Đề tài (dược sĩ) nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài

Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài PHẦN1: ĐẶT VẤN ĐỀ Các dạng thuốc quy ước thường hấp thụ nhanh thải trừ nhanh, người bệnh phải dùng nhiều lần ngày thuốc có thời gian bán hủy sinh học ngắn Điều gây phiền phức cho người bệnh phải dùng thuốc thường xuyên nhiều người bệnh không đảm bảo chế độ liều quên thuốc, ngại dậy uống thuốc ban đêm … Thuốc tác dụng kéo dài đời khắc phục nhược điểm nói dạng thuốc quy ước, giảm số lần dùng thuốc, trì nồng độ điều trị dược chất thường xuyên máu giúp cho người bệnh tránh đột phát nguy hiểm, mặt khác hạn chế tác dụng phụ thuốc (do tránh tượng đỉnh - đáy) Indomethacin thuốc chống viêm phi steroid có tác dụng giảm đau, chống viêm sử dụng rộng rãi điều trị bệnh thấp khớp, viêm khớp mãn - bệnh đoì hỏi phải dùng thuốc thời gian dài Tuy nhiên, indomethacin có thời gian bán hủy ngắn có nhiều tác dụng phụ Do đó, việc dùng chế phẩm indomethacin TDKD có khả giải phóng từ từ dược chất khoảng thời giăn dài làm giảm bớt tác dụng phụ, tránh phiền phức cho người bệnh Nghiên cứu dạng thuốc TDKD nói chung chế phẩm indomethacin TDKD nói riêng yêu cầu cấp thiết Trên giới nhiều công trình nghiên cứu bào chế indomethacin tác dụng kéo dài có nhiều chế phẩm sản xuất lưu hành thị trương [16], Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài [19] Chính vậy, chúng tơi thực đề tài : "Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài" với mục tiêu sau : Chế tạo pellet indomethacin phương pháp bồi dần nồi bao truyền thống Chế tạo pelet indomethacin tác dụng kéo dài phương pháp bao pellet indomethacin với tá dược tác dụng kéo dài Dùng phương pháp tối ưu hố để lựa chọn cơng thức màng bao thích hợp PHẦN : TỔNG QUAN 2.1 Sơ lược thuốc tác dụng kéo dài 2.1.1 Khái niệm Thuốc TDKD chế phẩm có khả giải phóng hoạt chất liên tục theo thời gian để trì nồng độ thuốc máu phạm vi điều trị khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu điều trị giảm số lân dùng thuốc cho người bệnh Thuốc TDKD phải giảm nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh so với dạng thuốc quy ước [7] 2.1.2 Ưu nhược điểm thuốc tác dụng kéo dài [6] [7] Ưu điểm : - Duy trì nồng độ dược chất mú phạm vi điều trị, giảm dao động nồng độ thuốc máu (tránh tượng đỉnh - đáy) giảm tác dụng khơng mong muốn thuốc Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài - Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo tuân thủ người bệnh theo chế độ liều định, nâng cao hiệu điều trị Đặc biệt người mắc bệnh mãn tính phải điều trị dài ngày - Nâng cao sinh khả dụng (SKD) thuốc thuốc hấp thụ đặn hơn, triệt để Nhược điểm : - Nếu có tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay khơng chịu thuốc khơng phải trừ thuốc khỏi thể - Thuốc TDKD dạng thuốc địi hỏi kỹ thuật cao Khi uống, q trình giải phóng dược chất đường tiêu hố lại phụ thuộc nhiều yếu tố Do có sai sót kỹ thuật bào chế hay thay đổi sinh học cá thể người bệnh dẫn đến thất bại đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu Chỉ có số dược chất chế dạng thuốc TDKD 2.1.3 Các mơ hình bào chế thuốc tác dụng kéo dài [7] 2.1.3.1 Hệ cốt (Matrix) * Cốt hoà tan * Cốt ăn mòn * Cốt trơ khuếch tán * Cốt trao đổi ion 2.1.3.2 Hệ màng bao [7] Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài Nguyên tắc cấu tạo : Bao dược chất màng hồ tan chậm hợc ăn mịn dần đường tiêu hố, đóng vai trị hàng rào làm chậm giải phóng dược chất khỏi dạng thuốc * Hệ màng bao khuếch tán ( áp dụng phần thực nghiệm ) + Nguyên tắc cấu tạo : Bao dược chất màng polyme không tan dịch tiêu hố, đóng vai trị hàng rào khuếch tán kiểm sốt tốc độ giải phóng dược chất + Cơ chế giải phóng : Dược chất giải phóng khỏi hệ theo ba giai đoạn : * Nước từ môi trường bên thấm vào màng, màng hút nước trương nở Giai đoạn cần thời gian tiềm tàng, tuỳ theo khả thấm môi trường màng * Hoà tan dược chát hệ * Khuếch tán dược chất mơi trường bên ngồi + Tốc độ giải phóng dược chất từ hệ ngồi mơi trường tn theo định luật Fick dQ D = S ( C1 − C2 ) dt e dQ dt : Tốc độ khuếch tán dược chất D : Hệ số khuếch tán S : Diện tích bề mặt khuếch tán e : Bề dày màng bao khuếch tán C1 : Nồng độ dược chất màng C2 : Nồng độ dược chất ngồi mơi trường hồ tan Như tốc độ giải phóng dược chất khỏi hệ phụ thuộc vào : - Bản chất dược chất Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài - Bản chất màng bao - Diện tích bề mặt khuếch tán - Bề dày màng bao + Nguyên liệu tạo màng : Các polyme không tan nước : ethyl cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp eudragit… ngồi thêm chất làm dẻo (PEG, glycerin, acid stearic… ) để màng đỡ bị rách vỡ Khi cần điều chỉnh tốc độ khuếch tán dược chất người ta cho vào màng chất tan nước (CMC, bột đường, natri clorid ) để chất hoà tan tạo kênh khuếch tán mơi, số chất diện hoạt (natri lauryl sulfat…) cho vào màng để tăng khả thấm nước màng + Ưu nhược điểm : Ưu điểm : Tại thời điểm ban đầu C1 >> C2 độ bão hoà dược chất ), : ( C1 nồng dQ E ≈ S C1 = const dt e Như tốc độ giải phóng dược chất tương đối định theo thời gian (xấp xỉ động học bậc 0) Nhược điểm : - Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao, sai sót nhỏ chế tạo màng dẫn đến giải phóng nhanh hoạt chất Do dược chất có tác dụng mạnh, số điều trị thấp khơng nên chế dạng này, chất có phân tử lượng lớn, dược chất tan khơng thích hợp Giá thành cao[16] 2.1.3.3 Hệ thẩm thấu Nguyên tắc cấu tạo : dược chất dễ tan nước dập thành viên sau bao ngồi viên màng bán thấm có miệng giải phóng hoạt chất Khi tiếp xúc với dịch tiêu hoá, nước qua màng bán thấm hoà tan tá dược thẩm thấu dược chất tạo áp uất Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài thẩm thấu viên cao áp suất bên đẩy dung dịch dược chất qua miệng mơi trường bên ngồi Do hệ TDKD cịn gọi bơm thẩu thấu [7] 2.2 Sơ lược pellet 2.2.1 Định nghĩa Pellet tạo thành trình kết tụ tiểu phân dược chất tá dược thành "hạt thuốc nhỏ" có dạng hình cầu gân hình cầu, thường có đường kính từ 0,25mm đến 1,5mm Tuy nhiên, pellet có kích thước