Mục đích của luận án nhằm Xác định tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 và một số yếu tố liên quan thời gian sống thêm của ung thư lưỡi giai đoạn III- IV. Mời các bạn cùng tham khảo để nắm chi tiết nội dung của luận án.
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư lưỡi (UTL) ung thư thường gặp ung thư vùng khoang miệng Theo GLOBOCAN 2018, hàng năm có khoảng 354.860 ca mắc mới 177.354 ca tử vong ung thư khoang miệng với tỷ lệ nam/nữ 2,27 [1] Tại Việt Nam, năm 2018 ghi nhận có khoảng 1.877 ca mới mắc ở nam giới 922 ca mới mắc ở nữ giới Chẩn đoán xác định UTL kết quả giải phẫu bệnh Tại Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân ung thư lưỡi chẩn đoán ở giai đoạn III, IV cịn cao Ở giai đoạn này, hố chất tân bổ trợ (hay cịn gọi điều trị hố chất trước phẫu thuật xạ trị) giúp hạ thấp giai đoạn bệnh, tạo thuận lợi cho phẫu thuật, xạ trị, làm giảm biến chứng, hạn chế di xa.Trên giới, phác đồ taxane kết hợp với cisplatin có hiệu quả rẻ tiền, phổ biến, thực đơn giản, ít tác dụng không mong muốn so với phác đồ khác Những nghiên cứu gần cho thấy ngồi yếu tớ tiên lượng kinh điển, tiên lượng bệnh ung thư lưỡi phụ thuộc vào số dấu ấn sinh học phân tử u sự bộc lộ p53, Her2, EGFR Ở Việt Nam, chưa có nghiên cứu đánh giá kết quả điều trị hố chất bổ trợ trước phác đờ TC kết hợp với phẫu thuật xạ trị điều trị UTL mối liên quan số dấu ấn sinh học phân tử với tiên lượng bệnh Bởi vậy, tiến hành đề tài: “Nghiên cứu kết quả hóa trị bổ trợ trước phác đờ TC tỷ lệ bộc lộ số dấu ấn liên quan đến ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0)” nhằm mục tiêu: Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và tác dụng khơng mong ḿn hố trị bổ trợ trước phẫu thuật và/hoặc xạ trị bằng phác đồ TC điều trị ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0) Xác định tỷ lệ bộc lộ dấu ấn p53, EGFR, Her2 và số yếu tố liên quan thời gian sống thêm ung thư lưỡi giai đoạn III- IV Tính cấp thiết đề tài Ung thư lưỡi bệnh thường gặp, triệu chứng bệnh ở giai đoạn đầu khơng điển hình dẫn đến việc nhiều bệnh nhân đến viện ở giai đoạn III, IV Ở giai đoạn này, phẫu thuật từ đầu phẫu thuật lớn đòi hỏi phẫu thuật viên kinh nghiệm, hậu phẫu nặng nề, chức nhai, nuốt, nói sau mổ bị ảnh hưởng Trong đó, điều trị hóa chất tân bổ trợ ở giai đoạn III, IV (Mo) giúp thu nhỏ kích thước u hạch tạo thuận lợi cho phẫu thuật xạ trị, làm giảm biến chứng, hạn chế di xa Nhiều nghiên cứu giới chứng minh phác đồ taxane kết hợp cisplatin điều trị tân bổ trợ có hiệu quả ít tác dụng không mong muốn số phác đồ khác Bên cạnh đó, hiệu quả điều trị không những phụ thuộc vào việc lựa chọn phác đờ mà cịn phụ thuộc vào yếu tố tiên lượng bệnh giai đoạn, typ mô bệnh học, tuổi bệnh nhân Các nghiên cứu gần cho thấy tiên lượng bệnh phụ thuộc vào số dấu ấn sinh học phân tử u sự bộc lộ p53, Her 2, EGFR Tuy nhiên tại Việt Nam, cịn ít nghiên cứu phác đờ mối liên quan yếu tố sinh học phân tử với tiên lượng bệnh Đó những lý thực đề tài 2 Đóng góp luận án Qua nghiên cứu 125 bệnh nhân UTL giai đoạn III, IV(M0) điều trị hóa chất trước phác đồ TC, tuổi mắc bệnh trung bình 52,5, nhóm tuổi hay gặp 41-60 tuổi chiếm 76%, tỷ lệ nam/nữ 3,6/1 Sau chu kỳ, tỷ lệ ứng hoàn toàn chiếm 14,4%; đáp ứng phần chiếm 44%; bệnh giữ nguyên chiếm 36,8%; có 4,8% BN tiến triển sau đợt Hạ HST chủ yếu gặp ở độ độ Không ghi nhận trường hợp hạ tiểu cầu độ 3,4 Hạ BC hạt độ đợt I, II, III gặp với tỷ lệ tương ứng 28%; 24,8% 23,2% Hạ BC hạt độ đợt I, II, III tưong ứng 22,4%; 26,4% 25,6% Nôn, buồn nôn gặp chủ yếu độ 1,2 Đau cơ, biến chứng thần kinh ngoại vi gặp chủ yếu độ 1,2 Thời gian sớng thêm tồn OS) trung bình 36,48 ± 2,23 tháng Tỷ lệ sớng thêm tồn năm đạt 24,1% OS nhóm phẫu thuật sau hoá chất tân bổ trợ cao nhóm xạ trị kết hợp hoá chất sau hoá chất tân bổ trợ (42,32 so với 30,03 tháng) Tỷ lệ bộc lộ EGFR dương tính 36,8% Có mới tương quan giữa tình trạng bộc lộ EGFR giai đoạn T, giai đoạn bệnh Tỷ lệ bộc lộ Her2 dương tính 4,8% Có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộ Her2 tình trạng di hạch N Tỷ lệ bộc lộ p53 dương tính 33,6% Không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ p53 giới, giai đoạn T, tình trạng di hạch, giai đoạn bệnh, độ mơ học, tình trạng đáp ứng Giai đoạn T, tình trạng di hạch, giai đoạn bệnh, tình trạng đáp ứng, tình trạng bộc lộ EGFR những yếu tớ ảnh hưởng tới thời gian sống thêm Bố cục luận án Luận án gồm 123 trang: Đặt vấn đề trang, Kết luận trang, Kiến nghị trang Có chương: Tổng quan 34 trang, Đối tượng phương pháp nghiên cứu 18 trang, Kết quả nghiên cứu 31 trang, Bàn luận 30 trang Luận án có 38 bảng, 15 biểu đờ, hình, 110 tài liệu tham khảo (11 Tiếng Việt, 99 Tiếng Anh) CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU Tình hình nghiên cứu giới Lisa nghiên cứu phác đồ CF tân bổ trợ 195 bệnh nhân UT biểu mô vảy khoang miệng kết luận điều trị hoá chất trước phẫu thuật làm giảm tỷ lệ cắt bỏ xương hàm dưới Zhong cộng sự thực nghiên cứu pha 256 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy vùng khoang miệng lan rộng tại chỗ phác đồ TPF tân bổ trợ sau đó tiến hành phẫu thuật, xạ trị bổ trợ sau mổ, kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng lâm sàng 80,6% Stefano nghiên cứu phác đờ TC bổ trợ trước, sau đó hố xạ đồng thời Sau chu kỳ TC, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 20,9%; đáp ứng phần 53,5% Tác giả Salama cộng sự nghiên cứu pha II 222 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn III, IV (M0) phac đờ TC sau đó hố xạ đờng thời triệt căn, tỷ lệ đáp ứng tồn 75% Tương tự vậy, Vokes cho kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn 75,3% Nghiên cứu Xia 111 bệnh nhân ung thư vảy vùng khoang miệng, kết quả EGFR cho thấy có 12% bộc lộ (+++), 25% bộc lộ (++), 63% bộc lộ (+) âm tính Có mới tương quan giữa tình trạng bộc lộ HMMD EGFR với di hạch di xa Nghiên cứu Chen cho thấy có 57,6% bệnh nhân có bộc lộ với EGFR, 40,7% bệnh nhân biểu mức với Her-2 Nhóm dương tính với EGFR có OS ngắn so với nhóm âm tính Tuy nhiên, tình trạng bộc lộ Her-2 khơng ảnh hưởng tới thời gian sống thêm Temam cộng sự chỉ phân tính giải trình gen p53 ung thư biểu mô vảy giai đoạn lan rộng tại chỗ vùng đầu cổ cho thấy số 105 bệnh nhân, có tới 40 bệnh nhân có đột biến gen p53 chiếm 37% Tại Việt Nam Theo tác giả Lê Văn Quảng nghiên cứu 117 bệnh nhân ung thư lưỡi phần di động giai đoạn III, IV(M0) điều trị hóa chất trước phẫu thuật phác đồ CF tại bệnh viện K.Tính đáp ứng sau cả chu kỳ: ĐƯHT 12%; ĐƯMP 50,4%; bệnh giữ nguyên 30,8%; bệnh tiến triển 6,8% Đáp ứng theo giai đoạn giai đoạn III tỷ lệ đáp ứng 75%, giai đoạn IV 57,6% Tỷ lệ tế bào thối hố hồn tồn sau điều trị 12,7% Về thời gian sớng thêm: Sớng thêm tồn sau năm, năm, năm, năm, năm tương ứng là: 75,2%; 57,5%; 45,2%; 39,2% 22,4% Sống thêm theo giai đoạn: giai đoạn III 42,5% giai đoạn IV 11,3% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân - Bệnh nhân UTL phần di động giai đoạn III, IV (M0) theo AJCC 2010 - Chẩn đốn mơ bệnh học tại u ung thư biểu mô vảy - Tuổi 18 - 70 - Chỉ sớ tồn trạng ECOG 0-2 - Chức tuỷ xương cịn tớt, chức gan thận cịn tớt - Khơng mắc bệnh khác có nguy tử vong gần, không mắc bệnh ung thư khác - Thông tin hồ sơ đầy đủ 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân không đầy đủ tiêu chuẩn - Bệnh nhân khơng có thơng tin tình trạng bệnh sau điều trị 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu là: Mô tả lâm sàng tiến cứu 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu a Tính cỡ mẫu theo tỷ lệ đáp ứng với hóa chất: Cỡ mẫu: N Z (21 / ) p.(1 p ) d2 N: Cỡ mẫu Z 1-α/2 = 1,96 d = 0,1 p: tỷ lệ đáp ứng với hóa chất UTL theo 56%, tức p = 0,56 Cỡ mẫu tối thiểu cần có 95 bệnh nhân Chọn mẫu 125 bệnh nhân 2.2.3 Phương pháp tiến hành: Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu Bệnh nhân đánh giá đầy đủ lâm sàng, cận lâm sàng trước, sau điều trị, đó có xét nghiệm hóa mô miễn dịch bệnh phẩm để xác định tỷ lệ mức độ bộc lộ p53, EGFR Her-2 Bệnh nhân điều trị phác đồ tân bổ trợ Docetaxel 75mg/m2 Paclitaxel 175mg/m2 ngày 1; Cisplatin 100 mg/ m2 ngày Đánh giá đáp ứng tác dụng không mong muốn sau chu kỳ Sau chu kỳ, hội chẩn tiểu ban để định điều trị tiếp phẫu thuật hay xạ trị phối hợp phương pháp Bệnh nhân tiếp tục theo dõi thời gian sống thêm sau q trình điều trị 2.2.4 Phân tích số liệu Các thơng tin mã hố xử lý phần mềm SPSS 20.0 - Tính tỷ lệ trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị lớn nhất, nhỏ - Kiểm định so sánh có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 - Phân tích thời gian sống thêm sử dụng phương pháp Kaplan - Meier để ước tính thời gian sống thêm Sử dụng phương pháp kiểm định Log rank để so sánh sống thêm giữa nhóm Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Qua nghiên cứu 125 bệnh nhân từ tháng 1/2012 đến tháng 10/2018, rút số kết quả sau: 3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ MÔ BỆNH HỌC CỦA NHÓM BN NGHIÊN CỨU 3.1.1 Tuổi, giới Bảng 3.1 Phân bố tuổi, giới Nam Nữ Tổng Nhóm tuổi Số BN % Số BN % Số BN % ≤ 40 2,4 6,4 41 - 50 36 28,8 11 8,8 47 37,6 51 - 60 39 31,2 7,2 48 38,4 ≥ 61 18 14,4 3,2 22 17,6 98 78,4 27 21,6 125 100 Tổng Nhận xét: Tuổi trung bình 52,5 ± 8,6, nhóm 41- 60 tuổi gặp nhiều với 76% Tỷ lệ nam/nữ 98/27 = 3,6/1 3.1.2 Giai đoạn bệnh Bảng 3.7 Phân bố giai đoạn T- N lâm sàng N N0 N1 N2 N3 Tổng T BN % BN % BN % BN % BN % 0 0,8 10 0.8 12 9,6 T2 26 20,8 13 10,4 1,6 0 41 32,8 T3 33 26,4 36 28,8 2,4 0 72 57,6 T4 50 40,0 15 12,0 0,8 125 100 Tổng 59 47,2 Nhận xét: Trong số 125 BN có 72 BN ở giai đoạn T4 chiếm tỷ lệ cao 57,6% BN ở giai đoạn N0 N1 chiếm tỷ lệ cao 47,2% 40% 3.1.3 Phương pháp điều trị Bảng 3.10 Các phương pháp điều trị Phương pháp Số BN Tỷ lệ % Cắt nửa lưỡi + vét hạch cắt nửa 63 50,4 lưỡi+vét hạch+cắt xương hàm Xạ trị sau điều trị hóa chất 62 49,6 125 100 Tổng Nhận xét: 63 BN phẫu thuật cắt nửa lưỡi + vét hạch cắt nửa lưỡi+ vét hạch+ cắt xương hàm có chiếm tỷ lệ 50,4% (trong đó có BN cắt nửa lưỡi+ vét hạch + cắt xương hàm) Có 62/125 BN xạ trị sau mổ chiếm 49,6% 3.2 TÌNH TRẠNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 3.2.1 Đáp ứng theo đợt hóa chất Bảng 3.11 Tình trạng đáp ứng sau chu kỳ hóa chất Bệnh giữ Tình Hồn tồn Một phần Tiến triển nguyên trạng ∑ đáp ứng BN % BN % BN % BN % Đợt I 0 31 24,8 93 74,4 0,8 125 Đợt II 0 66 52,8 58 46,4 0,8 125 Đợt III 18 14,4 55 44 46 36,8 4,8 125 Sau đợt 18 14,4 55 44 46 36,8 4,8 125 Nhận xét: Sau chu kỳ, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn chiếm 