Bài viết trình bày những yếu tố ảnh hưởng đến kết quả đo FeNO, ứng dụng lâm sàng của xét nghiệm FeNO, đề xuất sử dụng FeNO trong thực hành lâm sàng, hướng nghiên cứu và triển vọng trong tương lai.
HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH NỒNG ĐỘ FeNO TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG HEN PHẾ QUẢN PGS.TS.BS VŨ VĂN GIÁP Tổng thư ký Hội Hơ hấp Việt Nam Phó giám đốc Trung tâm Hô hấp - BV Bạch Mai GIỚI THIỆU Enzyme Nitric oxide synthase (NOS) men xúc tác q trình chuyển hóa Arginine thành citrulline để tạo thành NO NO tồn dạng riêng biệt: nội mô (eNOS), cảm ứng (iNOS) nơron (nNOS) (1) Nghiên cứu gần bệnh nhân có hen địa dị ứng, tổng hợp mức iNOS biểu mô hệ hô hấp thông qua STAT-6 chất đáp ứng viêm Th2-cytokines interleukin(IL) IL-13 (2) làm tăng nồng độ NO khí thở (FeNO) Nồng độ NO khí thở xem dấu ấn sinh học trực tiếp chế đáp ứng viêm qua trung gian Th2 niêm mạc phế quản, xem định trực tiếp đánh giá đáp ứng viêm loại Th2 Nghiên cứu bệnh nhân có viêm đường thở liên quan đến Th2, phương pháp đo FeNO cung cấp thông tin khả đáp ứng với điều trị corticosteroid FeNO giúp xác định bệnh nhân viêm đường thở có đáp ứng với liệu pháp chống viêm, đặc biệt corticosteroid dạng hít (ICS) (3-5), để quản lí điều trị theo dõi bệnh nhân có viêm đường thở NHỮNG YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT QUẢ ĐO FeNO Nên cân nhắc, xem xét kỹ q trình phiên giải thơng số FeNO bị tác động nhiều yếu tố Bảng Các yếu tố quan trọng lâm sàng ảnh hưởng tới FeNO, ảnh hưởng tới nồng độ FeNO làm để đo FeNO trường hợp Yếu tố Ảnh hưởng Cách đo Hút thuốc Giảm từ 30-60%, phụ thuộc Sử dụng thông tin thay đổi vào số lượng thuốc hút bệnh nhân gần có sử dụng liệu pháp ngày chống viêm? Nhiễm Rhinovirus Tăng từ 50-150% Đo lại sau 14 ngày Sử dụng thức ăn chứa Tăng từ 40-60%, tăng lớn Yêu cầu bệnh nhân nhịn ăn, không sử dụng nitrate từ 1-2 sau ăn thực phẩm nhiều xanh ngày đo sử dụng nói rõ số lượng Cần lưu ý giá trị tuyệt đối FeNO khác tùy vào thiết bị sử dụng Một nghiên cứu Boot cộng cho thấy thiết bị phát quang hóa học thiết bị điện hóa từ 62 hai nhà sản xuất khác khơng thể hốn đổi cho thiết bị phát quang hóa học tạo giá trị thấp chút (6) Để trì xác việc giải thích so sánh Hơ hấp số 14/2018 HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH giá trị FeNO, điều quan trọng trình nghiên cứu thực hành lâm sàng phải dùng thiết bị quy trình phân loại thiết bị khác Phương pháp đo NO khí thở ra: Đây phương pháp đo thực rộng rãi giúp cung cấp thông tin trả lời cho vấn đề BS lâm sàng Các hội nghị đồng thuận mô tả rõ phương thức đo này, nhấn mạnh chủ yếu vào việc tránh nhiễm NO từ vùng mũi xoang, phụ thuộc nồng độ NO khí thở tuỳ theo lưu lượng thở Hình Đo FeNO TTHH BV Bạch Mai (hình trái) hiển thị kết đo (38ppb) máy NIOX (USA) (hình phải) ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA XÉT NGHIỆM FeNO Chẩn đoán đánh giá viêm đường thở: Hen bệnh viêm đường thở mạn tính liên quan tới