Sàng lọc các chất có khả năng ức chế hoạt tính interleukin 18

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN SĨ TỊNH THÙY SÀNG LỌC CÁC CHẤT CÓ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ HOẠT TÍNH INTERLEUKIN-18 U N VĂN T ẠC SĨ DƯỢC TP ỒC N NĂ ỌC BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN SĨ TỊNH THÙY SÀNG LỌC CÁC CHẤT CÓ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ HOẠT TÍNH INTERLEUKIN-18 Ngành: D c –D c s số 8720205 U N VĂN T ẠC SĨ DƯỢC NGƯỜ ƯỚNG D N TP O ỒC ỌC ỌC PGS TS T N NĂ C N Ờ C ĐO N Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu, kết luận nêu luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác TP H Ch Minh ngày 04 th ng 11 năm 2019 Học viên Nguyễn Sĩ Tịnh Thùy Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Dược học – Khóa: 2017 – 2019 SÀNG LỌC CÁC CHẤT CÓ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ HOẠT TÍNH INTERLEUKIN-18 Nguyễn Sĩ Tịnh Thùy Thầy hướng dẫn: PGS TS Thái Khắc Minh Mở đầu Interleukin-18 (IL-18) cytokin tiền viêm thuộc họ IL-1 đóng vai trò quan trọng phản ứng viêm miễn dịch IL-18 thụ thể IL-18Rα, IL-18Rβ liên quan đến bệnh viêm bệnh tự miễn Nghiên cứu nhằm sàng lọc chất có khả ức chế hoạt tính IL-18 dựa tương t c protein:protein IL18:IL-18Rα Đối t v ph pháp hiê cứu Đối tượng nghiên cứu g m: cấu trúc IL-18, IL-18Rα tương t c IL-18 IL-18Rα Phương ph p in silico dùng để xây dựng sàng lọc 147.158 chất từ Ngân hàng thuốc Thư viện Maybridge PPI Thư viện mảnh cấu trúc Maybridge, Thư viện mảnh cấu trúc Chediv, Thư viện c c hợp chất phân lập từ thuốc cổ truyền Trung Hoa qua mơ hình 3Dpharmacophore, docking cah5 mơ động học phân tử Kết bàn luận 147.158 cấu trúc sau sàng lọc qua mơ hình pharmacophore docking có 30 chất thỏa mơ hình Do-A1, 123 chất thỏa mơ hình Do-D1 26 chất chất thỏa mơ hình Do-A2, 37 chất thỏa mơ hình Do-D2 Trong c c hit chạy động học phân tử DB02025 kết cho thấy chất có khả gắn kết với IL-18 Kết luận Các mo hình in silico cho chất ức chế IL-18 thông qua ức chế tương t c IL-18/ IL-18Rα sàng lọc thành công 216 chất Thực mô động học phân tử cho tất c c chất tiềm nói Thử nghiệm in vitro cần thực để chứng minh hoạt tính chất Final thesis for the degree of Master Pharm – Academic year: 2017 – 2019 SCREEN OF MOLECULAR INHIBITORS FOR INTERLEUKIN-18 Tinh-Thuy Si Nguyen Supervisor: Assoc Prof Dr Khac-Minh Thai Introduction Interleukin-18 (IL-18) is a proinflammatory cytokine that belongs to the IL-1 family and plays an important role in inflammation and immunity IL-18 and its receptor (IL-18Rα, IL-18Rβ) are related to many inflammatory and immunity diseases The goal of this study is to screen small molecular structures having the ability to inhibit IL-18 by inhibiting IL-18:IL-18Rα protein:protein interaction Materials and methods The target structure of this study is the crystal protein structure IL-18, IL-18Rα and complex IL-18/ IL-18Rα The in silico approach is used to build models for virtual screening with 147.158 molecules of the Drug Bank database, Maybridge PPI Library, Maybridge_Screening_ Fragments Collection, ChemDiv Fragments Library, Traditional Chinese Medicine Database by 3Dpharmacophore, molecular docking methods and molecular dynamics simulation Results and Disscussion In this study, a database of 147.158 compounds was virtually screened through pharmacophore and molecular docking models, 30 compounds were successfully