Tổng hợp và tiêu chuẩn hóa tạp chất liên quan 2 azaspiro4 5decan 3 on (tạp a) của gabapentin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ THANH LONG TỔNG HỢP VÀ TIÊU CHUẨN HÓA TẠP CHẤT LIÊN QUAN 2-AZASPIRO[4.5]DECAN-3-ON (TẠP A) CỦA GABAPENTIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ THANH LONG TỔNG HỢP VÀ TIÊU CHUẨN HÓA TẠP CHẤT LIÊN QUAN 2-AZASPIRO[4.5]DECAN-3-ON (TẠP A) CỦA GABAPENTIN Chuyên ngành: Kiểm nghiệm Thuốc – Độc chất Mã số : 60.72.04.10 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN ĐỨC TUẤN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2017 i LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Lê Thanh Long Luận văn Thạc sĩ – Khóa: 2015 – 2017 Chuyên ngành: Kiểm nghiệm Thuốc Độc chất – Mã số: 60.72.04.10 TỔNG HỢP VÀ TIÊU CHUẨN HÓA TẠP CHẤT LIÊN QUAN 2-AZASPIRO[4.5]DECAN-3-ON (TẠP A) CỦA GABAPENTIN Lê Thanh Long Thầy hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Đức Tuấn Từ khóa: 2-azaspiro[4.5]decan-3-on, tạp A gabapentin, γ-lactam Mở đầu: 2-azaspiro[4.5]decan-3-on (tạp A) tạp phân hủy gabapentin đóng vịng γ-lactam Độc tính tạp A cao gấp 20 lần so với gabapentin nên gây ảnh hưởng không nhỏ đến hiệu điều trị lâm sàng đặc tính an tồn thành phẩm chứa gabapentin Do đó, chun luận gabapentin BP 2017, EP 9.0 USP 40 quy định phải kiểm tra giới hạn hàm lượng tạp A nguyên liệu thành phẩm Trong đó, tạp A chuẩn USP bán với giá đắt nên gây khơng khó khăn cho công tác kiểm nghiệm tạp chất Cho đến nay, chưa có nghiên cứu nước cơng bố quy trình tổng hợp tạp A Từ nhu cầu thực tế trên, nghiên cứu tổng hợp tạp A từ gabapentin thực nhằm hướng đến việc thiết lập chất đối chiếu tạp A Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: tạp A Phương pháp nghiên cứu: Tạp A tổng hợp cách đun gabapentin nước với số tác nhân xúc tác tạo môi trương kiềm natri carbonat, natri hydrocarbonat, natri tetraborat decahydrat, natri hydroxyd; sau tạp A chiết xuất diclorometan Sử dụng phần mềm Modde 5.0 để thiết kế mơ hình thực nghiệm tối ưu thơng số ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp tỷ lệ chất tham gia phản ứng, nhiệt độ thời gian phản ứng Sản phẩm tổng hợp xác định sơ độ tinh khiết sắc ký lớp mỏng, sau xác cấu trúc kỹ thuật phổ nghiệm IR, MS NMR; xác định độ tinh khiết phương pháp HPLC quy 100% diện tích pic thiết lập chất đối chiếu Sau cùng, tạp A nguyên liệu chế phẩm gabapentin xác định phương pháp HPLC, sử dụng chất đối chiếu tạp A thiết lập Kết quả: Tạp A tổng hợp thành công từ gabapentin phản ứng đóng vịng γ-lactam với xúc tác natri tetraborat Điều kiện phản ứng tối ưu hố với mơ hình Box – Behnken cho hiệu suất 90% (4,02 gam) Sản phẩm tổng hợp đạt độ tinh khiết 99% tính nguyên trạng, đủ điều kiện thiết lập chất đối chiếu Quy trình HPLC định lượng đồng thời gabapentin tạp A nguyên liệu chế phẩm xây dựng thẩm định đạt yêu cầu quy trình kiểm nghiệm Kết luận: Tạp A tổng hợp tiêu chuẩn hóa thành cơng để làm chất đối chiếu sử dụng kiểm nghiệm tạp chất liên quan gabapentin Quy trình HPLC định lượng đồng thời gabapentin tạp A ứng dụng để kiểm tra hàm lượng gabapentin tạp A nguyên liệu chế phẩm chứa gabapentin Master’s Thesis – Academic course: 2015 - 2017 Specialty: Drug Quality Control & Toxicology – Code: 60.72.04.10 SYNTHESIS AND STANDARDIZATION OF 2-AZASPIRO[4.5]DECAN-3-ONE AS RELATED IMPURITIY OF GABAPENTIN Le Thanh Long Supervisor: Assoc Prof Dr Nguyen Duc Tuan Keywords: 2-azaspiro[4.5]decan-3-one, gabapentin