14,4%; đáp ứng phần chiếm 44%; bệnh giữ nguyên chiếm 36,8%; có 4,8% BN tiến triển sau đợt Tỷ lệ đáp ứng tăng dần qua chu kỳ hóa chất 3.2.2 Tình trạng đáp ứng sau chu kỳ Bảng 3.12 Tình trạng đáp ứng theo tuổi, giới sau chu kỳ hóa chất ĐƯ Đáp ứng Khơng đáp ứng p Yếu tố BN % BN % Tuổi (n=125) ≤ 50 34 61,8 21 38,2 P = 0,492; OR = 1,28 CI 95% 0,62-2,64 > 50 39 55,7 31 44,3 Giới (n=125) Nam 54 55,1 44 45,9 P=0,154; OR = 0,51 CI 95% 0,21-1,29 Nữ 19 70,4 39,6 Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng theo tuổi giới không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Bảng 3.13 Đáp ứng theo T, N Đáp ứng Không ĐƯ Tổng p Giai đoạn BN % BN % BN * T(n=125) T2 25 75 12 0,041 T3 24 58,5 17 41,5 41 T4 46 63,9 26 36,1 72 * N (n=125) N0 43 72,9 16 27,1 59 P=0,002 N1,2,3 30 45,5 36 55,5 66 * Giai đoạn (n=125) III 24 64,9 13 36,1 37 P=0,342 IV 49 55,7 39 44,3 88 Nhận xét: Tỷ lệ BN đáp ứng ở giai đoạn T4 63,9%; T3 58,5% Tỷ lệ đáp ứng ở nhóm di hạch chưa di hạch tương ứng 72,9% 45,5% Giai đoạn III có tỷ lệ đáp ứng cao ở giai đoạn IV Bảng 3.14 Đáp ứng theo độ mô học Độ mô Đáp ứng Không đáp ứng ∑ p học BN % BN % BN I 10 52,6 47,4 19 P=0,853 II 46 59,7 31 40,3 77 III 17 58,6 12 41,4 29 Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng ở độ mô học II chiếm 59,7%; độ III 58,6%; độ I chiếm 52,6% 3.2.3 Tỷ lệ BN có định phẫu thuật xạ trị sau chu kỳ hóa chất theo GĐ Bảng 3.15 Chỉ định điều trị phẫu thuật xạ trị sau hóa chất tân bổ trợ Xạ trị Chỉ định phẫu thuật Phẫu thuật xạ trị BN % BN % T T2 5,6 T3 26 20,8 15 12 T4 35 28 37 29,6 66 52,8 59 47,2 Tổng N N0 34 27,2 25 20 N1,2,3 32 25,6 34 27,2 66 52,8 59 47,2 Tổng Giai đoạn 24 19,2 13 10,4 III IV 42 33,6 46 36,8 66 52,8 59 47,2 Tổng Nhận xét: Sau điều trị chu kỳ, tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định điều trị xạ trị 47,2% 3.2.4 Thối hóa tế bào sau điều trị hóa chất Bảng 3.16 Tỷ lệ thối hố tế bào Tỷ lệ thối hóa tế bào Số BN Tỷ lệ % Không rõ ( 50 % p thối hóa BN BN % % BN % T T2 11,1 3,2 14,3 P=0,118 T3 10 15,9 15 23,8 25 39,7 T4 17 27,0 12 19,0 29 46,0 N N0 16 25,4 19 30,1 35 55,5 P=0,142 N1,2,3 18 28,6 10 15,9 28 44,5 Giai đoạn III 12 19,0 13 20,7 25 39,7 P=0,441 IV 22 35,0 16 25,3 38 60,3 Tổng 34 54,0 29 46,0 63 100 Nhận xét: Khi gộp thành nhóm thoái hoá tế bào ≤ 50% > 50% để so sánh mức độ thoái hoá tế bào sau điều trị với yếu tố T, N, giai đoạn bệnh thấy sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05 3.2.5 Tác dụng không mong muốn Bảng 3.19 Tác dụng không mong muốn hệ huyết học, gan, thận chu kỳ hoá chất Số lần / ∑ chu kỳ Tỷ lệ % Hạ huyết sắc tố 186/375 49,6 Hạ bạch cầu 256/375 68,3 Hạ bạch cầu hạt 102/375 74,7 Hạ tiểu cầu 53/375 14,1 Tăng SGOT 50/375 13,3 Tăng Creatinin máu 17/375 4,5 Nhận xét: Tỷ lệ hạ HST chiếm 49,6%; hạ BC 68,3%; BC hạt 74,7%; hạ tiểu cầu 14,1% Tỷ lệ tăng SGOT 13,3%; Creatinin 4,5% 3.2.5.2 Tác dụng không mong muốn huyết học theo chu kỳ điều trị Bảng 3.20 Tác dụng không mong muốn huyết học Độ Độ I Độ II Độ III Độ IV ∑ BN % BN % BN % BN % BN % Huyết sắc tố Đợt I 74 59,2 43 34,4 4,0 2,4 0 125 Đợt II 61 48,8 42 33,6 19 15,2 2,4 0 125 Đợt III 54 43,2 44 35,2 24 19,2 2,4 0 125 Bạch cầu Đợt I 57 45,6 14 11,2 18 14,4 37 29,6 12 9,6 125 Đợt II 50 40,0 17 13,6 19 15,2 26 20,8 13 10,4 125 Đợt III 57 45,6 13 10,4 17 13,6 28 22,4 10 125 Bạch cầu hạt Đợt I 30 24,0 15 12,0 17 13,6 35 28,0 28 22,4 125 Đợt II 33 26,4 16 12,8 12 9,6 31 24,8 33 26,4 125 Đợt III 32 25,6 13 10,4 19 15,2 29 23,2 32 25,6 125 Tiểu cầu Đợt I 108 86,4 16 12,8 0,8 0 0 125 Đợt II 106 84,8 19 15,2 0 0 0 125 Đợt III 108 86,4 17 13,6 0 0 0 125 Nhận xét: Hạ HST chủ yếu gặp ở độ độ 2,không có BN ở độ Hạ BC độ gặp ở 91/375 chu kỳ, chiếm 24,3% Hạ BC độ gặp 6,7% Không có BN hạ TC độ 3,4 3.2.5.3 Tác dụng không mong muốn gan, thận theo chu kỳ điều trị Bảng 3.21 Tác dụng không mong muốn gan, thận theo chu kỳ điều trị Độ Độ I Độ II Độ III Độ IV ∑ BN % BN % BN % BN % BN % SGOT Đợt I 98 78,4 26 20,8 0,8 0 0 125 Đợt II 109 87,2 16 12,8 0 0 0 125 Đợt III 118 94,4 5,6 0 0 0 125 Creatinin Đợt I 122 97,6 2,4 0 0 0 125 Đợt II 120 96,0 4,0 0 0 0 125 Đợt III 116 92,8 7,2 0 0 0 125 Nhận xét: Tăng SGOT chỉ gặp ở độ II đợt I với tỷ lệ 0,8%.Đa số tăng ở mức độ I Không có trường hợp tăng Creatinin ở độ 2,3,4 3.2.5.5 Các tác dụng phụ khác Bảng 3.22 Phân bố tác dụng phụ khác theo bệnh nhân Độ Độ I Độ II Độ III Độ IV Tác dụng phụ BN % BN % BN % BN % BN % ∑ Buồn nôn 34 27,2 39 31,2 25 20 27 21,6 0 125 Nôn 61 48,8 24 19,2 18 14,4 22 17,6 0 125 Đau 110 88,0 6,4 1,6 0 0 125 Thần kinh 78 62,4 41 32,8 4,8 0 0 125 Mệt mỏi 20 16,0 89 71,2 16 12,8 0 0 125 Nhận xét: Các tác dụng không mong muốn chủ yếu gặp ở độ I, II, không gặp độ IV 3.3 THỜI GIAN SỐNG THÊM Sống thêm toàn Biểu đồ 3.1 Đồ thị sống thêm toàn 10 Bảng 3.23 Bảng sống thêm toàn năm, năm, năm, năm, năm Thời gian sống thêm năm năm năm năm năm Tỷ lệ % 78,4 60,2 46,5 37,2 24,1 Nhận xét: Tỷ lệ sống thêm năm 24,1% Thời gian sớng trung bình 36,48 ± 2,23 tháng 3.4 TỶ LỆ BỘC LỘ CÁC DẤU ẤN P53, EGFR, HER2 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN THỜI GIAN SỐNG THÊM 3.4.1 Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn p53, EGFR, Her2 Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn EGFR Âm tính 62.3 