docked on Do-A1 model, 123 compounds were successfully docked on Do-D1 model, 26 compounds were successfully docked on Do-A2 model, 37 compounds were successfully docked on Do-D2 model Among these hits, a molecular dynamics simulation was run for DB020025 and the result showed that this compound had a binding activity to IL-18 Conclusion The in silico models for the IL-18/ IL-18Rα interaction inhibitors were successfully found 216 hits by virtual screening Molecular dynamics simulation must be run for all these hits In vitro experiments should also be conducted to demonstrate the activity of these compounds Ờ CẢ N Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến tất Thầy Tr ờng ại học Y ho c c Thành phố Hồ hí Minh tận tình truyền đạt kiến thức nh chi sẻ kinh nghiệm suốt thời gi n qua Em xin cảm ơn sâu sắc đến Thầy PGS.TS Thái Khắc Minh tận tình h ớng dẫn, quan tâm giải đáp vấn đề gi p em hoàn thành uận v n m xin chân thành cảm ơn n rần n , Cô PGS.TS Huỳnh Ng c Trinh Tất, Thầy TS Nguy n Văn iện thuận ầ n g p cho đề tài đ i cho em hoàn thành uận v n c n ầ ầ m Văn c hồn thiện tạo điều m xin cảm ơn bạn học viên: T ờng Quang, Duy Nhàn, Hồng Hạnh Hoàng Nhâm, nh Tuấn gi p đỡ hỗ tr em giải đáp vấn đề trình th c uận v n m xin chân thành cảm ơn gi đình ạn hỗ tr em suốt thời gi n qua Xin chân thành cảm ơn ! TP Hồ hí Minh tháng 10 n m 2019 ỤC ỤC Ờ CẢ N ỤC ỤC i D N ỤC TỪ V ẾT T T iii D N ỤC ẢNG iv D N ỤC N V Đ T VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .2 C Ư NG T NG QU N TÀ U 1.1 T NG QUAN VỀ INTERLEUKIN .3 1.2 INTERLEUKIN-18 1.2.1 Cấu trúc interleukin-18 .3 1.2.2 Cấu trúc thụ thể interleukin-18 1.2.3 Tương t c IL-18 với IL-18Rα IL-18Rβ 1.2.4 Protein gắnn kết IL-18 (IL-18BP) 11 1.2.5 Vai trò sinh học interleukin-18 12 C c nghiên cứu tương tự 14 1.2.7 C c thuốc ức chế interleukin 15 1.3 THIẾT KẾ THUỐC HỢP LÝ 16 1.3 Phương ph p 3D-pharmacophore 16 1.3 Phương ph p docking 17 1.3.3 Mô động học phân tử 18 C Ư NG ĐỐ TƯỢNG VÀ P Ư NG P ĐỐ TƯỢNG NG P Ư NG P P NGHIÊN CỨU 21 N CỨU .21 P NG N CỨU .21 2.2.1 Chu n bị sở liệu 21 2.2.2 Mơ hình pharmacophore 22 2.2.3 Mô hình mơ tả phân tử docking 23 2.2.4 Mô động học phức hợp protein-ligand phần mềm gromacs hệ điều hành ubuntu 25 C Ư NG ẾT QUẢ VÀ ÀN U N 30 3.1 SÀNG LỌC CÁC CHẤT CÓ TIỀM NĂNG ỨC CHẾ IL-18 30 3.1.1 Các mơ hình pharmacophore 30 3.1.2 Các mơ hình mơ tả phân tử docking 37 3.1.3 Kết sàng lọc ảo 40 3.2 MÔ PHỎNG ĐỘNG HỌC PHÂN TỬ .55 3.3 ÀN U N 58 C Ư NG TÀ ẾT U N VÀ UT ẾN NG Ị 61 ẢO 62 i D N Từ viết tắt ỤC TỪ V ẾT T T Tiếng Anh Tiếng Việt Cục quản lý Thực ph m FDA Food and drug Administration IL-18 Interleukin-18 Interleukin-18 IL-18BP IL-18 binding protein Protein gắn kết interleukin-18 hIL-18 Human Interleukin-18 Interleukin-18 người IL-18R Interleukin-18 receptor Thụ thể Interleukin-18 Dược ph m Hoa Kỳ In silico Thực máy tính In vitro Thực ống nghiệm MDS Molecular Dynamics Simulation MOE Molecular Mô động lực học phân tử Operating Một phần mềm hệ thống Environment Chemical Computing Group MyD88 Myeloid differentiation factor 88 Yếu tố biệt hóa tủy 88 PDB Protein Data Bank Ngân hàng liệu protein RMSD Root Mean Square Deviation Căn bậc hai độ lệch trung bình bình phương RMSF Root Mean Square Fluctuation Căn bậc hai độ dao động trung bình bình phương Th1 T helper cell (Th1) Tế bào T-helper Th2 T helper cell (Th2) Tế bào T-helper TNF Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử khối u WHO World Health Organization Tổ chức y tế giới D N ả ả ỤC ẢNG C c thư viện hợp chất dùng để sàng lọc 22 Tương t c acid amin quan trọng IL-18/ IL-18Rα vị trí .31 ả Tương t c acid amin quan trọng IL-18/ IL-18Rα vị trí .33 ả 3 Tóm tắt kết sàng lọc c c chất gắn kết IL-18 40 ả Điểm số docking, cấu trúc 10 chất đứng đầu c c acid amin quan trọng tương t c mơ hình Do-A1 42 ả Điểm số docking, cấu trúc 10 chất đứng đầu c c acid amin quan trọng tương t c mơ hình Do-D1 46 ả Điểm số docking, cấu trúc 10 chất đứng đầu c c acid amin quan trọng tương t c mơ hình Do-A2 50 ả Điểm số docking, cấu trúc 10 chất đứng đầu c c acid amin quan trọng tương t c mơ hình Do-D2 53 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 55 -11,71 Asp54, Met60 10 -11,21 Asp54, Met60 Theo kết trên, 10 chất đứng đầu mơ hình Do-D2 tạo tương t c với acid amin quan trọng khoang gắn kết Lys53, Asp54, Met60 chủ yếu qua liên kết hydro kỵ nước Do điểm số docking mơ hình khơng cao Ta xét 10 chất đứng đầu mơ hình Do-D2 để đ nh gi tương t c với c c amin quan trọng khoang gắn kết với IL-18Rα vị tr 3.1.4 Tóm tắt kết sàng lọc Kết sàng lọc ảo chất gắn kết IL-18 IL-18Rα vị trí 1, vị tr tóm tắt Bảng 3.3 Từ sở liệu 147.158 chất sàng lọc qua c c mơ hình pharmacophore cịn 235 chất 131 chất gắn kết vị tr IL-18, 35 chất gắn kết vị tr IL-18, 35 chất gắn kết vị tr IL-18Rα 34 chất gắn kết vị tr IL-18Rα Sau tiến hành sàng lọc qua c c mơ hình docking Kết thu cịn lại 205 chất 123 chất gắn kết vị tr IL-18, 26 chất gắn kết vị tr IL-18, 26 chất gắn kết vị tr IL-18Rα 26 chất gắn kết vị tr IL-18Rα 3.2 MÔ PHỎNG ĐỘNG HỌC PHÂN TỬ Dựa vào kết sàng lọc, chọn chất mô động học phân tử gắn kết IL-18 thụ thể IL-18Rα có: - Điểm số docking âm < -20 kJ/mol - Tương t c với c c acid amin quan trọng (càng liên kết với nhiều acid amin quan trọng đ nh gi có tiềm cao) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 56 - Lực liên kết với c c acid amin quan trọng (liên kết cầu muối > liên kết hydro > tiếp xúc kỵ nước) Chất chọn có cấu trúc: h3 Cấu trúc hóa học DB02025 Trong số c c hit gắn kết tốt vị trí vị tr chất có điểm số docking âm tạo tương t c với acid amin quan trọng IL-18 (Asp17, Met33, Asp35) liên kết cầu muối liên kết hydro (Don) nên chất lựa chọn để mô động học phân tử Mã Drug Bank: DB02025 Cô thức ph Ph tử tử C24H25N3O6S M = 483,493 Tên IUPAC: L-D-(a-aminoadipoyl)-L-cysteinyl-D-valine Tiến hành khảo sát mô động học phân tử DB02025 với IL-18 với thời gian 10 ns a R SD protei b R SD i a d h 23 Gi trị RMSD protein ligand phức hợp Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 57 Dựa vào giá trị RMSD ligand protein h 3 để đ nh gi gắn kết ligand với protein: Đ nh gi độ ổn định protein phức hợp protein-ligand: giá trị RMSD protein dao động tương đối ổn định 0,075-0,15 nm biên độ dao động < 0,2 nm qu trình mơ cho thấy protein ổn định tương t c với ligand Đ nh gi độ ổn định ligand phức hợp protein-ligand: giá trị RMSD ligand dao động khoảng 0,15 – 0.3 nm Biên độ dao động lúc gắn vào khoang < 0.2 nm cho thấy ligand gắn kết ổn định khoang khoảng thời gian – ns Nhưng sau ligand rời khỏi khoang nên biên độ dao động tăng lên > 0.2 nm Gi trị RMSF c c nguyên tử ligand phức hợp trình bày h 3 24 Gi trị RMSF c c nguyên tử phức hợp Giá trị RMSF nguyên tử ligand dao động 0,05-0,25 nm, cho thấy nguyên tử cấu trúc ligand chưa ổn định tương t c với protein Với c c gi trị RMSD RMSF