KĨ THUẬT CHIẾT XUẤT MORPHIN

Thực vật là nguồn cung cấp thuốc đầu tiên và tiếp tục đóng vai trò quan trọng trong y học hiện đại. Ví dụ, Dtubocurarine được sử dụng để giãn cơ, có nguồn gốc từ một cây leo ở Nam Mĩ; Alkaloid scopolamine, giúp giảm buồn nôn liên quan đến chứng say tàu xe, từ cây belladonna và atropine, được sử dụng để điều trị nhịp tim chậm, xuất hiện một cách tự nhiên trong họ cây cảnh đêm. Morphine được nhà bác học Đức Sertillrner chiết ra từ thuốc phiện vào năm 1805 và được coi là một hợp chất đầu tiên có tính base được tách ra từ thực vật. Đây là một alkaloid có nguồn gốc từ cây Anh Túc, một trong những ví dụ được biết đến nhiều nhất về một loại thuốc có nguồn gốc từ thực vật.

KĨ THUẬT CHIẾT XUẤT MORPHIN Mục lục: I Đặt vấn đề II Nội dung 2.1 Lịch sử sử dụng, nguồn gốc 2.1.1 Lịch sử sử dụng 2.1.2 Nguồn gốc 2.2 Khái niệm 2.3 Phân loại, cấu trúc 2.4 Tác dụng sinh học III Các phương pháp chiết xuất 3.1 Nguồn khai thác 3.2 Quy trình 3.3 Một số quy trình 3.4 Tiềm I Đặt vấn đề - Thực vật nguồn cung cấp thuốc tiếp tục đóng vai trị quan trọng y học đại Ví dụ, D-tubocurarine sử dụng để giãn cơ, có nguồn gốc từ leo Nam Mĩ; Alkaloid scopolamine, giúp giảm buồn nôn liên quan đến chứng say tàu xe, từ belladonna atropine, sử dụng để điều trị nhịp tim chậm, xuất cách tự nhiên họ cảnh đêm Morphine nhà bác học Đức Sertillrner chiết từ thuốc phiện vào năm 1805 coi hợp chất có tính base tách từ thực vật Đây alkaloid có nguồn gốc từ Anh Túc, ví dụ biết đến nhiều loại thuốc có nguồn gốc từ thực vật - Khi nhắc đến morphin, đến heroin hay từ thông dụng ma túy, liên tưởng đến NGHIỆN, đến khơng tốt cần phải tránh xa Đó vật vã, tác hại khôn lường mà chất gây nghiện gây nên cho người sử dụng cho xã hội Tuy vậy, chất lại có tác dụng quý giá sử dụng nhiều ngành y tế Do tính gây nghiện morphine nên việc ứng dụng bị hạn chế, 90% morphin sản xuất giới dùng bán tổng hợp thành codein, thuốc chữa ho đặc hiệu - Morphin hợp chất hữu có chứa nitơ Thường gặp nhiều loại thực vật, phần lớn có thuốc phiện (Anh Túc) đơi cịn tìm thấy số loài động vật Đặc biệt, morphin có hoạt tính sinh lí cao thể người động vật, hệ thần kinh, ảnh hưởng trực tiếp tới não - Morphin thần dược trị bệnh đặc hiệu, giải trừ tượng chuột rút ức chế tim, chủ yếu dùng co thắt tim tắc động mạch, làm thuốc giảm đau y học Nhưng dùng nhiều lần, kể với lượng nhỏ gây nghiện, bị ngộ độc ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe Khiến nạn nhân trở thành “con nghiện” nhiều thời gian cho việc cai nghiện, tình trạng xấu dẫn tới chết - Do đó, ngồi việc trồng làm thuốc quản lí chặt chẽ ra, nhà nước Việt Nam cấm trồng Anh Túc để giảm tình trạng gây nghiện tệ nạn xã hội II Nội dung II.1 Lịch sử sử dụng nguồn gốc 2.1.1 Lịch sử sử dụng Mốc thời gian nêu bật giai đoạn