Dương tính 36.8 Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn EGFR Nhận xét: Tỷ lệ bộc lộ EGFR dương tính 36,8% Mối liên quan tình trạng bộc lộ EGFR với đặc điểm bệnh học Bảng 3.24 Mối liên quan tình trạng bộc lộ EGFR với đặc điểm bệnh học Chỉ số Dương tính Âm tính Tổng Giá trị p (BN) (BN) (BN) Tuổi ≤ 50 21 34 55 P = 0,776; OR = 1,11 CI 95% 0,53-2,31 > 50 25 45 70 Giới Nam 38 60 98 P = 0,383; OR = 1,50 CI 95% 0,60-3,77 Nữ 19 27 T T2,3 14 39 53 P = 0,039; OR = 0,44 CI 95% 0,21-0,97 T4 32 40 72 N Dương tính 23 36 59 P = 0,632; OR = 1,19 CI 95% 0,58-2,47 Âm tính 23 43 66 Giai đoạn III 28 37 P = 0,049 IV (M0) 37 51 88 Độ mô học I 10 19 II 30 47 77 P = 0,216 III 22 29 34 Chart 3.1 Graph of overall survival Table 3.23 Table of 1-year, 2-year, 3-year, 4-year and 5-year overall survivals OS year year year year year % 78,4 60,2 46,5 37,2 24,1 Observation: 5-year overall survival rate was 24.1% Average overall survival was 36.48 ± 2.23 months 3.4 RATES OF EXPRESSION OF P53, EGFR AND HER2 MARKERS AND SOME FACTORS RELATED TO OVERALL SURVIVAL 3.4.1 Rates of expression of p53, EGFR and Her2 markers Rate of expression of EGFR marker Chart 3.1 Rate of expression of EGFR marker Negative 62.3 Positive 36.8 Observation: Rate of EGFR-positive expression was 36.8% Correlation between EGFR expression status with pathological characteristics Table 3.24 Correlation between EGFR status with pathological characteristics Factors Positive Negative Sum p (Pts) (Pts) (Pts) 35 Age ≤ 50 21 34 55 P = 0,776; OR = 1,11 CI 95% 0,53-2,31 > 50 25 45 70 Gender Male 38 60 98 P = 0,383; OR = 1,50 CI 95% 0,60-3,77 Female 19 27 T T2,3 14 39 53 P = 0,039; OR = 0,44 CI 95% 0,21-0,97 T4 32 40 72 N Positive 23 36 59 P = 0,632; OR = 1,19 CI 95% 0,58-2,47 Negative 23 43 66 Stage III 28 37 P = 0,049 IV (M0) 37 51 88 Histological grade I 10 19 II 30 47 77 P = 0,216 III 22 29 Response status CR + PR 25 48 73 P = 0,483 SD + PD 21 31 52 Observation: There was a correlation between EGFR expression status with stage T and disease’s stage There was no correlation between expression of EGFR status with age, gender, nodal metastasis, histological grade, response status Rate of expression of Her2 marker Chart 3.3 Rate of expression of Her2 marker Negative 95 Positive 4,8 Observation: Rate of expression of Her2-positive was 4.8% Correlation between expression of Her2 status with pathological characteristics Table 3.25 Correlation between expression of Her2 status with pathological characteristics Factors Positive Negative Sum (Pts) p (Pts) (Pts) 36 Age ≤ 50 51 55 P = 0,252; OR = 2,67 CI 95% 0,47-15,13 > 50 68 70 Gender Male 92 98 P = 0,188; OR = 0,94 CI 95% 0,89-0,99 Females 27 27 T T2,3 51 53 P = 0,645; OR = 0,67 CI 95% 0,12-3,78 T4 68 72 N Positive 60 66 P = 0,018; OR = 1,1 CI 95% 1,02-1,19 Negative 59 59 Stage III 37 37 P = 0,104 IV (M0) 82 88 Histological grade I 19 19 II 72 77 P = 0,459 III 28 29 Response status CR + PR 69 73 P = 0,674 SD + PD 50 52 Observation: There was a correlation between expression of EGFR status with nodal metastasis status (N) There was no correlation between expression of EGFR status with age, gender, stage T, disease’s stage, histological grade, response status Rate of expression of p53 marker Chart 3.4 Rate of expression of p53 marker Negative 66.4 Positive 33.6 Observation: Rate of expression of p53-positive was 33.6% Correlation between expression of p53 status with pathological characteristics Table 3.26 Correlation between expression of p53 status with pathological characteristics Factors Positive Negative Sum (Pts) p (Pts) (Pts) 37 Age ≤ 50 24 > 50 18 Gender Male 30 Female 12 T T2,3 18 T4 24 N Positive 19 Negative 23 Stage III 10 IV (M0) 32 Histological grade I II 28 III Response status CR + PR 27 SD + PD 15 31 52 55 70 P = 0,035; OR = 2,24 CI 95% 1,05-4,76 68 15 98 27 P = 0,178; OR = 0,55 CI 95% 0,23-1,32 35 48 53 72 P = 0,941; OR = 1,03 CI 95% 0,49-2,18 40 43 59 66 P = 0,755; OR = 0,89 CI 95% 0,42-1,87 27 56 37 88 P = 0,313 11 49 23 19 77 29 P = 0,218 46 37 73 52 P = 0,342 Observation: There was no correlation between expression of p53 status with gender, stage T, nodal metastasis status, disease’s stage, histological grade, response status 3.4.2 Some factors related to overall survival 3.4.2.1 5-year overall survival by T 38 Chart 3.5 Graph of 5-year overall survival by T Observation: overall survival rates of grades T2 and T3 groups, which were 39.4% and 6.5% respectively, were higher than that of grade T4 group Difference was statistically significant with p=0.025 3.4.2.2 5-year overall survival by N Chart 3.6 Graph of 5-year overall survival by N Observation: overall survival rate of N0 group was higher than that of nodal metastasis group, overall survival rates of two groups were 35.1% and 10.0% respectively with p = 0.000 3.4.2.3 5-year overall survival by stage 39 Chart 3.7 Graph of 5-year overall survival by stage Observation: Stage-III patient’s 5-year overall survival was 48.1%, which was much higher than that in stage-IV patient as 7.9% Difference was statistically significant with p= 0.002 3.4.2.4 5-year overall survival by treatment method Observation: overall survival rate of