protein ligand DB02025 mơ động học, cho thấy DB02025 có khả gắn kết với IL-18 đưa đạt độ ổn định cao khoang gắn kết Có thể giải thích kết dựa cấu trúc tương tác gấp khúc vị trí IL-18Rα với IL-18, khoang liên kết trải dài, có nhiều tương t c cầu muối Nên cấu trúc phân tử nhỏ thỏa c c điểm tương t c khoang phân tử thường nguyên tử phân cực linh động Cấu trúc DB02025 mang đặc tính nên kết mơ hình động học phân tử cho thấy DB02025 tương t c đạt độ ổn định khoảng – ns Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 58 3.3 ÀN U N IL-18 cytokin tiền viêm đóng vai trị trung gian truyền tín hiệu việc sản xuất INF-γ liên quan đến bệnh lý tự miễn viêm khớp dạng thấp, v y nến, bệnh Crohn’s nhiễm trùng thận cấp tính, nhiễm trùng huyết … Mặc dù cấu trúc IL18 c c thụ thể x c định chưa có thuốc ức chế IL-18 Đã có c c liệu pháp tiềm việc sử dụng kháng thể dùng hIL18BP tái tổ hợp để điều trị đạt số hiệu điều trị, nhiên tiềm n nguy biến chứng gây phản ứng miễn dịch nguy chức miễn dịch Nghiên cứu sàng lọc in silico để tìm chất có cấu trúc phân tử nhỏ dùng làm thuốc cách tiếp cận giúp giảm chi phí nghiên cứu thuốc tăng t nh tiềm chất lựa chọn đưa vào thử nghiệm in vitro Việc thực sàng lọc chất cấu trúc phân tử nhỏ để tìm chất có khả ức chế hoạt tính IL-18 dựa tương t c IL-18 IL-18Rα cần thiết Qua giúp đ nh gi lại đặc điểm cấu trúc chất có khả ức chế IL-18 tạo sở cho việc tìm kiếm cấu trúc chất có khả ức chế hoạt tính IL-18 hiệu Tiến hành sàng lọc từ sở liệu với 147.158 chất thu vị trí có 35 chất thỏa mơ hình A1 với 30 chất docking thành cơng thỏa mơ hình Do-A1, 131 chất thỏa mơ hình D1 với 123 chất docking thành cơng thỏa mơ hình Do-D1; vị trí có 34 chất thỏa mơ hình A2 với 28 chất docking thành cơng thỏa mơ hình Do-A2, 47 chất thỏa mơ hình D2 với 37 chất docking thành cơng thỏa mơ hình Do-D2 - Số lượng chất thỏa mơ hình 3D pharmacophore mơ hình docking vị trí nhiều so với vị trí Do bề mặt khoang gắn kết vị trí rộng, số acid amin tham gia gắn kết khoang nhiều, acid amin khoang tương t c với qua nhiều liên kết cầu muối liên kết hydro nên c c điểm gắn kết chọn lọc hiệu - Các chất docking thành công vị tr có điểm số docking tương t c với acid amin quan trọng khoang liên kết tốt Tuy nhiên kết mô dược Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 59 động học phân tử khảo sát thấy chất tiềm nghiên cứu gắn gắn với IL-18 không ổn định Do IL-18 vị trí có acid amin tham gia gắn kết nên điểm gắn kết chọn để xây dựng mơ hình bị hạn chế, tính chọn lọc c c điểm gắn kết mơ hình vị trí khơng cao Ngồi ra, Met60 IL-18 tương t c với Ala301 IL-18Rα tương t c kỵ nước tương t c yếu nên chất thỏa mơ hình có điểm số docking không cao điểm số đ nh gi tương t c với acid amin quan trọng thấp c c mơ hình vị trí Nếu chọn nhiều điểm ràng buộc để sàng lọc chất có cấu trúc chọn lọc số chất docking thành cơng chiếm tỉ lệ thấp Kết phù hợp với nghiên cứu tiến hành sàng lọc ảo Autodock dựa tương tác hIL-18 với IL-18BP từ ectromelia (ectv26) virus gây bệnh giống yaba (yldv27) thu chất có tiềm ngăn khả gắn kết hIL-18 với hIL18BP NSC201631 NSC61610 NSC80734 Dù đ nh gi ban đầu NSC80734 ràng buộc với hIL-18 so với NSC201631, NSC61610 (NSC61610 tương t c với 10 liên kết hydro 26 tương t c kỵ nước NSC201631 tương t c với liên kết hydro 25 tương t c kỵ nước NSC80734 tương t c với liên kết hydro 24 tương t c kỵ nước) liệu ELISA cho thấy NSC80734 ức chế tín hiệu sinh học hIL-18 