Nghiên cứu tổng hợp, cấu tạo tính chất số aza-14-crown-4-ether chứa dị vịng Nitơ Tơ Hải Tùng Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn ThS Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ; Mã số 60 44 01 14 Người hướng dẫn: TS Lê Tuấn Anh Năm bảo vệ: 2013 Abstract Nghiên cứu phương pháp tổng hợp crown ether truyền thống, đề phương pháp tổng hợp đồng thời vòng crown ether dị vòng nitơ Tổng hợp dãy azacrown ether theo phương pháp mới, có chứa tiểu dị vịng nitơ khác Tiến hành nghiên cứu tính chất hóa học sản phẩm thu Tiến hành thử hoạt tính sinh học azacrown ether sản phẩm nghiên cứu tính chất hóa học Keywords Hóa hữu cơ; Dị vòng Nitơ; Crown ether; Azacrown ether Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn Thạc sỹ MỞ ĐẦU Kể từ phát minh Pedersen cách 40 năm, hóa học crao ete phát triển mạnh mẽ với nhiều ứng dụng hữu ích ghi nhận kỹ thuật, công nghệ, đời sống Pedersen tổng hợp 60 dẫn xuất crao ete với số lượng oxy từ tới 20 nguyên tử kích thước vịng crao từ 12 đến 60 cạnh Những ứng dụng rộng rãi crao ete áp dụng tức lĩnh vực nghiên cứu phức chất, xúc tác chuyển pha, vai trò chất “vận chuyển” ion … ngày thu hút ý nhà nghiên cứu Bên cạnh người ta tổng hợp nhiều đại dị vịng crao ete, có xuất dị tố khác nguyên tử oxy ví dụ nitơ, lưu huỳnh … Với có mặt vài nguyên tử nitơ thu azacrao ete với nhiều tính chất đặc biệt tăng khả tạo phức, độ bền độ chọn lọc với ion kim loại Bên cạnh việc kết hợp đồng thời dị vòng sáu cạnh chứa nguyên tử nitơ đại dị vòng crao ete đem lại tính chất hóa học sinh hóa đặc biệt, đa dạng hữu ích với hoạt tính sinh học đầy hứa hẹn [15] Bên cạnh đấy, biết, gần 2000 loại thuốc hóa dược ứng dụng y học thực tiễn điều trị, có khoảng 20% loại thuốc dị vòng sáu cạnh chứa nitơ (như vòng pyriđin, piperiđin, pyrimiđin, triazin, điazin ….)[2] Các dẫn xuất thể hoạt tính sinh học đa dạng ứng dụng điều trị bệnh an thần, gây mê, hạ huyết áp, điều trị số chủng ung thư điều trị HIV-AIDS Chính vậy, việc tổng hợp dẫn xuất có chứa đồng thời dị vòng nitơ vòng crao ete hướng nghiên cứu giới Sản phẩm thu hứa hẹn có nhiều hoạt tính sinh học đặc biệt đối tượng nghiên cứu ảnh hưởng tương hỗ mặt hóa học, sinh học, vật lý vịng crao ete dị vịng chứa nitơ Vì vậy, tiến hành triển khai đề tài “Nghiên cứu tổng hợp, cấu tạo tính chất số aza-14-crown-4-ether chứa dị vịng Nitơ” Chun ngành Hóa Hữu Tô Hải Tùng Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn Thạc sỹ Tài liệu tham khảo Tiếng Việt Đỗ Đình Rãng, Đặng Đình Bạch, Nguyễn Thị Thanh Phong (2008), Hóa học hữu 2, Nhà xuất giáo dục, Hà Nội Đặng Như Tại, Ngơ Thị Thuận (2012), Hóa học hữu (2 tập), Nhà xuất giáo dục, Hà Nội Nguyễn Đình Triệu (1999), Các phương pháp vật lý ứng dụng hóa học, Nhà xuất Đại học Quốc gia, Hà Nội Trần Quốc Sơn (chủ biên) (2010), Danh pháp hợp chất Hữu cơ, Nhà xuất giáo dục, Hà Nội Nguyễn Minh Thảo (2005), Tổng hợp hữu cơ, Nhà xuất Đại học Quốc gia, HÀ nội Tiếng Anh C J Pedersen (1967), “Cyclic polyethers and their comlexes with metal salts”, J Am Chem Soc, 89, 2495-2496; 7017-7036 Ed S R Cooper (1992), “Crown compounds: Toward Future Applications”, VCH, Wienheim E N Ushakov, M V Alfimov and S P Gromov (2008), “Optical molecular sensors and photoresponsive receptors based on crao etes” Nanotechnologies in Russia, Volume 3(1, 2), Pages 35-57 Gokel G.W., Korzeniowski S.H (1982), Macrocyclic Polyether Syntheses, Berlin: Springer 10 Bradshow J.S., Krakowiak K.E., Izatt R.M(1993), Aza-Crown