Bài giảng Thuốc điều trị rối loạn lipoprotein máu - ThS. Mai Phương Thanh

Bài giảng Thuốc điều trị rối loạn lipoprotein máu trình bày các nội dung chính sau: Các thuốc ảnh hưởng đến hấp thu lipid, các thuốc ảnh hưởng đến tổng hợp lipid, Resin tạo phức với acid mật, dẫn xuất acid fibric.

THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPOPROTEIN MÁU ThS Mai Phương Thanh MỤC TIÊU HỌC TẬP Trình bày chế tác dụng, tác dụng, TDKMM, áp dụng điều trị Các thuốc ảnh hưởng đến hấp thu lipid Resin tạo phức với acid mật Ezetimib Các thuốc ảnh hưởng đến tổng hợp lipid Dẫn xuất acid fibric Statin ĐẠI CƯƠNG ĐẠI CƯƠNG • Rối loạn lipoprotein máu??? Tăng nồng độ - Cholesterol toàn phần - LDL-C - Triglycerid Giảm nồng độ - HDL-C ĐẠI CƯƠNG • Các nhóm thuốc điều trị RLLPM Ức chế hấp thu lipid Giảm tổng hợp lipid Các resin tạo phức với acid mật Acid nicotinic Ezetimib Dẫn xuất acid fibric Các statin Thuốc ức chế hấp thu tăng thải trừ lipid RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT Thế hệ Thuốc Dạng bào chế Cholestyramin Thuốc bột Colestipol Thuốc bột Viên nén Colesevelam Viên nén Thế hệ cũ Thế hệ Thuốc ức chế hấp thu tăng thải trừ lipid RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT • Cơ chế tác dụng – Tạo phức với acid mật → giảm nhũ tương hóa lipid → giảm hấp thu lipid – Làm tăng chuyển hóa cholesterol thành acid mật – Làm tăng số lượng hoạt tính LDLr màng TB gan Thuốc ức chế hấp thu tăng thải trừ lipid RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT • Tác dụng thơng số lipid máu LDL-C • Phụ thuộc liều • Bắt đầu có tác dụng sau 4-7 ngày • Tác dụng tối đa sau tuần TG • BN có nồng độ TG bình thường tăng TG thống qua sau trở lại bình thường HDL-C Thuốc ức chế hấp thu tăng thải trừ lipid RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT • Dược động học – Đường uống – Không hấp thu Thuốc ức chế hấp thu tăng thải trừ lipid RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT • Tác dụng không mong muốn Thuốc không hấp thu → tương đối an tồn – RL tiêu hóa: đầy hơi, khó tiêu, táo bón – Tăng TG máu – Làm giảm hấp thu vitamin tan dầu (A, D, E, K) – Có thể tạo phức với số thuốc (các thiazid, digoxin, warfarin, tetracyclin) → uống thuốc khác trước 1h sau 3-4h uống resin Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT STATIN • Dược động học – Đường uống, thức ăn làm tăng hấp thu thuốc (trừ pravastatin pitavastatin) – Chuyển hóa qua gan lần đầu – Thải trừ chủ yếu qua mật → phân – Thời gian bán thải: – 4h, ngoại trừ atorvastatin rosuvastatin 20h simvastatin 12h Tổng hợp cholesterol gan mạnh khoảng nửa đêm đến 2h sáng → statins có t1/2 ≤ 4h nên uống vào buổi tối Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT STATIN • Tác dụng khơng mong muốn Hệ quan Hệ miễn dịch Thường gặp Phản ứng dị ứng Chuyển hóa & dinh dưỡng Tăng đường huyết, tăng HbA1C Tiêu hóa Đầy hơi, khó tiêu, buồn nôn, tiêu chảy Cơ xương khớp Đau cơ, đau khớp, đau chi, co thắt cơ, sưng khớp, đau lưng Xét nghiệm Tăng transaminase, tăng CK huyết Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT STATIN CHỈ ĐỊNH Tăng CHO máu Tăng lipid máu Tăng TG máu Tăng lipid máu hỗn hợp Dự phòng biến cố tim mạch BN có chứng LS bệnh mạch vành BN chưa có chứng LS bệnh mạch vành Có nhiều yếu tố nguy bệnh mạch vành (tuổi, hút thuốc lá, THA, ↓ HDL-C, tiền sử gia đình có bệnh lý mạch vành sớm) BN ĐTĐ typ có nhiều yếu tố nguy bệnh mạch vành (bệnh võng mạc, albumin niệu, hút thuốc lá, tăng huyết áp) CHỐNG CHỈ ĐỊNH Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT STATIN • Quá mẫn • PNCT cho bú • PN độ tuổi sinh đẻ khơng sử dụng BPTT thích hợp • Bệnh gan hoạt động tăng