tốt (cấu trúc NSC80734 trình bày hình 3.25) NSC80734 dự đo n liên kết với IL-18 ph vỡ trình hình thành phức hợp với IL-18Rβ nên ngăn cản tín hiệu truyền tin qua trung gian hIL-18 [12] Cơng thức hóa học NSC80734: C28H20N6O3 Tên IUPAC: 1-(4-cyanophenyl)-3-[4-[4-[(4-cyanophenyl)carbamoylamino] phenoxy]phenyl]urea h Cấu trúc hóa học NSC80734 [46] Dựa cấu trúc hóa học NSC80734, ta thấy chất có bề mặt trải rộng, độc tính cao hệ quan (thần kinh, tuyến gi p …) nên ứng dụng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 60 chất để làm thuốc ức chế IL-18 Do nghiên cứu in silico sàng lọc để tìm chất có khả ức chế hoạt tính IL-18 dựa tương t c IL-18/ IL-18Rα giai đoạn x c định cấu trúc tiềm Thực nghiệm in vitro in vivo khơng tương th ch với kết sàng lọc Do t nh linh động, bổ sung điện tích bề mặt thay đổi hình dạng qua trình hình thành liên kết IL-18/ IL-18Rα Nghiên cứu in silico sàng lọc để tìm chất cấu trúc phân tử nhỏ có khả ức chế hoạt tính IL-18 dựa tương t c IL-18/ IL-18Rα không mang t nh định bước cần thiết để bước đầu x c định chất tiềm ức chế hoạt tính IL-18 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 61 C Ư NG ẾT U N VÀ ẾN NG Ị Hoạt tính sinh học IL-18 liên quan đến bệnh miễn dịch, bệnh tự miễn có mối tương quan với mức độ nghiêm trọng bệnh tự miễn Ức chế hoạt tính sinh học IL-18 mục tiêu tiếp cận để nghiên cứu thuốc điều trị bệnh lý liên quan đến đ p ứng miễn dịch viêm khớp dạng thấp, bệnh đa xơ cứng, … Do việc tìm kiếm chất cấu trúc phân tử nhỏ có khả ức chế hoạt tính IL-18 dựa tương t c IL-18 IL-18Rα mục tiêu thực đề tài Sau thời gian tiến hành đạt mục tiêu: - Sàng lọc sở liệu chu n bị qua mơ hình 3D-pharmacophore mơ hình docking thu kết sau: + Mơ hình A1 thu 35 chất có 30 chất thỏa mơ hình Do-A1 + Mơ hình A2 thu 34 chất có 26 chất thỏa mơ hình Do-A2 + Mơ hình D1 thu 131 chất có 123 chất thỏa mơ hình Do-D1 + Mơ hình D2 thu 35 chất có 30 chất thỏa mơ hình Do-D2 - Tiến hành đ nh gi chọn chất có tiềm (DB02025) thực mơ động học phân tử Dựa vào giá trị RMSD, RMSF cho thấy cấu trúc DB02025 có tiềm gắn kết với IL-18 vị tr độ ổn định trình gắn kết chưa cao Để đạt bước tiến lớn việc tìm chất có cấu trúc phân tử nhỏ có khả ức chế hoạt tính IL-18, chúng tơi kiến nghị: - Thực mô động học phân tử cho chất tiềm thỏa mơ hình nghiên cứu - Dựa kết mô động học phân tử, chọn chất có tiềm tiến hành thử nghiệm in vitro Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 62 TÀ UT ẢO Lebel-Binay, S., Berger, A., Zinzindohoué, F., Cugnenc, P.-H., Thiounn, N., Fridman, W.H., Pagès, F (2000) “Interleukin-18: biological properties and clinical implications” European cytokine network, 11(1):15-26 Washburn, K., Zappitelli, M., Arikan, A., Loftis, L., Yalavarthy, R., Parikh, C., Goldstein, S (2007), “Urinary interleukin-18 is an acute kidney injury biomarker in critically ill children”, Nephrology Dialysis Transplantation, 23(2), 566-572 Trøseid M Seljeflot I & Arnesen H (2010) “The role of interleukin-18 in the metabolic syndrome” Cardiovascular Diabetology, 9(11) Wawrocki, S., Druszczynska, M., Kowalewicz-Kulbat, M., & Rudnicka, W (2016), “Interleukin 18 (IL-18) as a target for immune intervention”, Acta Biochimica Polonica, 63(1), 59–63 Doi:10.18388/abp.2015_1153 Esmailbeig, M., & Ghaderi, A (2017), “Interleukin-18: a regulator of cancer and autoimmune diseases”, European Cytokine Network, 28(4), 127–140 Doi:10.1684/ecn.2018.0401 