quan trọng lịch sử thuốc phiện morphin - Năm 6000 TCN: Viên nén Cunciform từ lưu vực Mesopotamian đề cập đến đặc tính y học thuốc phiện, gọi "thực vật niềm vui" - Năm1500 TCN: The Ebers Papyrus, sách người Ai Cập, liệt kê opium, với loại dược liệu khác tỏi, mandrake (cây tử thần) lô hội -1100-800 TCN: Trong thời kỳ hoàng kim Hồi giáo, thầy thuốc Ả Rập tạo nhiều loại thuốc kết hợp với thuốc phiện thành phần để chữa bệnh, số đó: bệnh trí, động kinh, cảm lạnh thơng thường mệt mỏi mắt -800 TCN: Trong Odysses sáng tác vào kỷ TCN, Homer đề cập đến việc Helen Persephone uống thứ cho loại rượu có pha thuốc phiện để xoa dịu nỗi đau nỗi buồn họ -500 TCN: Bác sĩ người Hy Lạp Hippocrates (khoảng 460-370 TCN) đề nghị ngâm tồn đầu thuốc phiện, khơng thuốc phiện, ngâm nước để điều trị cổ chướng -300 TCN: bác sĩ phẫu thuật Trung Quốc Hua T'o (khoảng 190-265) ghi nhận việc sử dụng chất gây mê rượu thuốc phiện - Thế kỷ thứ CN: Thầy thuốc Hoàng đế La Mã Nero, Andromachus, sử dụng thuốc phiện để sản xuất loại thuốc mà ông gọi Theriaca andromaci Pedanios Dioscorides, bác sĩ-nhà thực vật học Hy Lạp phục vụ quân đội La Mã, người mô tả văn cách thu thập thuốc phiện De Materia Medior Ơng phát triển cơng thức cho "diacodion”, chế phẩm trở thành nguyên mẫu để thu xi-rô anh túc - Thế kỷ 5- 15 CN: Vào thời Trung cổ, thuốc phiện mặt hàng tiêu chuẩn thuốc bào chế - Thế kỷ 14-17 CN: Với Renaissance Nhà giả kim thuật / bác sĩ người Thụy Sĩ Paracelsus (Theophrastus Bombastus von Hohenheim, 1493-1541), cha đẻ ngành dược, tạo lọ thuốc phiện mà ông gọi laudanum - Những năm 1600: Bác sĩ người Anh Thomas Sydenham (1624-1689) tạo cồn thuốc phiện dựa rượu riêng mà ơng cịn gọi laudenum Nó trở thành mặt hàng chủ lực y học châu Âu phổ biến thấy văn hoá đại chúng thời đại, chẳng hạn Shakespeare’s Othello - Thế kỷ 18-19: Uống cồn rượu laudanem tiêu thụ hạt thuốc phiện lý 'chữa bệnh' để giải trí trở nên phổ biến Những người tiếng sử dụng thuốc phiện bao gồm Benjamin Franklin (1706-1790), Samuel Johnson (17091784) Napoléon (1769-1821) ), nhà văn Samuel Taylor Coleridge (1772-1834), nhà văn Edgar Allan Poc (1809-1849), Percy Shclley (1792-1822) Thomas de Quincey's (1785-1859) Vào đầu kỷ 19, thuốc phiện trở thành loại thuốc 'chữa bệnh' không cần kê đơn -1805-1817: Nhà bào chế người Đức Friedrich Wilhelm Adam Sertürner (17831841) phân lập thành phần hoạt chất thuốc phiện vào năm 1805, đặt tên cho bột kết tinh 'morphium' Với giúp đỡ Nhà hóa học người Pháp J.L GayLussac (1778-1850), người đổi tên thành 'morphin', phát Sertürner công bố vào năm 1817 Nhà thuốc bào chế Đức C.F Wilhelm Meissner (1792-1853) phân loại morphin người nhóm hợp chất gọi alkaloid - 1847: August Lauren (1809-1853) xác định cơng thức hóa học xác morphin cách tạo thành muối morphin - Những năm 