impurity A, γ-lactam Introduction: 2-azaspiro[4.5]decan-3-one (gabapentin impurity A) is a degraded compound of gabapentin due to γ-lactam cyclization Impurity A is 20 times more toxic than gabapentin The presence of this impurity may influence treatment efficacy and safety of gabapentin The BP 2017, EP 9.0 and USP 40 require conducting the impurity test in gabapentin pharmaceutical substance as well as corresponding finished products Additionally, the mentioned impurity reference standard is costly with limited accessibility There have been no published local studies on chemical synthesis of gabapentin impurity A so far Therefore, in this study, impurity A was synthesized from gabapentin in order to establish the reference standard Materials and methods: Object of study: gabapentin impurity A Methods: Gabapentin was heated in the distilled water with several alkaline catalysts such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium tetraborate decahydrate, sodium hydroxide and then the target was extracted by dichloromethane Modde 5.0 software was used to design experimental model and optimize the parameters of the reaction such as ratio of gabapentin and sodium tetraborate, temperature, and reaction time The purity of the synthesized product was preliminarily determined by thin layer chromatography, and then the structure of synthesized compound was elucidated by IR, MS and NMR data; determined the purity by HPLC using peak area normalization method, and established as reference substance Finally, the assay of impurity A in gabapentin raw materials and corresponding pharmaceuticals was determined by HPLC method, using the established impurity A reference standard Results: Gabapentin impurity A was successfully synthesized by γ-lactam cyclization of gabapentin with the catalysis of sodium tetraborate The synthetic process was optimized by Modde 5.0 software using Box – Behnken model that gave optimized yield over 90% (4.02 gram) The purity of the synthesized impurity A was more than 99% on basis and conformed to establish reference substance Additionally, a HPLC method for simultaneous assay of gabapentin and impurity A in gabapentin raw materials and corresponding pharmaceuticals was successfully developed and validated Conclusion: Impurity A was successfully synthesized and standardized as reference substance for related impurity test of gabapentin The validated HPLC method can be applied for simultaneously quantitative determination of gabapentin and impurity A in gabapentin raw materials and corresponding phamaceuticals ii MỤC LỤC Trang TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT .iv DANH MỤC CÁC BẢNG .vi DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ viii MỞ ĐẦU CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan gabapentin 1.2 Tổng quan 2-azaspiro[4.5]decan-3-on (tạp A) 1.3 Một số cơng trình nghiên cứu tạp A 13 1.4 Xác định độ tinh khiết phân tích nhiệt vi sai (DSC) 18 1.5 Chất đối chiếu 21 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Nguyên vật liệu – Đối tƣợng nghiên cứu 24 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 25 2.2.1 Tổng hợp tạp A từ gabapentin 25 2.2.2 Thử tinh khiết 26 2.2.3 Xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp 27 2.2.4 Tối ƣu hóa quy trình tổng hợp tạp A mơ hình Box – Behnken 27 2.2.5 Xây dựng quy trình xác định độ tinh khiết tạp A HPLC 27 2.2.6 Đánh giá tạp