lớn nhỏ tuỳ theo kỹ thuật sản xuất cụ thể [4] Bản thân pellet dạng bào chế hoàn chỉnh mà "chế phẩm trung gian" đưa vào nang cứng dập thành viên nén 2.2.2 Ưu nhược điểm pellet [4] + Ưu điểm : - Pellet chứa dược chất đưa vào viên nang, viên nén nâng cao SKD độ an tồn thuốc uống Vì pellet dễ phân bố đuờng tiêu hố (do có kích thước nhỏ) nên làm giảm dao động tốc độ hấp thụ thuốc, nồng độ thuốc máu Pellet làm giảm dao động tốc độ tháo rỗng dày, thời gian vận chuyển thuốc đường tiêu hoá - Dựa pellet, tạo dạng thuốc TDKD giải phóng dược chất từ từ đường tiêu hoá khoảng thời gian mong muốn vị trí hấp thu tối ưu Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài - Pellet làm cho việc thiết kế dạng thuốc thuận lợi - Pellet có khả trơn chảy tốt dễ dàng thu viên nén, viên nang có độ đồng khối lượng hàm lượng cao + Nhược điểm : - Quá trình sản xuất pellet thường kéo dài đắt tiền - Q trình sản xuất pellet địi hỏi phải có thiết bị chuyên dụng mức độ cao - Pellet chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải đóng vào nang cứng dập thành viên nén trước đưa đến tay người dùng - Độ đồng khối lượng hàm lượng dược chất đơn vị sản phẩm chịu ảnh hưởng lớn vào mức độ đồng kích thước tỷ trọng pellet, sứt hút tĩnh điện, trạng thái bề mặt pellet (thô ráp, ghồ ghề), hàm lượng dược chất pellet 2.2.3 Tá dược dùng kỹ thuật bào chế pellet Trong bào chế pellet, tá dược sử dụng nhằm hai mục tiêu : - Làm cho việc sản xuất dạng thuốc thuận lợi - Tạo cho dạng thuốc đặc tính, tính chất mong muốn Những tá dược thường dùng : Tá dược độn, tá dược dính, tá dược chống dính tá dược trơn, tá dược rã, chất điều chỉnh pH, chất diện hoạt, chất làm tăng khả tạo cầu, chất điều khiển giải phóng dược chất [4] 2.2.4 Các phương pháp chế tạo pellet [4], [12] * Phương pháp bồi ần nồi bao Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài Phương pháp gồm hai giai đoạn : + Gây nhân : Hỗn hợp bột kép đưa vào nồi bao quay Phân dung dịch tá dược dính vào khối bột Nhân hình thành trình quay nồi bao + Bồi dần : nhân cho vào nồi quay, dung dịch tá dược dính phun khắp lên bề mặt nhân, sau bột mịn thêm vào khối nhân thấm ẩm tren Khi tiếp xúc với khơng khí nóng thổi liên tục vào thiết bị, dung môi bay cầu nối lỏng thay cầu nối rắn Chính cầu nối rắn giúp cho lớp bột gắn chặt vào nhân Quá trình lặp lại liên tục thu pellet có kích thước mong muốn Trong số trường hợp dùng nhân có sẵn Ưu điểm : Khơng địi hỏi trang thiết bị phức tạp, dễ áp dụng Nhược điểm : Tốn thời gian, hiệu suất tạo pellet khơng cao Ngồi cịn có phương pháp khác * Phun sấy phun kết tụ * Phương pháp tạo hạt thiết bị tầng sôi cải tiến : * Đùn làm tròn * Bao lớp dung dịch hay hỗn dịch : 2.2.5 Kiểm tra chất lượng pellet [4] Dưới số tiêu phương pháp đánh giá chất lượng pêllet : - Sự phân bố kích thước hạt : + Sử dụng phân tích kích thước hạt + Sử dụng kính hiển vi quang học Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài + Sử dụng kính hiển vi điện tử quét + Dùng phương pháp phân tích hình ảnh - Diện tích bề