1850: Việc tạo kim tiêm da Charles-Gabriel Pravaz (1791-1853) Alexander Wood (1817-1884) thúc đẩy phổ biến morphine so với sản phẩm thuốc phiện khác - Những năm 1900-1940: Ngài Robert Robinson (1886-1975) sử dụng nguyên lý hóa học thơm hóa để hợp lý hóa cấu trúc morphin vào năm 1925 Ơng trao giải Nobel Hóa học năm 1947 cho thành tựu - 1952: Cấu trúc morphin Robert Robinson đề xuất xác nhận Marshall D Gates, Jr (1915-2003) đồng nghiệp ông Gilg Tschudi, người thực tổng hợp morphin vào năm 1952 *Sản lượng thuốc phiện toàn cầu theo đơn vị từ 1999-2002 Afghanistan quốc gia sản xuất thuốc phiện hàng đầu giới, theo sau Myanmar (trước gọi Miến Điện) Các quốc gia khác tiếng sản xuất thuốc phiện bao gồm Lào, Mexico Colombia Phần dưới: Sản lượng thuốc phiện tồn cầu tính theo từ năm 2001 đến năm 2002 dựa vị trí địa lý Mặc dù theo truyền thống, thuốc phiện buôn lậu vào Bắc Mỹ từ Viễn Đông, việc sản xuất thuốc phiện gia tăng Mexico Colombia, làm giảm khoảng cách mà ma túy phải vận chuyển để đến Mỹ  MORPHINE NGÀY NAY Việc sử dụng morphin y học phần thiếu, quản lý chặt chẽ y học lâm sàng Trên thực tế, morphin thường sử dụng bệnh viện để điều trị đau mãn tính hậu phẫu Morphine sở cho loạt loại thuốc tương tự hóa chất trang điểm Ví dụ, Cơ quan Thực thi Dược phẩm Hoa Kỳ (DEA) ước tính số 130 đến 140 morphin nhập vào Hoa Kỳ hàng năm, 85% dự trữ morphin lại chuyển đổi thành loại thuốc phổ biến khác dựa morphin, chẳng hạn hydromor-phone (Dilaudid "), oxymorphone (Numorphan"), methadone (Dolophine), oxycodone (Rixicodon, Percodan, Percocet) - Nguồn morphin phân lập từ thuốc phiện Trong năm 2013, khoảng 523 morphine sản xuất Khoảng 45 sử dụng trực tiếp để giảm đau, tăng gấp bốn lần hai mươi năm qua Hầu hết việc sử dụng morphine cho mục đích giới phát triển Khoảng 70 phần trăm morphine sử dụng để tạo loại thuốc phiện khác hydromorphone, oxymorphone heroin Đó loại thuốc cấm Schedule II Hoa Kỳ, Loại A Vương quốc Anh Bảng I Canada Nó nằm Danh sách loại thuốc thiết yếu Tổ chức Y tế Thế giới Morphine bán nhiều tên thương mại Trong năm 2017, loại thuốc kê toa phổ biến thứ 155 Hoa Kỳ, với bốn triệu đơn thuốc 2.1.2 Nguồn gốc Thuốc phiện morphin có lịch sử sử dụng lâu dài mặt giải trí y tế khơng có ngạc nhiên sản xuất thuốc phiện tiếp tục tăng Suy ngẫm lịch sử tác dụng loại thuốc làm dấy lên mong muốn lớn tìm chất thay cho thuốc phiện morphin Morphine thành phần thuốc phiện, loại ma túy chất có ảnh hưởng nhất, phổ biến sử dụng lạm dụng nhiều lịch sử loài người Thuốc phiện loại thuốc tự nhiên trồng trực tiếp từ thuốc phiện Cây thuốc phiện thường phát triển đến chiều cao feet Trên đầu cuống có bầu to giống địa cầu chứa hạt hoa anh túc Mặc dù loài hoa khác tùy thuộc vào loài điều kiện phát triển, thuốc phiện sản xuất thuốc phiện thường đánh dấu diện