post-neoadjuvant-chemotherapy surgery group was 44.4%, which was much higher than that in post-neoadjuvant-chemotherapy combined chemotherapy and radiotherapy group as 29.0% with p= 0.005 3.4.2.6 5-year overall survival by response to neoadjuvant-chemotherapy 40 Chart 3.10 Graph of 5-year overall survival by response to neoadjuvant-chemotherapy Observation: overall survival rate of response group was 36.7%, which was higher than that in non-response group (11.6%) Difference was statistically significant with p=0.002 3.4.2.7 Correlation between EGFR expression status with overall survival Chart 3.11 5-year overall survival by EGFR expression status Observation: overall survival of EGFR-postive group was shorter than that in EGFRnegative group Difference was statistically significant with p= 0.016 3.4.2.8 Correlation between Her2 expression status with overall survival 41 Chart 3.12 5-year overall survival by Her2 expression status Observation: Correlation between Her2 expression status and overall survival wasn’t seen 3.4.2.9 Correlation between p53 expression status with overall survival Chart 3.13 5-year overall survival by p53 expression status Observation: Correlation between p53 expression status and overall survival wasn’t seen CHAPTER DISCUSSION 4.1 SOME CLINICAL AND PATHOLOGICAL CHARACTERISTICS 4.1.1 Age and gender 42 In our study, 95.6% of patients were above 40 years old, while the most common age-group was from 41 to 60 years old (accounting for 76%) This result was also similar to those of domestic and foreign authors A study of Fabio et al showed that the most common age-group was from 41 to 60 years old, accounting for 46% Nguyen Van Tai’s study in 2018 showed that age-group above 50 accounted for the majority, while agegroup from 51 to 60 years old was the most common All TC studies showed that male patient rate was higher that of female, a possible reason was that men receive many negative effects from many risks causing tongue cancer such as smoking, drinking alcohol Male / female ratio in our study was 3.6/1, which was suitable with Pham Cam Phuong’s study, reported that male / female ratio was 4.5/1 Stefan’s study (2013) on 6241 tongue-cancer patients showed that male / female ratio was 2.88/1 4.1.2 Disease’s stage Our result showed that among 125 patients, there was 12 patients with stage T2 disease (9.6%), all of them had cervical nodes and positive cytology results; 41 patients with stage T3 disease (32.8%), 72 stage T4 patients (57.6%) with invasive lesions of anterior tonsil pillar, mouth floor, and/or tongue muscles Stage N: Our result was similar to those of other authors A study of Zhong et al (2012) on 256 tongue-cancer in situ patients showed that patient rates with stages N0, N1 and N2 disease were 43%, 36.7% and 20.3% respectively Recruited patients had stages III and IV (M0) disease, after stage arrangement, rates of patients with stages III and IV disease were 32% and 68% respectively With people group similar with that of above, Le Van Quang’s study also showed a similar result with 27.4% of patients at stage III, and 72.6% of patients at stage IV A comparison of correlation between stage T and clinical nodal metastasis showed a difference: stage T4 had a higher nodal metastasis rate (31.2%) 4.2 RESPONSE AND SIDE EFFECTS STATUSES 4.2.1 Response to neo-adjuvant chemotherapy Chemotherapy regimen Pre-operative chemotherapy was usually applied for advanced cancers of head, face and neck Initial studies used CF regimen Then, some authors added taxane (docetaxel and palitaxel) to CF regimen to make TCT regimen This new regimen showed a higher response rate, but also more side effects In Vietnam, most patients had average BMIs, poor intakes and were difficult to tolerate a 3-drug regimen So, cisplatin combined with taxane (docetaxel and palitaxel) could help patients achieve high response rates and good tolerances General response rate by chemotherapy cycles 43 In our study, all patients received full treatments for cycles Response status was increased gradually by chemotherapy cycles After cycles, complete response rate was 14.4%, parital response rate accounted for 36.8%, non-remission rate was 36.8%; progressive disease accounted for 4.8% Till now, no author in Vietnam has reported neoadjuvant chemotherapy result by this regimen, however, some studies for other regimens for patient-group like ours were did According to Le Van Quang’s result of CF regimen study, complete response rate was 12%, parital response rate accounted for 50.4%, nonremission rate was 30.8%; progressive disease accounted for 6.8% Salama et al did a Phase-II study on 222 patients with recurrent and metastatic head and neck cancer at stages III and IV (M0) treated by TC regimen followed by simultaneous chemotherapy and radiotherapy for radical treatment, his result showed that complete response rate was 75% Similarly, Vokes (2003) showed a complete response rate after using neo-adjuvant TC chemotherapy for 69 patients with recurrent and metastatic head and neck cancer in situ as 75.3% CF and TC are the most common 2-drug regimens Both of them had high complete response rates, helping reduce sizes of