Akdis, M., Aab, A., Altunbulakli, C., Azkur, K., Costa, R A., Crameri R … Akdis, C A (2016), “Interleukins (from IL-1 to IL-38), interferons, transforming growth factor β and TNF-α: Receptors functions and roles in diseases” Journal of Allergy and Clinical Immunology, 138(4), 984–1010 Dinarello C A (1994), "The interleukin-1 family - 10 years of discovery", The FASEB Journal, 8(15), 1314-1325 Brocker, C., Thompson, D., Matsumoto, A., Nebert, D W., & Vasiliou, V (2010), “Evolutionary divergence and functions of the human interleukin (IL) gene family” Human Genomics, 5(1), 30 Doi:10.1186/1479-7364-5-1-30 Akdis, M., Burgler, S., Crameri, R., Eiwegger, T., Fujita, H., Gomez E … Akdis, C A (2011), “Interleukins, from to 37, and interferon-γ: Receptors functions and roles in diseases” Journal of Allergy and Clinical Immunology, 127(3), 701–721.e70 Doi:10.1016/j.jaci.2010.11.050 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 63 10 Tsutsumi, N., Kimura, T., Arita, K., Ariyoshi, M., Ohnishi, H., Yamamoto, T., … Kato Z (2014) “The structural basis for receptor recognition of human interleukin-18” Nature Communications, 5(1) Doi:10.1038/ncomms6340 11 Tone, M.; Thompson, S.A.; Tone, Y.; Fairchild, P.J.; Waldmann, H, “Regulation of IL-18 (IFN-gamma-inducing factor) gene expression” J Immunol 1997, 159, 6156–6163 12 Krumm, B., Meng, X., Xiang, Y., & Deng, J (2017), “Identification of small molecule inhibitors of Interleukin-18” Scientific Reports, 7(1) Doi:10.1038/s41598-017-00532-x 13 Kato, Z., Jee, J., Shikano, H., Mishima, M., Ohki, I., Ohnishi H … Shirakawa M (2003), “The structure and binding mode of interleukin-18” Nature Structural & Molecular Biology, 10(11), 966–971.Doi:10.1038/nsb993 14 Wei, H., Wang, D., Qian, Y., Liu, X., Fan, S., Yin, H.-S., & Wang, X (2014), “Structural basis for the specific recognition of IL-18 by its alpha receptor” FEBS Letters, 588(21), 3838–3843 Doi:10.1016/j.febslet.2014.09.019 15 Dinarello, C A., Novick, D., Kim, S., & Kaplanski, G (2013), “Interleukin-18 and IL-18 Binding Protein” Frontiers in Immunology, 16 Dinarello, C A., Novick, D., Kim, S., & Kaplanski, G (2013), “Interleukin-18 and IL-18 Binding Protein” Frontiers in Immunology, 17 Novick, D., Kim, S.-H., Fantuzzi, G., Reznikov, L L., Dinarello, C A., & Rubinstein, M (1999), “Interleukin-18 binding protein: a novel modulator of the Th1 cytokine response” Immunity 10(1), 127–136 Doi:10.1016/S1074- 7613(00)80013-8 18 Nakanishi, K., Yoshimoto, T., Tsutsui, H., & Okamura, H (2001), “Interleukin18 is a unique cytokine that stimulates both Th1 and Th2 responses depending on its cytokine milieu” Cytokine & Growth Factor Reviews, 12(1), 53–72 Doi:10.1016/s1359-6101(00)00015-0 19 Kim, S.-H., Azam, T., Novick, D., Yoon, D.-Y., Reznikov, L L., Bufler P … Dinarello, C A (2002), “Identification of Amino Acid Residues Critical for Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 64 Biological Activity in Human Interleukin-18” Journal of Biological Chemistry, 277(13), 10998–11003 Doi:10.1074/jbc.m108311200 20 Meng, X., Leman, M., & Xiang, Y (2007), “Variola virus IL-18 binding protein interacts with three human IL-18 residues that are part of a binding site for human IL-18 receptor alpha subunit” Virology, 358(1), 211–220 21 Krumm, B., Meng, X., Li, Y., Xiang, Y and Deng, J (2008), “Structural basis for antagonism of human interleukin 18 