Macrocycles, New York J Wiley 11 J M Bueno, P Navarro, M I Rodriguez-Franco, A Samat (1991), “Influence of the length of the poly(ethylene glycol) chain on cyclizations affording dimeric Chuyên ngành Hóa Hữu 78 Tô Hải Tùng Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn Thạc sỹ ester crowns of 3,5-disubstituted 1-pyrazole- synthesis of a new 24-membered proton-ionizable receptor via debenzylation”, J Chem Research (S), 126-127 12 Y Ishida, D Sasaki, H Miyauchi, K Saigo (2004), “Design and synthesis of novel imidazolium-based ionic liquids with psevdo crown-ether moiety”, Tetrahedron Lett, 45, 9455-9459 13 E Wagner-Wysiecka, E Luboch, M Kowalczyk, J F (2003), “BiernatChromogenic macrocyclic derivatives of azoles – synthesis and properties”, Tetrahedron, 59, 4415-4420 14 E Wagner-Wysiecka, M Jamorogiewicz, M S Forani, J F (2007) “Biernat, Azomacrocyclic derivatives of imidazol”, Tetrahedron, 63, 4414-4421 15 M M Htay, O Meth-Cohn, N-Bridged (1976), “A new simple synthesis of 1,3polymethylenebenzimidazolones, their crown ethers analogues and related systems”, Tetrahedron Lett.,1 ,79-82 16 Y Aoki, N Umezawa, Y Asano, K Hatano, Y Yano, N Kato, T Higuchi (2007), “A versatile strategy for the synthesis of crao ete-bearing heterocycles”, Bioorg Med Chem, 15, 7018-7115 17 D Guerin, R Carlier, M Guerro, D Lorcy (2003), “Crown-ether annelated dithiazafulvalenes”, Tetrahedron, 59, 5273-5278 18 J S Bradshaw, B A Jones, R B Nielsen, N O Spencer, P K Thompson (1983), “The preparation of macrocyclic polyether-diester compounds by transesterification”, J Heterocycl Chem., 20, 957-962 19 J S Bradshaw, D A Chemberlin, P E Harrison, B E Wilson, G Arena, N K Dalley, J D Lamb, R M Izatt, F G Morin, D M Grant (1985), “Protonionizable crown compounds Synthesis of macrocyclic polyether diester ligands containing a triazole subcyclic unit”, J Org Chem., 50, 3065-3069 20 J S Bradshaw, R B Nielsen, P – K Tse, G Arena, B E Wilson, N K Dalley, J D Lamb, J J Christensen, R M Izatt (1986), “Proton-ionizable crown Chuyên ngành Hóa Hữu 79 Tô Hải Tùng Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn Thạc sỹ compounds New macrocyclic polyether ligands containing a triazole subcyclic unit’, J Heterocycl Chem., 23, 361- 368 21 J S Bradshaw, C W McDaniel, B D Skidmore, R B Nielsen, B E Wilson, N K Dalley, R M Izatt (1987) “Proton-ionizable crown compounds Synthesis and structrural studies of crown compounds containing the triazole subcyclic unit”, J Heterocycl Chem., 24, 1085-1092 22 A.V Bordunov, P C Hellier, J S Bradshaw, N K Dalley, X Kou, X X Zhang, R M Izatt (1995), “Synthesis of new pyridinoazacrown ethers”, J Org Chem., 60, 6097-6102 23 W H Kruizinga, R M Kellogg (1981), “Preparation of macrocyclic lactones by ring closure of cesium carboxylates”, J Am Chem Soc., 103, 5183-5189 24 A.V Bordunov, P C Hellier, J S Bradshaw, N K Dalley, X Kou, X X Zhang, R M Izatt (1995), “Synthesis of new pyridinoazacrown ethers”, J Org Chem., 60, 6097-6102 25 A G Artiemenko, N A Kovdienko, V E Kuz'min, G L Kamalov, R N Lozitskaya, A S Fedchuk, V P Lozitsky, N S Dyachenko, L N Nosach (2002), “The analysis of structure-anticancer activity relationship in a set of macrocyclic pyridinophanes”, Experimental Oncology, 24, 123-127 26 J D Lamb, R M Izatt, C S Swain, J S Bradshaw, J J Christensen (1980), “Cation complexes of crown ethers diesters”, J Am Chem Soc., 102, 479-482 27 S L Baxter, J S Bradshaw (1981), “Temperature dependent 1H NMRstudies of the complexation of synthetic macrocyclic multidentate compounds with primary alkylammonium salts”, J Heterocycl Chem., 18, 233-245 28 J S Bradshaw, B A Jones, R B Nielsen, N O Spencer, P K Thompson (1983), “The preparation of macrocyclic polyether-diester compounds by transesterification”, J Heterocycl Chem., 20, 957-962 29 G R Newkome, G E Kiefer, D K Kohli, Y.