tumor and lymph nodes, facilitate future surgery for radical treatment Response rate by disease’s stage In our study, response rates after using chemotherapy cycles for patients with stages III and IV disease were 64.8% and 55.7% respectively There was a difference of response levels between stages T and N with p < 0.05 After doing a study on neoadjuvant Paclitxel and Cisplatin regimen on patients with head and neck squamous cell carcinoma at stage IV, Stefano (2011) reported a response rate after chemotherapy cycles of 74.4% for this stage The author thought that his response rate was higher than that in some other studies due to more chemotherapy cycles used and higher dose for Paclitaxel on his study Designation of surgery after chemotherapy cycles by disease’s stage After neo-adjuvant TC cycles, 66 patients were designated to receive surgery, accounting for 52.8% So, pre-operative neo-adjuvant chemotherapy significantly contributed to reduce sizes of tongue tumor and cervical nodes to make surgery more easy In 2003, Licitra reported his study on 195 with oral squamous cell carcinoma, study’ result showed that neo-adjuvant chemotherapy helped reduce mandibulotomy rate [83] Post-treatment cell degeneration According to Zhong, patient-group with a good response on histopathology, that is only below 10% of cancer cells remained on their specimens, had overall and progressionfree survivals higher significantly than those in poor-response group Among 63 operated patients, people had no cancer cell on their post-operative specimens, accounting for 14.3% However, this result didn’t absolutely reflect histopathological response rate of the regimen because we didn’t any re-biopsies for patient-group treated by postchemotherapy radiation Our study result was different from results of other authors, this 44 was due to our study only implemented on tongue squamous cell carcinoma, but not on other sites in the oral cavity 4.2.2 Side effects 4.2.2.1 Side effects on hematology, liver and kidneys Chemotherapy drugs didn’t only affect to cancer cells, but also normal cells of the body, especially cells having fast division speeds such as cells lining the digestive tract, hair cells, red blood cells, and white blood cells This factor affected to patient’s treatment course and life quality, patients may be even died due to chemotherapy drugs Side effects on hematology Low hemoglobin Among 375 patients treated by chemotherapy, 129 people got grade-1 low hemoglobin (34.4%), 48 patients had grade-2 low hemoglobin (12.8%) When doing a comparision with other studies, which also used TC regimen or other 2-drug regimens or even 3-drug TCF regimens, results were similar Rajesh et al (2018) also studied 70 patients with stage T4 oral cancer, 56 people were treated by TC regimen, his result showed that only patients had low hemoglobin at grade or (3.6%) Stefano et al (2011) studied 43 patients with recurrent and metastatic head and neck cancer at stage IV (M0) from January, 1999 to December, 2002 by neo-adjuvant TC chemotherapy regime After cycles, 10 patients had low hemoglobin at grades and (23.3%), and no patient had low hemoglobin at grade or Therefore, TC regime helped reduce side effect of low hemoglobin Leukopenia Before treament, all patients had normal leukocyte and granulocyte counts, but during taxane and cisplatin combination regimen, grade-3 leukopenia occured on 91/375 cycles, accounting for 24.3% Grade-4 leukopenia rate was 9.3% Grade-3 leukopenia rates on courses I, II and III were 29.6%; 20.8% and 22.4 respectively Grade-4 leukopenia rates on courses I, II and III were 9.6%; 10.4% and 8.0% respectively Leukopenia rates at grades and were 25.3% and 24.8% respectively (caculated by 375 cycles) Gibson (2005) stated that TC regimen had a lower side effect of leukopenia compared to that of CF regimem So, leukopenia rate at our patient-group treated by TC regimen was similar to results of other author around the world, and was lower than CF patientgroup Thrombocytopenia In our study, thrombocytopenia rate after cycles was 14.1% (rates of patient with stages and thrombocytopenia were 13.9% and 0.2% respectively, no thrombocytopenia patient was at stage or 4) Thrombocytopenia rate by each cycle: cycle (12.8%), cycle (15.2%), cycle (13.6%) Another study by Basaran (2013), a study on using TC regimen on 50 patients with recurrent and metastatic recurrent and metastatic head and neck cancer, showed that 45 thrombocytopenia condition was uncommon, it mainly occured at grades and (3.9% and 1% respectively), both thrombocytopenia rates at grades and were 1% Gibson reported that rates of thrombocytopenia patient at grades and treated by TC regimen were 3% and 1% respectively When comparing with CF, TC regimen had fewer thrombocytopenia Thus, TC regimen also showed little side effect on thrombocytopenia, if any, it mainly occured at mild level, grades and Toxicities on liver and kidneys TC regimen rarely caused elevated liver enzymes In our study, grade-II elevated SGOT was only seen in coruse I with a rate of 0.8% Most pts had grade-I elevated SGOT Cisplatin caused a severe accumulation of side effects on the