứng và loét nơi tiêm, kích ứng mặt trong mạch máu Quinine loại trừ qua đường tiêu tiện

Với liều cao, quinine làm giảm thần kinh trung ương đó đó có thể gây

những hiện tượng như ù tai, chóng mặt, hoa mắt

Nó làm chậm nhịp tim, kích thích cơ tron, quinine con là một thứ thuốc giục đẻ, nhưng chỉ có tác dụng hiệp đồng Quinidin có tác dụng kích thích cơ

tim, dùng chống rung tim và điều hòa nhịp tim

2.2.2 Dược động học:

Quinin hấp thu nhanh và hoàn toàn qua ruột, đạt nồng độ cao trong

huyết tương sau khi uống 1-3 giờ và hết ở giờ thứ tám, nồng độ trong huyết tương thường gấp 2-7 lần trong hồng câu Hơn 70% hoạt chất gắn vào proteine

15

huyết tương, qua được rau thai, sữa mẹ và 5% vào dịch não tùy Quinine qua sữa mẹ với số lượng nhỏ, mặc dù tác hại hiện tại không rõ nhưng phải hỏi ý kiến thầy thuốc trước khi dùng

Về cơ chế tác dụng, quinin gây ra sự căng phồng màng bao quanh ký sinh trùng sốt rét và nhân Thuốc cũng làm kết tụ những hạt hemozoine dưới dạng những đám nhỏ phân chia trong cả bào tương ( khác với sự kết tụ thành

đám của sắc tô sau khi đùng 4-aminoquinoleine ) với mefloquine cũng có triệu

chứng tương tự quinine và fefloquine có tác dụng chống sốt rét đều tạo được phức FPIX, có lẽ sau khi N-chuỗi thắng piperidine (ở mefloquine ) và acid quiniclinidic ( 6 quinin ) tạo được phức hợp nguyên tử Fe”” với phorphyrine

Chuyển hóa và thải trừ

Thuốc chuyên hóa ở gan, đào thải 20% qua thận và thải hết sau 24 giờ, không tích lũy Thời gian bán hủy trong huyết tương là 11,09 + 2,1 gid ( có thể

10 — 20 giờ )

Tương tác thuốc

Một số thuốc có tương tác với quinin như cimetidin ( tagamet, tagamet HB ) làm tăng nồng độ quinin ở huyết tương, nên làm giảm thải trừ ở thận và tang thoi gian ban huy quinine, trong khi ranitidine, rifampicine it gay tac dung

Quinine làm tăng nồng độ trong máu của wafarine (coumadine) và các

chất chống đông liên quan, gây tăng nồng độ thuốc trong máu, gây độc nghiêm

trọng

16