hoa màu trắng tím củ chứa hạt màu vàng - SỰ PHÁT HIỆN RA CỦA MORPHINE Mặc dù có số tranh cãi ngày xác phát hiện, sử gia y học thường chấp nhận sở cho tác dụng mạnh mẽ thuốc phiện Friedrich Wilhelm Sertürner phát vào khoảng năm 1805 1816 Anh ta trợ lý dược sĩ, người có ý định tìm hiểu thuốc phiện lại tạo tác dụng nó, nguyên lý Khi câu chuyện diễn ra, Sertürner lập hợp chất tinh thể màu trắng vàng từ thuốc phiện thô cách ngâm thuốc nước nóng amoniac Khơng biết khám phá, tị mị tác dụng nó, Sertürner lần thử nghiệm phát số chó (tất chết ma túy) sau đó, cách ngu ngốc, ba cậu bé Từ thí nghiệm này, ơng ghi lại hợp chất này, giống thuốc phiện, giảm đau gây hưng phấn Tuy nhiên, rõ ràng rằng, với liều lượng vừa đủ, hợp chất tạo cảm giác khó chịu (tức khơng thích), ức chế hơ hấp, buồn nơn, nơn, suy giảm phản xạ ho táo bón Ngồi ra, ông phát thuốc phiện có tác dụng giảm đau gần gấp mười lần thuốc phiện, cần thuốc để tạo tác dụng tương tự Sertürner thực tìm nguyên lý thuốc phiện Sau đó, ơng đặt tên loại ma túy "morphine" theo tên Morpheus, vị thần giấc mơ Hy Lạp (Morphine lần Friedrich Sertürner phân lập khoảng thời gian từ năm 1803 đến 1805 Điều thường cho cô lập hoạt chất từ thực vật Merck Group bắt đầu tiếp thị vào năm 1827 Morphine sử dụng rộng rãi sau phát minh ống tiêm da vào năm 1853 1855 Sertürner ban đầu đặt tên chất morphium theo tên vị thần giấc mơ Hy Lạp, Morpheus, chất có xu hướng gây ngủ.) II.2 Khái niệm Morphin định nghĩa loại thuốc giảm đau họ thuốc phiện tìm thấy tự nhiên số thực vật động vật, bao gồm người Morphin tác động trực tiếp lên hệ thần kinh trung ương(CNS) để giảm cảm giác đau Nó dùng để điều trị cho đau cấp tính đau mạn tính Morphin thường sử dụng để giảm đau nhồi máu tim chuyển Nó đưa vào thể qua đường miệng, cách tiêm vào bắp, tiêm da, tiêm tĩnh mạch, tiêm vào khoảng trống xung quanh tuỷ sống trực tràng Hiệu tối đa đạt sau khoảng 20 phút tiêm tiêm tĩnh mạch 60 phút đưa qua miệng, thời gian có hiệu lực 3-7h 2.3 Phân loại cấu trúc Tên biệt dược: Duromorph, nepenthe Công thức phân tử: C17H19No3.H20 = 303,4 Công thức cấu tạo: Trọng lượng phân tử: 285,3 Nhiệt độ nóng chảy: 243 – 244 C Kết tinh hình trụ, vị đắng, tan nước, tan cồn, benzen, acetic acid Morphine ancaloid chủ yếu thuốc phiện Bột kết tinh màu trắng khơng màu, tinh thể hình kim, vị đắng Độ tan: 1/5000 phần nước; 1/250 phần ethanol; 1/1500 phần chloroform; 1/125 phần glycerol, tan ete thể vơ định hình, khơng tan thể kết tinh Morphine hoạt chất nhựa thuốc phiện, điều kiện bình thường, morphine dạng tinh thể hình kim, bột kết tinh màu trắng khơng màu, có vị đắng Morphine thị trường bất hợp pháp có chất lượng khác tuỳ theo quy trình tinh chế, mà có màu sắc khác từ trắng, trắng ngà, vàng, sẫm…Morphine tách từ thuốc phiện có màu vàng sáng, dạng bột, tinh thể, có dạng cục, khơng mùi, có vị đắng Chế phẩm Morphine thường dùng y học Việt Nam ống tiêm chứa Morphine chlohydrate 10mg/ml, ngồi cịn có Morphine tactrate 30mg/1.5ml nhơm có sẵn kim tiêm Morphin có 2 nhóm chức quan trọng; Nhóm phenol ở C3 Nhóm rượu ở C6 Nhóm phenol ở C3 Akyl hố: Giảm tác dụng giảm đau, gây nghiện.   