Bài giảng gồm các nội dung như tiếp cận Rx bệnh nhân nhiễm trùng; những bất lợi khi phối hợp kháng sinh; những tình huống cần phối hợp kháng sinh; cơ sở của phối hợp kháng sinh kháng CR-GNB; thực trạng của việc phối hợp kháng sinh hiện nay; nguyên tắc điều trị kháng sinh; vấn đề Rx phối hợp kháng sinh...
KHÁNG SINH Đơn trị liệu hay trị liệu phối hợp thực hành lâm sàng ANTIBIOTICS Monotherapy or Combination therapy in clinical practice PGS.TS TRẦN QUANG BÍNH Bệnh viện Chợ Rẫy 2016 Tiếp cận Rx bệnh nhân nhiễm trùng: - Đơn trị liệu KS? - Điều trị phối hợp KS? Lợi ích & bất lợi? Cơ cở chứng cứ? Những bất lợi phối hợp kháng sinh Có bất lợi lớn điều trị phối hợp kháng sinh Đối kháng kháng sinh (antagonism) Cảm giác “an toàn giả tạo” Tăng độc tính Nhiễm trùng bội nhiễm, nhiễm nấm Tăng chi phí Những tình cần phối hợp kháng sinh Có tình rõ ràng cần điều trị phối hợp kháng sinh: Để tạo hiệp đồng kháng sinh (synergism) Để phòng ngừa xuất chủng vi khuẩn kháng thuốc Để điều trị nhiễm khuẩn phối hợp áp xe não, viêm phúc mạc nhiễm khuẩn vùng chậu Để điều trị nhiễm khuẩn nặng Cơ sở phối hợp kháng sinh kháng CR-GNB Rx phối hợp KS điều trị CR-GNB sở: KS tảng (cornerstone antibiotic): nhạy cảm VK in vitro Colistin (polymixin E) & polymixin B KS thêm vào (adjuvant antibiotic): khơng hiệu Rx đơn độc, đem lại lợi ích tăng hiệu diệt khuẩn phòng ngừa kháng thuốc phối hợp với thuốc tảng Carbapenem, tigecycline, fosfomycin, aminoglycoside & rifampicin Tại phải phối hợp kháng sinh? Số liệu RCTs chứng minh ưu Rx phối hợp so với đơn Rx? RCTs khơng chứng minh lợi ích colistin+ rifampicin vs colistin đơn trị kháng lại A baumanii.* Số liệu meta-analysis nhiều thập niên qua cho thấy: Đơn Rx thích hợp cho NT nhẹ vk nhạy cảm với thuốc Rx phối hợp tối ưu mang lại lợi ích lớn cho NT nặng nghiêm trọng * Durane M.E et al 2013 Clini Inf Dis 57(3), 349-356 * Aydemir H et al 2013 Epidemiol Infect 141(6), 1214-1222 Tại phải phối hợp kháng sinh? Phần lớn Rx phối hợp theo kinh nghiệm khơng sở tối ưu hợp lý có hệ thống in vitro mơ hình thực nghiệm sau có chuyển dịch sang mơ hình người Hiện mơ hình NK in vitro mơ hình ĐV thực nghiệm cho thấy phối hợp KS sở hợp lý kháng lại phân lập kháng carbapenem tối ưu mở rộng diệt khuẩn, phòng ngừa VK phát triển lại giảm thiểu đề kháng * Expert review Anti Infect Ther 2013- MEDSCAPE Phối hợp kháng sinh Nhu cầu cần chiến lược để chống lại đề kháng vi khuẩn Viễn cảnh ý: trị liệu nhiễm khuẩn với thuốc thuốc riêng lẻ Cơ sở chứng phối hợp kháng sinh: ?? Thực trạng việc phối hợp kháng sinh KHẢO SÁT THỰC TRẠNG PHỐI HỢP KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN TUYẾN TRUNG ƯƠNG Mục tiêu: Khảo sát thực trạng phối hợp kháng sinh điều trị viêm phổi người lớn