A 30 2.2.7 Thiết lập chất đối chiếu tạp A 31 2.2.8 Xây dựng quy trình định lƣợng gabapentin tạp A nguyên liệu thành phẩm chứa gabapentin 34 iii CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44 3.1 Tổng hợp tạp A từ gabapentin 44 3.2 Thử tinh khiết sản phẩm tổng hợp A 45 3.3 Xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp A 53 3.4 Hiệu suất tổng hợp tạp A 57 3.5 Tối ƣu hóa quy trình tổng hợp tạp A mơ hình Box – Behnken 58 3.6 Xây dựng quy trình xác định độ tinh khiết tạp A HPLC 61 3.7 Xác định độ tinh khiết, nhiệt độ nóng chảy tạp A DSC hàm ẩm Karl Fischer 67 3.8 Đánh giá tạp A 68 3.9 Thiết lập chất đối chiếu tạp A 68 3.10 Xây dựng quy trình định lƣợng gabapentin tạp A nguyên liệu thành phẩm chứa gabapentin 70 CHƢƠNG BÀN LUẬN 86 4.1 Tổng hợp tạp A 86 4.2 Xác định độ tinh khiết tạp A HPLC 86 4.3 Thiết lập chất đối chiếu tạp A 87 4.4 Định lƣợng gabapentin tạp A nguyên liệu thành phẩm chứa gabapentin 87 CHƢƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 89 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT TỪ VIẾT TẮT TỪ NGUYÊN NGHĨA TIẾNG VIẾT ACN Acetonitrile AS Asymmetric factor Hệ số bất đối (Hệ số đối xứng) BP British Pharmacopoeia Dƣợc điển Anh CE Capillary electrophoresis Điện di mao quản DSC Differential Scanning Calorimetry Nhiệt vi sai European Pharmacopoeia Dƣợc điển châu Âu High performance Sắc ký lỏng liquid chromatography hiệu cao H Height Chiều cao pic IR Infrared Hồng ngoại LOD Limit of detection Giới hạn phát LOQ Limit of quantitation Giới hạn định lƣợng MeOH Methanol MS Mass spectrum Phổ khối N-methyl-N- N-methyl-N- EP HPLC MSTFA trimethylsilyltrifluoroacetamide trimethylsilyltrifluoroacetamid N Number of theoretical plate Số đĩa lý thuyết NMR Nuclear Magnetic Resonance Cộng hƣởng từ hạt nhân RS Resolution Độ phân giải RSD Relative standard deviation Độ lệch chuẩn tƣơng đối S Peak area Diện tích pic Độ lệch chuẩn độ đồng Sbb lọ Độ lệch chuẩn lặp lại Sr SKLM Sắc ký lớp mỏng v tR Retention time Thời gian lƣu TFA Trifluoroacetic acid Acid trifluoroacetic Độ không đảm bảo đo từ độ Ubb đồng lọ USP United States Pharmacopeia Dƣợc điển Mỹ UV Ultraviolet – Visible Tử ngoại – khả kiến XTB Giá trị trung bình vi DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Giới hạn cho phép tạp A 13 Bảng 1.2 Yêu cầu độ tinh khiết chất đối chiếu theo quy trình phân tích 21 Bảng 2.1 Hóa chất dung môi dùng nghiên cứu 24 Bảng 2.2 Trang thiết bị dùng nghiên cứu 25 Bảng 3.1 Khối lƣợng sản phẩm tổng hợp A với tác nhân natri carbonat 44 Bảng 3.2 Khối lƣợng sản phẩm tổng hợp A với tác nhân natri hydrocarbonat 44 Bảng 3.3 Khối lƣợng sản phẩm tổng hợp A với tác nhân natri tetraborat decahydrat 45 Bảng 3.4 Khối lƣợng sản phẩm tổng hợp A với tác nhân natri hydroxyd 45 Bảng 3.5 Phần trăm diện tích pic sản phẩm tổng hợp A với chƣơng trình HPLC-1 47 Bảng 3.6 Kết đo nhiệt độ nóng chảy sản phẩm tổng hợp A 52 Bảng 3.7 So sánh đỉnh đặc trƣng phổ IR sản phẩm tổng hợp A với gabapentin 53 Bảng 3.8 Dữ liệu phổ IR sản phẩm tổng hợp A tạp A 54 Bảng 3.9 Dữ liệu phổ NMR sản phẩm tổng hợp A tạp A 55 Bảng 3.10 Mã hóa yếu tố khảo sát quy trình tổng hợp tạp A 58 Bảng 3.11 Bố trí thí nghiệm Box-Behnken mức kiểu bề mặt đáp ứng hiệu suất trung bình tồn quy trình tƣơng ứng với thí nghiệm 59 Bảng 3.12 Hiệu suất phản ứng tổng hợp tạp A theo điều kiện dự đoán 60 Bảng 3.13 Khảo sát pha động 61 Bảng 3.14 Giá trị thông số sắc ký tƣơng ứng với nhiệt độ cột khảo sát 62 Bảng 