VD: Codein = methyl morphin Ester hố: Tăng tác dụng của morphin Nhóm rượu ở C6: Khử H cho nhóm ceton Ester hố => Tăng độc tính, tác dụng/ Giảm thời gian tác dụng Vd: Heroin:  ­ Acetyl hố cả hai nhóm trên ­ Tăng mạnh tác dụng giảm đau, gây nghiện Morphin có nhiệt độ nóng chảy 2300C, ít tan trong nước. Trong cấu trúc của  morphin, phần chính quyết định tác dụng dược lý của morphin là nhân thơm, nhân  piperidin và liên kết ba carbon nối giữa nhân thơm và chức amin bậc 3 Morphin là thuốc độc bảng A, gây nghiện, thuộc nhóm Alcaloid có nhân piperiden  phenatren . Ít tan trong dầu, có gốc kiềm yếu, trọng lượng phân tử bằng 258 dalton, pKa= 7.9; tỷ lệ ion hố là 79 ở pH = 7,4 và 85 ở PH= 7,2. Morphin gắn cố định với protein huyết tương 30 ­35, chủ yếu là albumin TÁC DỤNG SINH HỌC DƯỢC LỰC HỌC Morphin có cấu tạo nhân piperidin – phenanthren, thuộc nhóm Opioat. Morphin có 3 loại receptor: µ (muy),  κ  (kappa) và  δ  (delta). Các receptor của morphin phân bố    nhiều vị  trí trung  ương (sừng sau tủy sống, đồi thị, chất xám quanh cầu não, não giữa, vùng chi phối hành vi) và ngoại biên (tủy thượng thận, tuyến ngoại   tiết       dày,   đám   rối   thần   kinh   tạng)   Morphin   tác   dụng   vào   receptor theo cơ chế phức tạp vừa kích thích vừa ức chế Morphin tác dụng chủ yếu hệ thần kinh trung ương ruột qua thụ thể muy (1) sừng sau tủy sống Mặc dù morphin có tác dụng tương đối chọn lọc thụ thể muy, tác động thụ thể khác, đặc biệt liều cao Tác dụng đa dạng, bao gồm giảm đau, buồn ngủ, thay đổi tâm trạng, ức chế hô hấp, giảm nhu động dày ruột, buồn nôn, nôn, thay đổi nội tiết hệ thần kinh tự động Tác dụng giảm đau thay đổi nhận cảm đau phần tăng ngưỡng đau Hoạt tính giảm đau qua trung gian nhiều tác dụng khác hệ thần kinh trung ương Morphin ức chế hơ hấp ức chế tác dụng kích thích CO2 trung tâm hơ hấp hành não Trong số tác dụng morphin trén tam thần, tác dụng rõ gây sảng khoái, có người bệnh trở thàn trầm cảm ngủ gà, tập trung giảm trí nhớ Morphin làm tăng giải phóng hormon chống niệu, làm giảm lượng nước tiểu Morphin làm giảm trương lực nhu động sợi trơn dọc tăng trương lực sợi vịng đường tiêu hóa (cơ thắt mơn vị, hậu mơn, Oddi, bàng quang) Morphin trực tiếp gây giải phóng histamin, làm giãn mạch ngoại vi đột ngột, da, chí gây co thắt phế quản Tác dụng tim mạch thường yếu, đơi khi, số người bệnh, xảy hạ huyết áp rõ Morphin gây nghiện nghiêm trọng Sự quen thuốc phát triển, người bệnh đau nhiều, cần