-J Xia, F R Fronczek, G R Baker Chun ngành Hóa Hữu 80 Tơ Hải Tùng Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn Thạc sỹ (1989), “Macrocyclic inclusion complexes Synthesis and formation of monoand dinuclear transition-metal complexes of dipyriđino crao etes”, J Org Chem., 54, 5105-5110 30 B G Cox, T V Hurwood, L Prodi, M Montalti, F Bolletta, C I F Watt (1999), J Chem Soc., Perkin Trans., 2, 289-296 31 P Huszthy, E Samu, B Vermes, G Mezey-Vándor, M Nógrádi, J S Bradshaw, R M Izatt (1999), “Synthesis of novel acridino- and phenazino-18-crown-6 ligands”, Tetrahedron, 55, 1491-1504 32 Huszthy, Z Köntös, B Vermes, A Pintér (2001), “Synthesis of novel fluorescent acridino- and thioacridino-18-crown-6 ligands”, Tetrahedron, 57, 4967-4975 33 P Huszthy, E Samu, B Vermes, G Mezey-Vándor, M Nógrádi, J S Bradshaw, R M Izatt (1999), “Synthesis of novel acridino- and phenazino-18-crown-6 ligands”, Tetrahedron, 55, 1491-1504 34 P Huszthy, Z Köntös, B Vermes, A Pintér (2001), “Synthesis of novel fluorescent acridino- and thioacridino-18-crown-6 ligands”, Tetrahedron, 57, 4967-4975 35 G R Newkome, S J Garbis, V K Majestic, F R Fronczek, G Chiari (1981), “Chemistry of heterocyclic compounds 61 Synthesis and conformational studies of macrocyclic ethers possessing 1,8- or 1,5-naphtyridino subunits”, J Org Chem., 46, 833-839 36 J Chandler, L V Deady, J A Reiss, V Tzimos (1982), “The synthesis of macrocyclic polyether-diester incorporating 1,10-phenanthrolino and 1,8naphthyridino subunits”, J Heterocycl Chem., 19, 1017-1019 37 J Halfpenny, P B Rooney, Z S Sloman (2000), “A facile route to a novel azacrao ete incorporating three thiophene moieties”, Tetrahedron Lett, 41, 62236226 38 M M Htay, O Meth-Cohn, N-Bridged (1976), “Heterocycles A new simple Chuyên ngành Hóa Hữu 81 Tô Hải Tùng Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn Thạc sỹ synthesis of 1,3-polymethylenebenzimidazolones, their crao ete analogues and related systems”, Tetrahedron Lett., 1, 79-82 39 Y Aoki, N Umezawa, Y Asano, K Hatano, Y Yano, N Kato, T Higuchi (2007), “A versatile strategy for the synthesis of crao ete-bearing heterocycles”, Bioorg Med Chem., 15, 7018-7115 40 J Tirado-Rives, R D Gandour, F R Fronczek (1982), “Syntheses and structure of stilbene crowns”, Tetrahedron Letter, Vol.23(16), pp 1639-1642 41 J Tirado-Rives, M A Oliver, F R Fronczek, R D Gandour (1984), “Syntheses and structure of stilbene cycles Low-Valent Titanium-Induced Ring Closures of Aromatic Bis(carbonyls)”, J Org Chem, Vol 49(9), pp 1627-1634 42 Luke T Higham, Ulf P Kreher, Colin L Raston, Janet L Scott, and Christopher R Strauss (2004), “A New Family of Macrocycles Produced by Sequential Claisen-Schmidt Condensations”, Organic letters, Vol 6(19), 3257-3259 43 Luke T Higham, Ulf P Kreher, Colin L Raston, Janet L Scott, and Christopher R Strauss (2004), “Horning-Crown Macrocycles: Novel Hybrids of Calixarenes and Crao etes”, Organic letters, Vol 6(19), 3261-3264 44 V.A.Popova, I.V Podgornaya, I Ya Postovskii, N.N Frolova (1976), “Synthesis and tuberculostatic