mặt pellet : Để xác định diện tích bề mặt pellet người ta dựa vào diện tích bề mặt riêng Diện tích bề mặt riêng diện tích bề mặt tính cho đơn vị thể tích hay khối lượng pellet - Độ xốp : Dùng xốp kế thủy ngân kính hiển vi điện tử quét - Tỷ trọng biểu kiến cá pellet xác định máy đo tỷ trọng hạt, tỷ trọng thực pellet xác định bừng picnomet phương pháp thay dung môi - Độ bền học : + Độ cứng : Dùng máy thử độ cứng + Độ mài mòn : Dùng máy xác định độ mài mòn hay dùng thiết bị bao nồi bao hay máy bao tầng sơi 2.2.6 Bao màng pellet + Mục đích : - Bảo vệ tăng cường ổn định dược chất - Che dấu mùi vị khó chịu dược chất, làm tăng giá trị thương phẩm thuốc - Bao tan ruột (đối với dược chất bị phân hủy môi trường acid dày kích ứng niêm mạc dày) - Điều khiển q trình giải phóng dược chất nhằm tạo dạng thuốc TDKD Sự kéo dài tác dụng đạt phối hợp pellet bao polyme có bề dày màng bao khác bao polyme có chất khác nhau, mà có tốc độ mức độ giải phóng dược chất khác Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài + Thành phần màng bao : - Các polyme tạo màng Tuỳ vào mục đích mà lựa chọn polyme thích hợp : EC, HPMC… ) - Chất làm dẻo : DEP,DBP, PEG, Triacetin - Chất chống dính : Talc, mangegi sterat - Chất làm tăng khả nưng thấm nước màng bào: Tween, Na lauryl sulphat 2.3 Indomethacin : 2.3.1 Sơ lược indomethacin : a Công thức, nguồn gốc tính chất lý hố [8, [16] Cơng thức phân tử : C19H16ClNO4 H3 CO Cl O N OH Công thức cấu tạo : CH O Khối lượng phân tử : 357,8 Tên khoa học : [1-(4-clorobenzoyl) -5- methoxy-2-methylindol3-yl] acetic acid * Tính chất lý hố Indomethacin bột kết tinh màu trắng hay ngà vàng, khơng có mùi khơng mùi Nhiệt độ nóng chảy 153o - 154o Không tan nước, tan ethanol aceton Vững bền mơi trường trung tính hay acid yếu, phân hủy dung dịch kiềm mạnh Indomethacin acid hữu yếu b Dược động học [14] Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài Indomethacin hấp thu nhanh uống đạt nồng độ tối đa máu sau uống khoảng 2h phân bố vào hệ tuần hoàn, hệ thần kinh trung ương lượng nhỏ vào sữa mẹ Liên kết protein huyết tương với tỷ lệ cao, khoảng 99% chuyển hoá nhanh chóng qua gan phản ứng khử methyl, khử alkyl thải trừ qua thận theo nước tiểu dạng chuyển hoá (dạng glucủonid liên hợp) Thời gian bán thải trung bình : T1/2 = 2,6 - 11,2h trẻ sơ sinh : T1/2 = 15h 30h c Tác dụng dược lý định [3] [9] [15] - Indomethacin tác dụng giai đoạn đầu giai đoạn muộn (mãn tính) viêm, dùng chủ yếu làm thuốc chống viêm, đặc biệt viêm khớp xương, hư khớp, viêm đốt sống cứng khớp, viêm đa khớp mãn tính tiến triển, viêm dây thần kinh … Indomethacin dùng điều trị bệnh Gout cấp - Cũng thuốc chống viêm phi steroid khác, indomethacin dùng điều trị chứng đau nhẹ, đau vừa đau mãn tính sau phẫu thuật, đau viêm (đau khớp, đau cơ, đau răng), đau bụng kinh, đau đầu, kể đau nửa đầu … d Liều lượng, cách dùng [3] [9] [15] Lúc đầu uống 25-50 mg , 2-3 lần/ ngày Uống ăn sau ăn, Nếu bệnh nhân dung nạp tốt, hàng tuần tăng thêm liều 2550mg tới 150-200 mg ngày e Tác dụng không