đáp ứng mức đường hô hấp (AHR) (7,8) Mặc dù kiểu hình chủ yếu viêm hen có tăng bạch cầu toan, khơng phải tất bệnh nhân biểu kiểu hình Một số nghiên cứu khác cho thấy bệnh nhân hen, nồng đồ FeNO tăng liên quan tới tình trạng tăng bạch cầu toan máu, đờm, dịch rửa phế quản niêm mạc đường hô hấp (9-12) FeNO có giá trị trợ giúp chẩn đoán hen Một nghiên cứu so sánh FeNO, đếm số lượng bạch cầu toan đờm đo chức hô hấp trẻ em người lớn cho thấy Hô hấp số 14/2018 độ nhạy đo chức hô hấp thấp (47%) so với FeNO (88%) đếm bạch cầu toan đờm (86%) FeNO đếm bạch cầu toan đờm thể độ đặc hiệu đến 92% so với 73% đo chức hô hấp (13) FeNO từ lâu coi dấu ấn gián tiếp viêm đường thở có bạch cầu toan Tuy nhiên, số nghiên cứu FeNO điển hình với kiểu viêm chỗ loại Th2, đặc biệt niêm mạc phế quản thay kiểu viêm có bạch cầu toan nói chung đo máu đờm Ví dụ, nồng độ FeNO tương quan tốt bạch cầu toan phế quản so với bạch cầu toan đờm (2,14,15) Sự liên kết FeNO kiểu viêm có bạch cầu toan nhấn mạnh qua nghiên cứu kháng thể đơn dòng (mAb) kháng IL-5 and IL-13, cho thấy việc điều trị với mepolizumab, anti-IL-5 mAb làm giảm đáng kể bạch cầu toan máu đờm không ảnh hưởng tới nồng độ FeNO (15), điều trị với lebrikizumab, anti-IL-13 mAb lại làm giảm đáng kể nồng độ FeNO mà không giảm bạch cầu toan máu (16) Một thuộc tính quan trọng FeNO khả dự đốn đáp ứng với ICS điều trị hen bệnh viêm đường thở khác (5,17,18) Nghiên cứu cho thấy đối tượng (đặc biệt bệnh nhân hen) có nồng độ FeNO ban đầu cao thường có xu hướng đáp ứng với ICS (5), hầu hết trường hợp, nồng độ FeNO giảm nhanh bắt đầu điều trị với ICS (19) Ngược lại, người có nồng độ FeNO sở mức bình thường thường đáp ứng với ICS (5) Smith cs nghiên cứu tỉ mỉ lợi ích FeNO việc dự đốn đáp ứng với ICS bệnh nhân có tuổi từ 12 tới 75 với 63 HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH triệu chứng đường hơ hấp chưa chẩn đốn trước (5) Bất kể chẩn đoán cuối gì, bệnh nhân có nồng độ FeNO mức cao (>47ppb) đáp ứng tốt đáng kể so với flucasone dạng hít (tăng FEV1, tăng lưu lượng đỉnh trung bình buổi sáng, cải thiện triệu chứng giảm AHR adenosine monophophate [AMP] người có nồng độ FeNO mức trung bình (15- 47 ppb) thấp (35ppb) có xu hướng đáp ứng tích cực với ICS người có nồng độ FeNO thấp ( 29 ppb giảm < 16 ppb Liều ICS trung bình trì ngày tỉ lệ đợt cấp thấp đáng kể nhóm đo FeNO so với nhóm nhóm kiểm chứng (liều ICS: p Z Hô hấp số 14/2018 HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH 0.043; tỷ lệ đợt cấp 0.288 vs 0.616, p Z 0.001) (26) Gần hơn, nghiên cứu đa trung tâm thực sở chăm sóc sức khoẻ ban đầu Syk cs cho thấy kết hen cải thiện mà không tăng việc sử dụng ICS (27) Bệnh nhân hen chọn ngẫu nhiên để điều trị với ICS thuốc đối kháng thụ thể leukotriene dựa vào giá trị FeNO (nhóm hoạt động) chăm sóc theo tiêu chuẩn (nhóm đối chứng) theo dõi năm Trong nhóm hoạt động, điều trị cải thiện mức FeNO 25 ppb bị giảm xuống mức 25 ppb) ICS trẻ em có liên quan đến giảm tuân thủ điều trị (OR Z 0.25, 95%CI Z 0.15 - 0.41) Các tác giả gợi ý việc nâng cao kiến thức phụ huynh đặc điểm thuốc đọc phản hồi FeNO tạo nên ảnh hưởng tích cực đến việc tuân thủ điều trị, từ tăng khả kiểm sốt hen (48) Cuối cùng, McNicholl cs cho thấy bệnh nhân hen khó chữa điều trị budesonide theo dõi dựa hàm lượng FeNO, tuân thủ bệnh nhân làm giảm mạnh nồng độ FeNO Hướng dẫn điều trị cho loại thuốc chống viêm: nhiều nghiên cứu để khám phá giá trị FeNO, nghiên cứu chứng minh mạnh mẽ giá trị tiên đoán FeNO đáp ứng với điều trị omalizumab (51) Corren cs nghiên cứu việc điều trị lebrosizumab bệnh nhân bị hen khơng kiểm sốt Sự cải thiện chức phổi tăng lên, đo % thay đổi FEV1 tuần thứ 12, quan sát thấy bệnh nhân trước điều trị có hàm lượng cao huyết periostin (protein biểu mơ kích thích- IL-13) FeNO (theo thứ tự 14,0% 14,2%) so với bệnh nhân có hàm lượng thấp periostin FeNO (lần lượt 5,1% 4,8%) (16) Trong bệnh hen, corticosteroid chủ yếu hoạt động giải phóng cytokine qua trung gian Th2 đáp ứng viêm Vì ICS phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh nhân viêm đường thở dị ứng nên hầu hết nghiên cứu tập trung vào việc sử dụng FeNO việc điều trị ICS Tuy nhiên, liệu giá trị việc xác định đáp ứng phương pháp điều trị khác bao gồm thuốc đối kháng thụ thể leukotriene (LTRAs) thuốc sinh học bao gồm omalizumab (kháng-IgE), lebrikizumab (kháng-IL-13) mepolizumab (kháng IL5), thuốc đặc hiệu cho loại Th2 gia tăng Ví dụ, nghiên cứu FeNO hữu ích việc dự đoán đáp ứng với LTRA bệnh nhân hen (49,50) Omalizumab định để điều trị bệnh nhân bị hen dị ứng nặng liên tục không kiểm soát điều trị tối đa Hanania cs đánh giá giá trị FeNO việc dự đoán tần suất đợt cấp bệnh nhân cho thấy người nhóm FeNO nồng độ cao giảm đợt cấp nhiều điều trị omalizumab so với người nhóm FeNO nồng độ thấp (53% so với 16%) (51) Trong tác giả cho cần có thêm Zeiger cs nhận thấy nồng độ FeNO trẻ em người lớn bị hen mức >300% dự kiến thông thường (khoảng 35 đến 50 ppb tùy thuộc vào yếu tố riêng biệt) tiên đoán suy giảm chức phổi (sử dụng nhiều thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn) nguy (các đợt cấp với prednisolone) vào năm tới (52) Ở người trưởng thành, việc kết hợp FeNO FEV1 tiên đoán nguy đợt cấp Nghiên cứu tiến hành 18 tháng bệnh nhân hen ổn định lâm sàng cho thấy 85% khả mắc đợt cấp tương lai mức FeNO 28 ppb FEV1 76%, mức FeNO ≤ 28 ppb FEV1> 76% khơng có nguy bùng phát đợt cấp F e NO chứng minh có ích tron g việc tiên đoán kiểm soát bệnh hen điều trị corticosteroid Jones cs (53) loại bỏ ICS điều trị với 78 bệnh nhân hen nhẹ trung bình từ 18 đến 74 tuổi tối đa tuần họ kiểm soát hen Ở bệnh nhân bị kiểm soát, mức FeNO tăng lên đáng kể so với bệnh nhân trì kiểm sốt (lần lượt 2,16 lần so với 1,44 lần, p Z 0,004) Thêm o đó, FeNO tính Hơ hấp số 14/2018 Dự báo nguy đợt cấp: 67 HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH đến giá trị tiên đốn tích cực từ 80% đến 90% để dự đoán chẩn đoán kiểm soát (53) Trong