bệnh viện tuyến trung ương Phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu 315 bệnh án 315 bệnh nhân chẩn đoán viêm phổi, điều trị nội trú Viện Lao bệnh phổi Trung ương từ tháng 1/2001 đến hết tháng 12/2002 Các tiêu chí đánh giá bao gồm: loại kháng sinh định, số loại kháng sinh phối hợp, kiểu phối hợp kháng sinh Kết quả: Kháng sinh sử dụng nhiều cephalosporin hệ 3, chloramphenicol quinolon Sự phối hợp kháng sinh đa dạng (40 kiểu phối hợp) nhiều trường hợp thiếu hợp lý Phối hợp nhiều (≥ 3) kháng sinh chiếm 13,1% Phối hợp kháng sinh có tác dụng đối kháng in vitro chiếm tỷ lệ cao, hay gặp phối hợp cephalosporin với chloramphenicol (41,3%) Kết luận: Việc sử dụng kháng sinh điều trị bệnh viện thời điểm nêu chưa hợp lý Cần có tập huấn, đào tạo lại sử dụng kháng sinh cho thầy thuốc để việc điều trị sử dụng kháng sinh đạt hiệu Lê Thị Luyến, Mai Thanh Hà 2010 Phối hợp hiệp đồng với colistin fluoroquinolone -lactam aminoglycoside PBP DNA gyrase ribosome • Vi khuẩn Gram dương có màng (vách tế bào màng bào tương) • Đích tác dụng thuốc đa phần nằm màng bào tương nội bào • Đa số kháng sinh phải vượt qua lớp vách tế bào để tiếp cận đích tác dụng vách tế bào rào cản hạn chế tác dụng kháng sinh Phối hợp hiệp đồng với colistin fluoroquinolone -lactam aminoglycoside PBP DNA gyrase ribosome • Vi khuẩn Gram âm có hệ thống bơm tống thuốc ngăn cản thuốc xâm nhập qua màng liên quan đến hoạt tính nhiều kháng sinh (đề kháng nội tại) hay xuất trình sử dụng kháng sinh (đê kháng thích nghi, với kháng sinh aminoglycosid) Hiệp đồng tác dụng với colistin: sở dược lý fluoroquinolone -lactam aminoglycoside PBP DNA gyrase ribosome • Colistin phá vỡ lớp vách tế bào, tạo điều kiện thuận lợi cho kháng sinh khác tiếp cận đích tác dụng • Ngun tắc áp dụng cho trường hợp kháng sinh bị vi khuẩn đề kháng (do không thấm qua màng có bơm đẩy tống thuốc) Tác dụng hiệp đồng colistin Pseudomonas aeruginosa colistin đơn độc với nồng độ tăng dần colistin nồng độ cố định (1 x MIC) + KS khác nồng độ 0.5 MIC Colistin đơn độc cipro amikacin imipenem rifampicin Aoki et al JAC 2009; 63:534-542 Tác dụng hiệp đồng colistin Pseudomonas aeruginosa Hiệp đồng với doripenem số lượng vi khuẩn ổ nhiễm trùng cao Doripenem đơn độc Phối hợp với colistin Bergen et al AAC Accepts, online: 12 September 2011 Tác dụng hiệp đồng với colistin Acinetobacter baumanii Dùng colistina + ceftazidim b Dùng colistin đơn độc * MIC ban đầu: 0.5 mg/L Kroeger et al AAC 2007; 51:3431-3433 nồng độ 24 mg/L b nồng độ 50 mg/L MIC: 32-64 mg/L a Phối hợp KS: giảm/ngăn ngừa kháng thuốc Các yếu tố thuận lợi cho kháng thuốc: kháng sinh Nguồn: JAMA 2003; 289: 885-888 Phối hợp KS: giảm/ngăn ngừa kháng thuốc Levofloxacin Meropenem Levofloxacin + meropenem Phối hợp levofloxacin – imipenem dự phòng phát sinh đột biến kháng thuốc chủng Pseudomonas aeruginosa Lister PD and Wolter DJ Clin Infect Dis 2005; 40: S102-114 Bất lợi phối hợp KS: tăng ADR So sánh phối hợp AMG -lactam so với -lactam đơn độc nguy độc tính thận bệnh nhân sốc NK: nguy tăng từ 17% đến 70% tùy TNLS Yếu tố nguy bệnh nhân sốc NK: thuốc gây độc thận (cản quang, kháng sinh, lợi tiểu), giảm khối lượng tuần hồn, nhiễm acid chuyển hóa hiệp đồng làm tăng độc tính AMG Paul M et al BMJ 2004 Bất lợi phối hợp KS: tăng ADR Sử dụng KS fluoroquinolone yếu tố nguy Viêm ĐT Clostridium difficile: nghiên cứu Quebec (Canada) Pepin J et al Clin Infect Dis 2005; 41:1254-1260 Phối hợp kháng sinh thực hành lâm sàng Sốt bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính sau dùng hóa trị liệu ung thư: Bệnh nhân có nguy cao: khuyến cáo dùng đơn trị liệu với cefepim, carbapenem (meropenem imipenem-cilastatin) piperacillin/tazobactam Có thể phối hợp kháng sinh (với aminoglycosid, quinolon vancomycin) phác đồ khởi đầu để kiểm soát biến chứng (hạ huyết áp, viêm phổi) nghi ngờ có chứng kháng thuốc Rx theo kinh nghiệm BN ung thư có sốt giảm BC hạt Phác đồ loại -lactam so sánh với phác đồ aminoglycoside/ -lactam Tính hiệp đồng In vitro xác định 73% Khơng thấy có đối kháng Kết độc tính thận tương đương Tần xuất nhiễm khuẩn thứ phát cao nhóm dùng loại -lactam Support Care Cancer 1993 Jul;1(4):186-94 Rx KS -lactam BN sốt giảm BC hạt Thử nghiệm so sánh ngẫu nhiên cefoperazone + piperacillin, ceftazidime + piperacillin, imipenem đơn Điều trị loại beta-lactams có hiệu điều trị imipenem đơn Bội nhiễm VK xẩy nhiều với nhóm dùng loại beta-lactam Chi phí dùng imipenem đơn thấp phối hợp loại beta-lactams Ann Intern Medicine 1991 Dec;1;115(11):849-59 Quinupristin-dalfopristin + beta-lactams Trong điều trị Viêm nội tâm mạc thực nghiệm Staphylococcus aureus kháng với KS macrolidelincosamide-streptogramin B Hiệu tăng cường Phối hợp Q-D-beta-lactam có ích điều trị nhiễm khuẩn có biến chứng gây đa vi khuẩn bao gồm MRSA Antimicrobial agents Chemother 2000 Jul;(7):1789-95 Trân trọng cảm ơn ... nhiễm trùng: - Đơn trị liệu KS? - Điều trị phối hợp KS? Lợi ích & bất lợi? Cơ cở chứng cứ? Những bất lợi phối hợp kháng sinh Có bất lợi lớn điều trị phối hợp kháng sinh Đối kháng kháng sinh (antagonism)... việc phối hợp kháng sinh KHẢO SÁT THỰC TRẠNG PHỐI HỢP KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN TUYẾN TRUNG ƯƠNG Mục tiêu: Khảo sát thực trạng phối hợp kháng sinh điều trị viêm... cần phối hợp kháng sinh Có tình rõ ràng cần điều trị phối hợp kháng sinh: Để tạo hiệp đồng kháng sinh (synergism) Để phòng ngừa xuất chủng vi khuẩn kháng thuốc Để điều trị nhiễm khuẩn phối