mong muốn chống định [3] [9] [15] liều điều trị, indomethacin gây tác dụng phụ từ 35-50% bệnh nhân ức chế cyclooxygennase-1, chủ yếu đường tiêu hoá gây rối loạn tiêu hoá, gây loét dày - ta tràng hệ thần kinh trung Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài ương gây đau đầu, chóng mặt, ảo giác Ngồi thuốc cịn gây độc với thận, làm tăng thời gian chảy máu, kéo dài thời gian mang thai gây khó đẻ Chống định bệnh nhân loét dày - tá tràng, người bị bệnh thận suy tế bào gan nặng, trẻ tuổi , phụ nữ có thai cho bú 2.4 Một số phương pháp tối ưu hố cơng thức bào chế Kỹ thuật tối ưu hoá sử dụng máy tính chứng tỏ phương pháp có hiệu để lựa chọn công thức bào chế tối ưu Dưới đây, hai phương pháp tối ưu hố thơng dụng trình bày 2.4.1 Tối ưu hố dựa hàm mục tiêu bậc [2][14] Phương pháp tối ưu gồm bước sau : - Xác định yếu tố đầu (biến phụ thuộc) cần tối ưu hoá - Xác định yếu tố đầu vào (biến độc lập) ảnh hưởng đến yếu tố đầu - Thiết kế thí nghiệm nhằm phân tích ảnh hưởng biến độc lập lên biến phụ thuộc - Tiến hành thí nghiệm theo thông số thiết kế - Từ kết thí nghiệm, xây dựng phương trình hồi quy dạng đa thức bậc hai biểu diễn quan hệ biến phụ thuộc biến độc lập Những phương trình cho phép dự đốn giá trị biến phụ thuộc biết giá trị biến độc lập mà không cần làm thêm thí nghiệm - Tối ưu hố biến phụ thuộc dựa phương trình hồi quy (hàm mục tiêu bậc hai) để tìm giá trị tối ưu biến độc lập Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài - Làm thí nghiệm theo giá trị tối ưu biến độc lập vừa tìm để kiểm tra điều chỉnh cần Như vậy, vấn đề tối ưu mô tả cách tốn học tìm cực tiểu (hoặc cực đại) hàm mục tiêu F(x) với ràng buộc dạng phương trình bất phương trình : Gi(X) ≥ i = 1, 2, … m (1) (ràng buộc dạng bất phương trình) Hj(X) = j = 1, 2, 3,,,n (2) ( ràng buộc dạng phương trình) Thơng thường, khó giải vấn đề tối ưu có ràng buộc mà khơng thay đổi mặt tốn học, vấn đề tối ưu có ràng buộc chuyển sang tối ưu không ràng buộc cách thêm hàm số bù sau : T ( X , r ) = F ( x) + r −1 m ∑ Φ [G ( X ) ] i =1 i i n [ + r −1 ∑ H j ( X ) j =1 ] (3) Trong : Khi Gi(X) < , Φi = Khi Gi (X) ≥ , Φi = Hàm T(X, r) hàm mục tiêu không ràng buộc chuyển đổi, r hệ số nghịch đảo T(X, r) Số hạng thứ phương trình đóng vai trị hàm số bù giá trị chúng tăng mạnh giá trị Gi(X) âm giá trị Hj(X) lệch khỏi không với r số dương đủ nhỏ 2.4.2 Tối ưu hoá dựa mạng thần kinh nhân tạo [2], [13] Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài Sự vận hành mạng thần kinh nhân tạo (Artificial neural network - ANN) dựa mơ qúa trình thần kinh sinh học diễn não người Sự vận hành xác định mối tương quan cặp liệu vào và coi kỹ thuật nhận dạng mẫu ANN hữu ích mơ hình hệ thống mà mối quan hệ biến độc lập biến phụ thuộc phức tạp (phương trình hồi quy dạng đa thức bậc hai mô tả đầy đủ mối quan hệ ) [2] Y1 Y2 Yj Ym Lí p Lí p Èn Lí p vµo X1 X2 Xi Xn Hình Cấu trúc điển hình ANN Hình Mơ tả cấu trúc điển hình ANN ANN có lớp vào, hay nhiều lớp ẩn lớp Mỗi lớp có hay nhiều đơn vị đóng vai trị neuron