kidneys However, our result showed that there was no patient with elevated creatinine level at grades 2, and Grade elevate creatinine level were 2.4%, 4.0% and 7.2% at courses 1, and respectively Foreign authors also reported similar results According to Stefano et al (2011), TC regimen rarely caused side effects on liver and kidneys, there were no patient with elevated creatinine or liver enzyme level at grades and In general, side effects on hematology, liver and kidneys were few, no patient had life-threatening side effects 4.2.2.1 Other side effects Vomiting and nausea In the treatment regimen, antiemetic was designated during chemotherapy and for post-chemotherapy prophylaxis Our result showed that rates of patients having grades I, II and III nausea were 31.2%; 20%; 21.6% respectively; no patient had a grade-4 nausea Rate of patients having grades I, II and III vomiting were 19.2%; 14.4%; 17.6% respectively; no patient had a grade-4 vomiting Myalgia Myalgia was often associated with a treatment using paclitaxel However, this condition was usually mild As in Adamo’s study (2003), only 5.8% of patients appeared this condition and all of them had grade-2 myalgia Gibson’s study result (2005) showed that there was no patient with grades and myalgia in total of 108 patients treated by TC regimen Our result was similar: myalgia condition mainly occured at grades I and II, accounting for 6.4% and 1.6%, respectively Side effects on the peripheral nervous system Side effects on the peripheral nervous system mainly occured at grades I and II, accounting for 32.8% and 4.8% respectively There was patient with grade III or IV side effects Stefano’s study result also showed that rate of patients having side effects on peripheral nervous system was 11.6%, of which there were only patients with grade side effects and no patient had grade side effects In Gibson’s study, there was no patients having side effects on the peripheral nervous system at grade 4, while grade rate was 5% 46 These side effects were often associated with a treatment using paclitaxel Patients were advised something about lifestyle to minimize these effects, such as keeping warm the body, avoiding exposure to cold temperatures, including refrigerators and air conditioners, drinking warm water, and using protective equipment 4.3 Overall survival Overall survival In our study including 123 patients, 1-year, 2-year, 3-year, 4-year and 5-year overall survivals were 78.4%; 60.2%; 46.5%; 37.2% and 24.1% respectively According to Stefano’s study on neo-adjuvant TC chemotherapy regimen, average OS was 24 months, patient rates having 3-year and 5-year overall survivals were 37% and 26%, respectively Vokes’s study result showed that 2-year and 3-year overall survival rates were 77% and 70%, respectively after neo-adjuvant treatment by palitaxel combined to carboplatin by week for 69 patients with recurrent and metastatic head and neck cancer in situ When doing a comparision with other 2-drug regimens, such as CF regimen, overall survival also showed similar results Le Van Quang (2013) studied neo-adjuvant CF regimen, and reported that 1-year, 2-year, 3-year, 4-year and 5-year overall survivals were 75.2%, 57.5%, 45.2%, 39, 2% and 22.4% respectively 4.4 EXPRESSION RATES OF MARKERS P53, EGFR AND HER2 AND SOME FACTORS RELATED TO PROGNOSIS OF TONGUE CANCER 4.4.1 Expression rates of markers p53, EGFR and Her2 Expression rate of marker EGFR and correlation between it and pathological characteristics Our result showed that among 125 patients, 46 people had EGFR-positive expressions, accounting for 36.8% There was a correlation between EGFR expression status and stage T, disease stage with p = 0.039 and p = 0.049 There was no correlation between EGFR expression and age, gender, nodal metastasis, histological grade, and response in our study When comparing to other authors, EGFR-positive expression rate ranged from 35% to 60%, depending on studies Xia’s study showed no correlation between immunohistochemistry expression of EGFR with stage T (p > 0.21), there were however a correlation between it with nodal metastasis and distant metastasis Expression rate of marker Her2 Expression rate of marker Her2 varied widely between different studies Hanken et al., when studying 196 oral-cancer patients, found that 2% of patients had Her2-positive However, Xia et al (1999) showed that 36% of patients had Her2-positive in his study Similarly, the study of Chen et al (2003) showed that 40.7% of patients had Her2-positive In our study, this rate was 4.8% The reason for such differences may be due to sample sizes of the authors were not large enough and materials of the studies were different We found that there was no correlation between Her2 expression status and age, gender, stage T, disease’s stage, histological grade Our response status was similar to Chen’s result 47 Expression rate of marker p53 In our study, rate of patients having p53-positive immunohistochemistry was 33.6% Temam found that 37% of the patients in his study were positive for p53 immunohistochemistry Author Perrone also gave a similar result, but slightly higher (45%) We found that there was no