3.15 Kết khảo sát dung môi pha mẫu 62 Bảng 3.16 Kết khảo sát tính phù hợp hệ thống mẫu thử tạp A 1000 µg/ml 63 Bảng 3.17 Kết khảo sát khoảng tuyến tính tạp A 65 Bảng 3.18 Các giá trị thống kê khoảng tuyến tính tạp A 65 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Phụ lục PL-76 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục Độ Mẫu giả lập thành phẩm Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-77 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Phụ lục PL-78 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Phụ lục PL-79 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Phụ lục PL-80 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Phụ lục PL-81 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục Mẫu nguyên liệu Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-82 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Phụ lục PL-83 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Phụ lục PL-84 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Phụ lục PL-85 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Phụ lục PL-86 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục Phụ lục 13: Quy trình định lượng đồng thời gabapentin tạp A nguyên liệu chế phẩm gabapentin Chuẩn bị mẫu Dung dịch đối chiếu gốc tạp A: Cân xác khoảng 20 mg tạp A đối chiếu, cho vào bình định mức 100 ml, thêm khoảng 50 ml nước cất, siêu âm 10 phút, để nguội, thêm nước cất đến vạch, lắc đều, thu dung dịch có nồng độ khoảng 200 µg/ml Mẫu chuẩn (1): Cân xác khoảng 100 mg gabapentin chuẩn, cho vào bình định mức 10 ml, thêm ml nước cất, thêm xác 0,5 ml dung dịch đối chiếu gốc tạp A, siêu âm 10 phút, để nguội, thêm nước cất đến vạch, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45 µm, thu dung dịch có nồng độ gabapentin tạp A 10000 µg/ml 10 µg/ml (tương ứng với giới hạn cho phép tạp A nguyên liệu 0,1%) Mẫu chuẩn (2): Cân xác khoảng 100 mg gabapentin chuẩn, cho vào bình định mức 10 ml, thêm ml nước cất, thêm xác ml dung dịch đối chiếu gốc tạp A, siêu âm 10 phút, để nguội, thêm nước cất đến vạch, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45 µm, thu dung dịch có nồng độ gabapentin tạp A 10000 µg/ml 40 µg/ml (tương ứng với giới hạn cho phép tạp A chế phẩm 0,4%) Mẫu thử nguyên liệu gabapentin: Cân xác khoảng 100 mg ngun liệu, cho vào bình định mức 10 ml, thêm ml nước cất, siêu âm 10 phút, để nguội, thêm nước cất đến vạch, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45 µm, thu dung dịch gabapentin có nồng độ khoảng 10000 µg/ml Mẫu thử thành phẩm gabapentin: Cân khối lượng nang, tháo rời hai nửa vỏ nang, dùng lau vỏ cân khối lượng vỏ Khối lượng thuốc nang hiệu số khối lượng nang thuốc khối lượng vỏ nang Tiến hành tương tự với 19 đơn vị khác lấy ngẫu nhiên Tính khối lượng trung bình thuốc nang Cân lượng bột thuốc tương đương với 100 mg gabapentin, cho vào bình định mức 10 ml, thêm khoảng ml nước cất, siêu âm 10 phút, để nguội, thêm nước cất đến vạch, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45 µm, thu dung dịch gabapentin có nồng độ khoảng 10000 µg/ml Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-87 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục Điều kiện sắc ký Cột: Phenomenex Gemini® C18 (250 x 4,6 mm; m) Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút Đầu dò DAD: 215 nm Thể tích tiêm: 20 l Nhiệt độ cột: 40 oC Pha động: hỗn hợp nước methanol (50:50) Lưu ý: - Tất pha động, nước cất