Các đơn vị lớp gần kết nối hoàn tồn với đường kết nối đóng vai trò synap Cường độ liên kết hai đơn vị gọi "khối lượng" Số lượng lớp ẩn hay số lượng đơn vị lớp ẩn xác định tuỳ ý lớp ẩn lớp đơn vị xử lý tập hợp Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài thơng tin vằo từ lớp phía trước sau áp dụng hàm sigma để tính tốn giá trị cho lớp theo phương trình : Y = ∑W i j X i F (Y ) = {1+ exp( −αY )} (4) (5) Trong Wij khối lượng mối liên kết đơn vị i lớp đơn vị j lớp X giá trị từ lớp trước F(Y) tính cho lớp giá trị α tham số liên quan tới dạng hàm sigma Tính phi tuyến tính hàm sigma tăng lên giá trị α tăng ANN "học" mối quan hệ phi tuyến xấp xỉ nhờ trình gọi "huấn luyện" cách biến đổi Wij 1.3.3 So sánh đồ thị giải phóng dược chất Có nhiều phương pháp sử dụng để đánh giá xem hai đồ thị giải phóng dược chất hai chế phẩm giống hay khác thơng dụng test f quy định quan quản lý dược phẩm thực phẩm Mỹ FDA [10] [11] f2 : Chỉ số thể giống hai đường cong hồ tan (similarity factor) tính công thức : −0 ,   2 n f = 50 lg 1 + ∑i = ( Rt − Tt )  100  n   (6) n : số điểm lấy mẫu Rt : Phần trăm dược chất hòa tan thời điểm t mẫu đối chiếu Tt : Phần trăm dược chất hoà tan thời điểm t mẫu thử Tiêu chuẩn đặt : hai đồ thị coi tương tự f nằm khoảng từ 50-100, giá trị f2 lớn hai đồ thị Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài giống Một số nghiên cứu sử dụng f thông số tối ưu hố (đặt táon tìm f2 → max) [10], [11] NGUYÊN VẬT LIỆU - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3.1 Nguyên vật liệu phương tiện nghiên cứu 3.1.1 Nguyên vật liệu Nguyên liệu Indomethacin Avicel PH 102 Nguồn gốc Shanghai Nguyên liệu Ethyl cellulose Nguồn gốc AG, Chem Meheco Fabuk Ch-9470 Trung Quốc Đài Loan buchs - Đức Fluka AG, Ethyl cellulose Chem Fabuk Ch-9470 Buchs Lactose Polyvinyl Anh Mỹ Pyrolidon Ethanol Cơng Titan dioxyd Tween 80 ty hố Diethyl phtalat chất Đức Giang - Đức Pháp Trung Quốc Bộ mơn hố dược - Đại học Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài Dược Hà Nội Talc Pháp 3.1.2 Phương tiện nghiên cứu - Máy đo trắc nghiệm hoà tan Erweka DT (Đức) - Máy đo quang phổ hấp thụ tử ngoại UV - Vis Heλiosy γ (Anh) - Máy đo tốc độ chảy hạt bột Erweka GWF (Đức) - Bột rây phân tích kích thước hạt Erweka (Đức) - Máy đo thể tích biểu kiến hạt bột Erweka SVM (Đức ) - Máy xác định độ ẩm Chyo IB - 30 (Nhật) - Máy xác định độ mài mòn Erweka TA 10 (Đức) - Nồi bao Erweka (Đức) có lắp súng phung hệ thống hút bụi - Máy khuấy đũa 3.2 Phương pháp nghiên cứu 3.2.1 Chế tạo pellet indomethacin: Pellet indomethacin chế tạo phương pháp bồi dần nồi bao Phương pháp gồm giai đoạn : - Gây nhân - Bồi dần 3.2.2 Chế tạo pellet indomethacin tác dụng kéo dài; Pellet có kích thước thích hợp (1-1,25mm) cho vào nồi bao, quay nồi bao Phun dịch bao (có chứa tá dược TDKD) vào khối pellet, đồng thời thổi gió nóng liên tục vào nồi Sau phun hết dịch bao thổ gió nóng cho pellet quay nồi bao 15 phút, sấy pellet 50oC để ổn định màng bao [4] 3.2.3 Khảo sát số đặc tính pellet, pellet