correlation between p53 expression and gender, stage T, nodal metastasis, disease’s stage, histological grade, response status Perrone also asserted that there was no correlation between above factors with stage T, nodal metastasis 4.4.2 Some factors related to prognosis of tongue cancer at stages III and IV Overall survival by some factors We analyzed overall survival by stage T Our result showed that survival rates of patient with stages T2 and T3 disease were 39.4% and 6.5% respectively, and both of them were higher than that in stage-4 group If nodal metastasis wasn’t appeared, prognosis was good, but when patients had nodal metastasis, their prognosis was much worse and 5-year survival rate was halved In our study, 5-year survival rate in groups with and without clinical nodal metastasis were 35.1% and 10.0%, respectively In the study, 5-year survival rate of stage-III patients was 48.1%, much higher than that in stage IV group (7.9%) When comparing 5-year survival rate by gender, no difference was found OS difference between groups below and over 50 years was not statistically significant with p > 0.05 Group having responses after neo-adjuvant chemotherapy had a 5-year survival rate of 36.7%, higher than that in non-response group (11.6%) Overall survival by treatment method: average OS of surgical and radiotherapy groups after neo-adjuvant chemotherapy were 42.32 and 30.03 months respectively, and 5year survival rates were 44.4% and 29.0% respectively The difference was statistically significant with p = 0.005 Thus, neo-adjuvant chemotherapy helped increase rate of patient who received surgical intervention, the group had a longer overall survival Overall survival by immunohistochemistry Overall survival of EGFR-positive group was shorter than that negative group, the difference was statistically significant with p = 0.016 In EGFR-positive group, average overall survival was 29.1 months, lower than that in negative group (40.2 months) However, we found that Her2 and p53 did not affect to overall survival with p = 0.739 and p = 0.277 respectively A study of Xia et al showed that both EGFR and Her2 affectd to overall survival Chen et al suggest that EGFR expression status affected to overall survival, particularly, EGFRpositive group had a shorter overall survival than that in negative group with p = 0.001 However, Her-2 expression status did not affect to overall survival, with p = 0.928 CONCLUSION 48 Through a study on 125 patients with stages III and IV (M0) disease treated by neoadjuvant TC regimen at K hospital from 1/2012 to 10/2016, we made some following conclusions: Response and side effects statuses - After cycles, complete and partial response rates accounted for 14.4% and 44% respectively; non-remission rate was 30.8%; progressive patients accounted for 6.8 % - Low hemoglobin was mainly occurred grades and There was no patient with low hemoglobin at grade or - Rates of patient with grade-3 leukopenia at courses I, II and III were 28%; 24.8% and 23.2% respectively While, rates of patient with grade-4 leukopenia courses I, II and III were 22.4%; 26.4% and 25.6% respectively - Vomiting and nausea mainly occured at grades and - Myalgia and peripheral neuropathy complications mainly occured at grades and Expression rates of markers p53, EGFR and Her2 and some factors related to overall survival (OS) - Average OS was 36.48 ± 2.23 months 5-year overall survival rate was 24.1% - After neo-adjuvant chemotherapy, average OS of surgical patient group was higher than that of radiotherapy group (42.32 vernus 30.03 months) - EGFR-positive expression rate was 36,8% There was a correlation between EGFR expression status and stage T and disease stage - Her2-positive expression rate was 4.8% There was a correlation between Her2 expression status and nodal metastasis status N - P53-positive expression rate was 33.6% There was no correlation between p53 expression status and gender, stage T, nodal metastasis status, disease’s stage, histological grade, response status - Stage T, nodal metastasis status, disease’s stage, response and expression statuses were factors affacting to overall survival SUGGESTIONS - TC chemotherapy regimen should be used before surgical treatment or radiotherapy to improve treatment efficacy for patients with stages III and IV (M0) tongue-cancer - Test of immunohistochemistry expression of EGFR should be designated during treatment of tongue cancer at stages III and IV (M0) ... ĐẾN THỜI GIAN SỐNG THÊM 3.4.1 Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn p53, EGFR, Her2 Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn EGFR Âm tính 62.3 Dương tính 36.8 Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn EGFR Nhận xét: Tỷ lệ bộc lộ EGFR dương... 12 tháng 75,2%, sau 24 tháng 57,5%, sau 36 tháng 45,2%, sau 48 tháng 39,2% sau 60 tháng 22,4% 4.4 TỶ LỆ BỘC LỘ CÁC DẤU ẤN P53, EGFR, HER2 VÀ MỘT SỐ Y? ??U TỐ LIÊN QUAN TIÊN LƯỢNG CỦA UNG THƯ LƯỠI... 33.6 Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn p53 Nhận xét: Tỷ lệ bộc lộ p53 dương tính 33,6% Mối liên quan tình trạng bộc lộ p53 với đặc điểm bệnh học Bảng 3.26 Mối liên quan tình trạng bộc lộ p53 với