dùng cho HPLC, dung môi rửa máy cột phải lọc qua màng lọc 0,45 µm trước sử dụng - Trước tiến hành phân tích cần phải cân cột hệ thống 30 phút pha động, lần tiêm mẫu rửa kim methanol - Sau phân tích xong phải rửa cột bảo quản cột hỗn hợp methanol – nước (60:40) Tiến hành Tiến hành sắc ký mẫu chuẩn lần xác định tính phù hợp hệ thống Phép thử có giá trị khi: - RSD thời gian lưu diện tích pic gabapentin tạp A phải ≤ 2,0% - Hệ số bất đối pic gabepentin tạp A từ 0,8 – 1,5 - Độ phân giải pic gabapen pic tạp A phải ≥ 1,5 Tiến hành sắc ký lần mẫu thử, ghi lại sắc ký đồ tính diện tích pic gabapentin tạp A Tính kết - Hàm lượng phần trăm gabapentin nguyên liệu tính theo cơng thức: X GNL  St D 100  a  C%  t  Sc Dc m XGNL: Hàm lượng phần trăm gabapentin nguyên liệu (%) St: Diện tích pic gabapentin mẫu thử Sc: Diện tích pic gabapentin mẫu chuẩn m: Khối lượng cân nguyên liệu (mg) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-88 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục a: Khối lượng cân chất chuẩn gabapentin (mg) C%: Độ tinh khiết chất chuẩn gabapentin Dt: Độ pha loãng mẫu thử Dc: Độ pha loãng mẫu chuẩn - Hàm lượng phần trăm gabapentin so với nhãn thành phẩm tính theo cơng thức: X GV  St P D 100   a  C%  t  Sc m Dc HLN XGV: Hàm lượng phần trăm gabapentin viên (%) St: Diện tích pic gabapentin mẫu thử Sc: Diện tích pic gabapentin mẫu chuẩn P: Khối lượng bột thuốc trung bình viên (mg) m: Khối lượng cân bột thuốc (mg) a: Khối lượng cân chất chuẩn gabapentin (mg) C%: Độ tinh khiết chất chuẩn gabapentin Dt: Độ pha loãng mẫu thử Dc: Độ pha loãng mẫu chuẩn HLN: hàm lượng gabapentin ghi nhãn (mg) - Hàm lượng phần trăm tạp A nguyên liệu gabapentin tính theo cơng thức: X ANL  St D 100  a  C%  t  Sc Dc m XANL: Hàm lượng phần trăm tạp A nguyên liệu (%) St: Diện tích pic tạp A mẫu thử Sc: Diện tích pic tạp A mẫu chuẩn a: Khối lượng cân chuẩn tạp A (mg) m: Khối lượng cân nguyên liệu (mg) Dc: Độ pha loãng mẫu chuẩn Dt: Độ pha loãng mẫu thử thử Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-89 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Phụ lục C%: Độ tinh khiết chuẩn tạp A - Hàm lượng phần trăm tạp A chế phẩm gabapentin tính theo cơng thức: X AV  St P D 100   a  C%  t  Sc m Dc HLN XAV: Hàm lượng phần trăm tạp A viên (%) St: Diện tích pic tạp A mẫu thử Sc: Diện tích pic tạp A mẫu chuẩn a: Khối lượng cân chuẩn tạp A (mg) m: Khối lượng cân bột thuốc (mg) P: Khối lượng bột thuốc trung bình viên (mg) Dc: Độ pha loãng mẫu chuẩn Dt: Độ pha loãng mẫu thử thử HLN: hàm lượng gabapentin ghi nhãn (mg) C%: Độ tinh khiết chuẩn tạp A Giới hạn cho phép tạp A: Trong nguyên liệu: không 0,1% Trong thành phẩm: không 0,4% Hàm lượng phần trăm gabapentin: Trong nguyên liệu: 98-102% Trong chế phẩm: 90-110% Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-90 ... Thanh Long Luận văn Thạc sĩ – Khóa: 20 15 – 20 17 Chuyên ngành: Kiểm nghiệm Thuốc Độc chất – Mã số: 60. 72. 04.10 TỔNG HỢP VÀ TIÊU CHUẨN HÓA TẠP CHẤT LIÊN QUAN 2- AZASPIRO[4.5]DECAN -3- ON (TẠP A) CỦA GABAPENTIN. .. nghiên cứu tổng hợp tạp A tạp chất liên quan gabapentin [21 ], [22 ], [24 ], [33 ],[ 42] ,[46] Trong đó, chưa có cơng trình nghiên cứu tổng hợp tạp A gabapentin công bố Việt Nam Hiện nay, tạp chuẩn A thương... A từ gabapentin 25 2. 2 .2 Thử tinh khiết 26 2. 2 .3 Xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp 27 2. 2.4 Tối ƣu hóa quy trình tổng hợp tạp A mơ hình Box – Behnken 27 2. 2.5 Xây