tác dụng kéo dài [4] Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài * Đo tốc độ chảy : Tốc độ chảy pellet pellet tác dụng kéo dài đo máy đo Eweka GWF với đường kính lỗ phễu 1,3cm Tốc độ chảyđược tính theo cơng thức v = tgϕ v : Tốc độ chảy (g/s) ϕ : góc giữ đường thẳng biểu diễn phụ thuộc khối lượng pellet chảy theo thời gian trục hoành (trục thời gian) * Đo khối lượng riêng biểu kiến : Được tiến hành máy đo Erweka SVM Khối lượng riêng biểu kiến tính theo cơng thức : d = m/V d : Khối lượng riêng biểu kiến (g/ml) m : Khối lượng pellet pellet TDKD (g) V : Thể tích biểu kiến pellet (ml) * Xác định độ mài mòn (áp dụng cho pellet chưa bao) : tiến hành máy đo Erweka TA 10 Độ mài mòn tính theo cơng thức : x(%) = m1 − m2 100 m1 Trong : s : độ mài mịn m1 : Khối lượng pellet trước bị mài mòn m2 : khối lượng pellet sau bị mài mòn * Xác định độ ẩm : Tiến hành máy xác định độ ẩm Chyo IB30 3.2.4 Định lượng INDOMETHACIN pellet pellet tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài Định lượng phương pháp đo quang (tham khảo tiêu chuẩn viên DĐVN tập vàUSP24 ) 3.2.5 Phương pháp bào chế viên nang Indomethacin : Pellet Inolomethacin TDKD đóng vào nang cứng thiết bị đóng nang thủ cơng 3.2.6 Phương pháp đánh giá tốc độ giải phóng Indomethacin từ pellet, viên nang Dùng máy trắc nghiệm hoà tan theo quy trình USP 24 3.2.7 Phương pháp so sánh đường cong hoà tan Hai đường cong hoà tan so sánh với theo phương pháp độc lập với mơ hình quy định quan quản lý dược phẩm thực phẩm Mỹ (FDA) [10], [11] Phương pháp sử dụng số f2 (similarity factor) −0,  n  2 f = 50 lg 1+ ∑t =1 ( Rt − Tt )  100  n   n : số điểm lấy mẫu Rt : Phần trăm INC hà tan thời điểm t mẫu đối chiếu tt : Phần trăm INC hoà tan thời điểm t mẫu thử Tiêu chuẩn đặt : đường cong coi giống f nằm khoảng 50-100 3.2.8 Thiết kế thí nghiệm tối ưu hố cơng thức màng bao + Dựa hàm mục tiêu bậc + Dựa mạng thần kinh nhân tạo : DỰ KIẾN KẾT QUẢ ĐẠT ĐƯỢC Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài Xác định công thức bao chế pellet indomethacin bao chế pellet indomethacin nồi bao truyền thông đạt u cầu màng bao kiểm sốt giải phóng Khảo sát ảnh hưởng yếu tố có thành phần màng bao tới tốc độ giải phóng indomethacin khỏi pellet tác dụng kéo dài sử dụng phương pháp tối ưu hố để lựa chọn cơng thức bào chế màng kiểm sốt giả phóng để bao chế viên nàng indomethacin có mơ hình giải phóng gần giống viên đối chiếu  .. .Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài [19] Chính vậy, chúng tơi thực đề tài : "Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài" với mục tiêu sau : Chế tạo pellet indomethacin. .. cho pellet quay nồi bao 15 phút, sấy pellet 50oC để ổn định màng bao [4] 3.2.3 Khảo sát số đặc tính pellet, pellet tác dụng kéo dài [4] Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài. .. nhân tạo : DỰ KIẾN KẾT QUẢ ĐẠT ĐƯỢC Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài Xác định công thức bao chế pellet indomethacin bao chế pellet indomethacin nồi bao truyền thông đạt