transaminase huyết > lần giới hạn bình thường dai dẳng mà khơng giải thích • Sử dụng đồng thời với thuốc ức chế mạnh CYP450 (VD: azol chống nấm, KS macrolid, thuốc ức chế protease HIV, gemfibrozil, …) NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPOPROTEIN MÁU • Chế độ ăn thích hợp • Điều trị nguyên nhân gây tăng lipoprotein máu • Giảm chấm dứt nguy gây tăng lipoprotein máu • Dùng thuốc riêng rẽ phối hợp thuốc có chế khác • Thường xun theo dõi hiệu điều trị TDKMM thuốc gây PHỐI HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLPM Fibrat + Resin • Có lợi với BN ↑ lipid máu hỗn hợp khơng dung nạp statin • ↑ nguy sỏi mật Fibrat + Statin • Cần đặc biệt theo dõi độc tính gan • Khơng phối hợp statin với gemfibrozil Fibrat + Ezetimib • CCĐ với BN có bệnh túi mật PHỐI HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLPM Statin + Resin • Có lợi điều trị tăng CHO tính chất gia đình • Có thể khơng kiểm sốt nồng độ VLDL số bệnh nhân tăng LP máu hỗn hợp gia đình • Statin uống trước 1h 2h sau uống resin để đảm bảo hấp thu Statin + Ezetimib • Có tính hiệp đồng cao điều trị tăng CHO máu nguyên phát, sử dụng điều trị bệnh nhân tăng HoFH cịn số receptor có chức THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Chất ức chế PCSK9 (PCSK9 inhibitors) Chất ức chế microsomal triglyceride transport protein (MTP) Oligonucleotid vô nghĩa kháng ApoB THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Chất ức chế PCSK9 PCSK9 PCSK9 • Proprotein convertase subtilisin/kexin type • Enzym điều hịa biểu LDLr bề mặt TB gan LDLr THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Chất ức chế PCSK9 Alirocumab Kháng thể đơn dòng Evolocumab Kháng thể đơn dòng Bococizumab Kháng thể đơn dòng LGT-209 Kháng thể đơn dòng RG7652 Kháng thể đơn dòng LY3015014 Kháng thể đơn dòng - Đường dùng: tiêm da - CĐ: tăng CHO máu nguyên phát, bao gồm tăng CHO máu mang tính chất gia đình - Dùng thuốc 1-2 lần/tháng THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Chất ức chế MTP • Microsomal tryglyceride transfer protein • Phân bố: MTP có mặt TB gan TB niêm mạc ruột • Vai trị: MTP chuyển TG, phospholipid cholesteryl ester tới lưới nội chất, liên kết với ApoB → tổng hợp CM ruột VLDL gan THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Chất ức chế MTP - FDA cấp phép 12/2012 - CĐ: tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử - Uống thuốc hàng ngày: mg/ngày, tối đa 60 mg/ngày THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Oligonucleotid vơ nghĩa kháng ApoB • ApoB – protein cấu trúc lipoprotein gây XVĐM • Nồng độ ApoB huyết tương tỷ lệ thuận với số lượng lipoprotein gây XVĐM THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Oligonucleotid vô nghĩa kháng ApoB - FDA cấp phép 01/2013 - Tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử - Tiêm da - Liều dùng: 200 mg/tuần - TDKMM nghiêm trọng: tăng enzym gan, gan nhiễm mỡ ... tăng lipoprotein máu • Giảm chấm dứt nguy gây tăng lipoprotein máu • Dùng thuốc riêng rẽ phối hợp thuốc có chế khác • Thường xuyên theo dõi hiệu điều trị TDKMM thuốc gây PHỐI HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ... VLDL gan THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Chất ức chế MTP - FDA cấp phép 12/2012 - CĐ: tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử - Uống thuốc hàng ngày: mg/ngày, tối đa 60 mg/ngày THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM... thời với thuốc ức chế mạnh CYP450 (VD: azol chống nấm, KS macrolid, thuốc ức chế protease HIV, gemfibrozil, …) NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPOPROTEIN MÁU • Chế độ ăn thích hợp • Điều trị ngun