điều trị lâu dài, thường cẩn liều tăng dần khống chế đau DƯỢC ĐỘNG HỌC Morphin hấp thu qua đường tiêu hóa, chủ yếuởtá tràng Sinh khả dụng uống 25%, tăng lên nhiều ung thư gan Trong huyết tương, khoảng 1/3 morphin liên kết với protein Morphin không lâu mô, 24 sau dùng liều cuối cùng, nồng độ mơ cịn thấp Mặc dù vị trí tác dụng chủ yếu morphin hệ thần kinh trung ương, chi có lượng thấp qua hàng rào máu - não Con đường chuyển hóa morphin liên hợp với acid glucuronic để tạo thành sản phẩm cịn khơng cịn hoạt tính Morphin - - glucuronid, chất chuyển hóa morphin có tác dụng dược lý không khác morphin Ở niên, nửa đời morphin khoảng - Ở người cao tuổi, nên dùng liều morphin thấp hơn, thể tích phân bố nhỏ hơn, chức thận giảm người tuổi Rất morphin thải dạng không thay đổi Thuốc thải trừ qua lọc cầu thận, chủ yếu dạng morphin - - glucuronid, chất chuyển hóa khơng cịn hoạt tính; 90% thải trừ ngày Morphin glucuronid qua vịng tuần hồn gan- ruột, morphin có phân Ở trẻ sơ sinh trẻ để non morphin thải trừ chậm nhiều Nửa đời tới 6- 30 trẻ đẻ non, trẻ tháng tuổi Người bị bệnh gan thải morphin chậm cần phải thận trọng liều dùng để tránh ức chế hơ hấp tích lũy thuốc CHỈ ĐỊNH Các trường hợp đau nhiều đau không đáp ứng với thuốc giảm đau khác: Đau sau chấn thương Đau sau phẫu thuật Đau thời kỳ cuối bệnh, đau ung thư Con đau gan, đau thận (nhưng morphin làm tăng co thắt) Đau sản khoa Phối hợp gây mê tiền mê CÁCH DÙNG - LIỀU LƯỢNG Dùng theo sựchỉdẫn thầy thuốc Liều uống trung bình viên 30 mg, 12 lần Liều thay đổi tùy theo mức độ đau Nếu đau nhiều quen thuốc, liều tăng lên 60 mg, 90 mg phối hợp morphin với thuốc khác để kết mong muốn Đợt điều trị thông thường không ngày Đối với người bệnh tiêm morphin, liều uống phải đủ cao để bù cho tác dụng giảm đau bị giảm uống Liều tăng 50 - 100% Cần thay đổi liều theo người bệnh, có khác lớn cá thể CHỐNG CHỈ ĐỊNH Suy hô hấp Triệu chứng đau bụng cấp không rõ nguyên nhân Suy gan nặng Chấn thương não tăng áp Trạng thái co giật Nhiễm độc rượu cấp mê sản rượu cấp Trẻ em 30 tháng tuổi TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN Khoảng 20% người bệnh buồn nôn nôn Phần lớn tác dụng không mong muốn phụ thuộc vào liều dùng Nguy phản ứng kiểu phản vệ morphin có tác dụng giải phóng trực tiếp histamin Nghiện thuốc xuất sau dùng liều điều trị - tuần Có trường hợp nghiện sau dùng - ngày Hội chứng cai thuốc: Xảy vòng vài sau ngừng đợt điều trị dài đạt tới đỉnh điểm vịng 36- 72 Thường gặp, ADR> 1/100 Tồn thân: ức chế thần kinh Nội tiết: Tăng tiết hormon chống niệu Tiêu hóa: Buồn nơn nơn (khoảng 20%), táo bón Tiết niệu: Bí đái Mắt: Co đồng tử Ít gặp, 1∕1000 Thần kinh: ức chế hơ hấp, bồn chồn, khó chịu, yếu cơ Gan: Co thắt túi mật Hơhấp: Co thắt phế quản. Tiết niệu: Co thắt bàng quang Da: Ngứa Hiếm gặp, ADR