by poxvirus interleukin 18-binding protein” Proc Natl Acad Sci USA 105, 20711–20715 22 Rognan, D (2015), “Rational design of protein–protein interaction inhibitors” MedChemComm, 6(1), 51–60 Doi:10.1039/c4md00328d 23 Krumm, B., Meng, X., Xiang, Y., & Deng, J (2015), “Crystallization of interleukin-18 for structure-based inhibitor design” Acta Crystallographica Section F Structural Biology Communications, 71(6), 710–717 24 Volin, M V., & Koch, A E (2011), “Interleukin-18: A Mediator of Inflammation and Angiogenesis in Rheumatoid Arthritis” Journal of Interferon & Cytokine Research, 31(10), 745–751 25 Dubois, E A., Rissmann, R., & Cohen, A F (2011), “Rilonacept and canakinumab” British Journal of Clinical Pharmacology, 71(5), 639– 641 Doi:10.1111/j.1365-2125.2011.03958.x 26 Milo, R (2013), “The efficacy and safety of daclizumab and its potential role in the treatment of multiple sclerosis” Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 7(1), 7–21 Doi:10.1177/1756285613504021 27 Mertens, M., & Singh, J A (2009), “Anakinra for rheumatoid arthritis” Cochrane Database of Systematic Reviews 28 McInnes, I B., Kavanaugh, A., Gottlieb, A B., Puig, L., Rahman, P., Ritchlin, C … Doyle M K (2013) “Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis: year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT trial” Doi:10.1016/s0140-6736(13)60594-2 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn The Lancet, 382(9894), 780–789 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 65 29 Wermuth, C G., Ganellin, C R., Lindberg, P., & Mitscher, L A (1998), “Glossary of terms used in medicinal chemistry (IUPAC Recommendations 1998)” Pure and Applied Chemistry, 70(5), 1129–1143 Doi:10.1351/pac199870051129 30 Voet, A., Qing, X., Lee, X Y., De Raeymaecker, J., Tame, J., Zhang, K., & De Maeyer, M (2014), “Pharmacophore modeling: advances, limitations, and current utility in drug discovery” Journal of Receptor, Ligand and Channel Research, 81 Doi:10.2147/jrlcr.s46843 31 Spitzer, G M., Heiss, M., Mangold, M., Markt, P., Kirchmair, J., Wolber, G., & Liedl, K R (2010), “One Concept, Three Implementations of 3D Pharmacophore-Based Virtual Screening: Distinct Coverage of Chemical Search Space” Journal of Chemical Information and Modeling, 50(7), 1241–1247 Doi:10.1021/ci100136b 32 Chang, C., Ekins, S., Bahadduri, P., & Swaan, P W (2006), “Pharmacophorebased discovery of ligands for drug transporters” Advanced Drug Delivery Reviews, 58(12-13), 1431–1450 Doi:10.1016/j.addr.2006.09.006 33 David Van Der Spoel, Erik Lindahl, Berk Hess, Gerrit Groenhof, Alan E Mark Herman J C Berendsen (2005), "GROMACS: Fast, flexible, and free", Journal of Computational Chemistry, 26(16), 1701-1718 Doi:10.1002/jcc.20291 34 Biosolveit-Gmbh (2017), "FlexX (Protein-Ligand Docker) - User & technical reference as part of LeadIT 2.3" 35 Gelpi, J., Hospital, A., Goñi, R., & Orozco, M (2015), “Molecular dynamics simulations: advances and applications” Advances and Applications in Bioinformatics and Chemistry, 37 Doi:10.2147/aabc.s70333 36 Choi, S.