nghiên cứu khác trẻ em, giá trị cut-off 49 ppb, FeNO có độ nhạy 71% đặc hiệu 93% dự đoán hen tái phát (được định nghĩa nhiều đợt cấp tháng, cần điều trị với beta – agonist ngày/tuần tối thiểu tuần, dao động đỉnh hàng ngày > 20% sau ngừng dùng corticosteroid) (40) Dự báo nguy suy giảm chức phổi: FeNO dự đốn suy giảm chức phổi tương lai (3) Sonnappa cs nghiên cứu tương quan bệnh lý đường hô hấp tuổi chức phổi tuổi (trung bình) trẻ em bị hen nặng cách thực sinh thiết, xét nghiệm chức phổi đo FeNO Độ dày lớp màng tế bào Retina (RBM) tăng bạch cầu toan niêm mạc (nhưng không ảnh hưởng đến chức phổi) đo bệnh nhân tuổi tương quan đáng kể với phép đo FeNO bệnh nhân tuổi (54) Tiếng khị khè nhiều trẻ em có liên quan đến chức phổi bất thường, tiếng thở khị khè ngắt đoạn (virus) khơng (55) Sonnappa cs trước chứng minh hai nhóm có chức phổi tương tự, bệnh nhân hen thở khò khè nhiều biểu lộ mức FeNO cao đáng kể so với người thở khò khè ngắt quãng (55) Van Veen cs cho thấy FeNO dự đốn suy giảm nhanh chức phổi bệnh nhân hen với liệu pháp ICS FeNO mức 20 ppb (đo tốc độ thở 100 mL / s) với suy giảm FEV1 so với mức FeNO20 ppb có nguy 57% bị suy giảm FEV1 (25 mL / năm) nhanh so với bệnh nhân có FeNO 80%) (7,8) Các chứng cho thấy FeNO hữu ích trong: (i) phát yếu tố Th2 liên quan đến viêm đường thở điều kiện hen, ho mạn tính, viêm phế quản tăng bạch cầu toan, COPD; (ii) dự đoán đáp ứng với ICS liệu pháp chống viêm; (iii) tiếp tục theo dõi bệnh theo dõi bệnh nhân hen sau chẩn đoán ban đầu sử dụng quy trình tiêu chuẩn Xem xét yếu tố thảo luận trước ảnh hưởng đến giá trị FeNO (tuổi, chiều cao, giới tính, hút thuốc lá, tiếp xúc với chất gây dị ứng, nhiễm rhinovirus hấp thu nitrate) đề xuất khuôn khổ hướng dẫn kết hợp phép đo FeNO vào hướng dẫn kiểm soát hen GINA/ BTS Tuy nhiên, thử nghiệm lâm sàng tiếp, tốt nghiên cứu thực tế, yêu cầu để nghiên cứu xác nhận đề xuất Ngưỡng giá trị FeNO: Do hiệu tác nhân viêm khác nên khó để định nghĩa ngưỡng giá trị chung Hướng dẫn việc áp dụng FeNO vào thực hành lâm sàng năm 2011 gợi ý FeNO35ppb) cho thấy Hô hấp số 14/2018 HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH có đáp ứng với ICS FeNO từ 25-50 ppb (ở trẻ em từ 20-35 ppb) nên lý giải thận trọng tùy theo trường hợp lâm sàng Báo cáo phơi nhiễm liên tục tiếp xúc cao với dị nguyên tác nhân có liên quan đến mức độ FeNO cao theo hướng dẫn (37) Tuy nhiên, với chứng gần từ nghiên cứu 154 người lớn bị hen điều trị steroid đơn cho thấy mức FeNO trung gian (từ 25-50 ppb) có kiểu đáp ứng với điều trị ICS tương tự bệnh nhân có mức FeNO cao (> 50ppb), ngược lại bệnh nhân có mức bình ngun FeNO thấp (/= 20 ppb có đáp ứng tốt với omalizumab so với bệnh nhân có mức bình nguyên FeNO thấp (51), Corren cs có báo cáo bệnh nhân với mức bình nguyên FeNO >21ppb có đáp ứng tốt bệnh nhân có mức bình ngun FeNO 21ppb (16) Tất kết hỗ trợ nghiên cứu Sverrild cs, nghiên cứu mức FeNO 20ppb loại bỏ khả phản ứng mannitol với độ nhạy 100% mức