-B., Yap, B K., Choong, Y S., & Wahab, H (2018), “Molecular Dynamics Simulations in Drug Discovery” Reference Module in Life Sciences Doi:10.1016/b978-0-12-809633-8.20154-4 37 Mark Abraham, Berk Hess David Van Der Spoel Và Erik Lindahl (2019) "GROMACS User Manual version 2019.3" Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 66 38 Emile A., Rossen A., Paul B., Herman J.C B., Pär B., Christian B., Viacheslav B., Kevin B., Aldert V B., Rudi V D., Anton F., Gerrit G., Anca H., Vincent M H., Eric I., Aleksei L., Christoph J., Joe J., Dimitrios K., Peter K., Jiri K., Carsten K., Per L., Justin A L., Viveca L., Magnus L., Erik M., Pascal M., Pieter M., Teemu M., Szilárd P., Sander P., Roland S., Michael S., Alexey S., Alfons S., Peter T., Teemu V Christian W Và W Maarten (2018) GROMACS Manual Department of Biophysical Chemistry, University of Groningen, The Netherlands 39 Justin A Lemkul (2018), "From Proteins to Perturbed Hamiltonians: A Suite of Tutorials for the GROMACS-2018 Molecular Simulation Package, v1.0", Living J Comp Mol Sci 40 Wishart, D S., Feunang, Y D., Guo, A C., Lo, E J., Marcu, A., Grant J R … Wilson, M (2017), “DrugBank 5.0: a major update to the DrugBank database for 2018” Nucleic Acids Research, 46(D1), D1074–D1082 Doi:10.1093/nar/gkx1037 41 Chen, C Y.-C (2011), “TCM Database@Taiwan: The World’s Largest Traditional Chinese Medicine Database for Drug Screening In Silico” PLoS ONE, 6(1), e15939 Doi:10.1371/journal.pone.0015939 42 Vanommeslaeghe, K., Hatcher, E., Acharya, C., Kundu, S., Zhong, S., Shim, J., … Mackerell A D (2009) “CHARMM general force field: A force field for druglike molecules compatible with the CHARMM all-atom additive biological force fields” Journal of Computational Chemistry, NA–NA Doi:10.1002/jcc.21367 43 Zoete, V., Cuendet, M A., Grosdidier, A., & Michielin, O (2011), “SwissParam: A fast force field generation tool for small organic molecules’ Journal of Computational Chemistry, 32(11), 2359–2368 Doi:10.1002/jcc.21816 44 Maybridge (2018, truy cập ngày 30/12/2018) Maybridge [Online] http://www.maybridge.com 45 Chemdiv (2019, truy cập http://www.chemdiv.com/ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ngày 20/01/2019) Chemdiv [Online] Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 67 46 DB02025 (2019, truy cập ngày 24/10/2019) https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/255329 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Chemdiv [Online] Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-1 P Ụ ỤC Ph c Bảng viết tắt chu n acid amin STT Amino acid Viết tắt chữ Viết tắt chữ Alanin Ala A Cystein Cys C Aspartic acid Asp D Glutamic acid Glu E Phenylalanin Phe F Glycin Gly G Histidin His H Isoleucin Ile I Lysin Lys K 10 Leucin Leu L 11 Methionin Met M 12 Asparagin Asn N 13 Prolin Pro P 14 Glutamin Gln Q 15 Arginin Arg R 16 Serin Ser S 17 Threonin Thr T 18 Valin Val V 19 Tryptophan Trp W 20 Tyrosin Tyr Y Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-2 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... quát Sàng lọc c c chất có khả ức chế hoạt tính IL -18 c tiêu c th Sàng lọc sở liệu qua mơ hình in silico để bước đầu tìm chất có tiềm ức chế hoạt tính IL -18 Đ nh gi sâu khả gắn kết với IL -18 mô... Administration IL -18 Interleukin- 18 Interleukin- 18 IL-18BP IL -18 binding protein Protein gắn kết interleukin- 18 hIL -18 Human Interleukin- 18 Interleukin- 18 người IL-18R Interleukin- 18 receptor Thụ thể Interleukin- 18. .. học – Khóa: 2017 – 2019 SÀNG LỌC CÁC CHẤT CĨ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ HOẠT TÍNH INTERLEUKIN- 18 Nguyễn Sĩ Tịnh Thùy Thầy hướng dẫn: PGS TS Thái Khắc Minh Mở đầu Interleukin- 18 (IL -18) cytokin tiền viêm thuộc