activity of certain new derivatives of macrocyclic polyethers”, Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol 10(6), pp 66-68 45 V.A.Popova, I.V Podgornaya, V.G Lundina, L.I Kurnikova, A.I Tarasov (1987), “Acyl derivatives of N,N’-Diaminodibenzo-18-crown-6 ether, their complexing and catalytic properties”, Russian Chemical Bulletin, No.11, pp 2544-2547 46 Popova, V A.;Tsivadze, A Yu.;Podgornaya, I V.;Pyatova,E N.; Kopytin, A.V.;Eganova, L V (1990), “Synthesis and properties of podands with 4antipyryliminomethine groups”, Russian Chemical Bulletin, No.9, pp 2099-2102 47 Fedorova O W., Rusinov G L., Mordovskoi G G., Zueva M N., Kravchenko M A., Ovtschinnikova I G., Chupakhin O N (1997), “Synthesis and tuberculostatic Chun ngành Hóa Hữu 82 Tơ Hải Tùng Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn Thạc sỹ activity of podands with fluoroquinolone fragments”, Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol 31(7), pp.21-23 48 V.A Popova, I.V Podgornaya, O.V Fedorova (1987), “New macrocyclic compounds containing a thiocarbohydrazone grouping”, Russian Chemical Bulletin, No.3, pp 618-670 49 Fedorova O W., Mordovskoi G G., Rusinov G L., Ovtschinnikova I G., Zueva M N., Kravchenko M A., Chupakhin O N (1998), “Synthesis and in vitro tuberculostatic activity of podands containing semicarbazide or thiosemicarbazide fragments”, Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol 32(2), pp.11-12 50 V M Mazur, N M Kolyadina, V I Sokol, Siaka Soro, V S Sergienko, V V Davydov (2010), “Bis(benzo)triazinethionoaza-14-crown-4 ether and Its Complex with CoBr2: Synthesis and Crystal Structures”, Russian Journal of Coordination Chemistry, 36(11), 838-843 51 A N Levov, Le Tuan Anh, A I Komarova, V M Strokina, A T Soldatenkov, and V N Khrustalev (2008), “Synthesis and Molecular Structure of Bis(areno)piperidinoaza-14(17)-crowns-4(5)”, Russian Journal of Organic Chemistry, 44(3), 457-462 52 A N Levov, Le Tuan Anh, A T Soldatenkov, Chuong Hong Hieu, and V N Khrustalev (2008), “Transformations of Dibenzo(γ-oxopiperidino)aza-14- crowns-4 upon Acylation Molecular Structure of Dibenzo-16-crown-3”, Russian Journal of Organic Chemistry, 44(4), 612-616 53 Larry McKane, Judy Kandel (1996), Microbiology: essentials and applications ,McGraw-Hill, New York 54 Skehan et al (1990), “New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening”, JNCI J Natl Cancer Inst, 82(13), 1107-1112 Tiếng Nga 55 М Хираока (1986), Краун- соединения, Мир, Москва Chuyên ngành Hóa Hữu 83 Tô Hải Tùng Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn Thạc sỹ 56 В В Скопенко, А Ю Цивадзе, А И Савранский, А Д Тарновский (2007), Координационная химия, ИКЦ Академкнига, Москва 57 Г Л Вышковский (2006), Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств 15-й вып «РЛС-2007», Москва 58 Наканиси А (1965), Инфракрасные спектры и строение органических соединений Практическое руководство, Мир, Москва Internet 59 http://195.178.207.233/PASS/predict.php Chuyên ngành Hóa Hữu 84 Tô Hải Tùng ... tượng nghiên cứu ảnh hưởng tương hỗ mặt hóa học, sinh học, vật lý vòng crao ete dị vòng chứa nitơ Vì vậy, chúng tơi tiến hành triển khai đề tài ? ?Nghiên cứu tổng hợp, cấu tạo tính chất số aza- 14- crown- 4- ether. .. properties”, Tetrahedron, 59, 44 15 -44 20 14 E Wagner-Wysiecka, M Jamorogiewicz, M S Forani, J F (2007) “Biernat, Azomacrocyclic derivatives of imidazol”, Tetrahedron, 63, 4 4 14- 44 21 15 M M Htay, O Meth-Cohn,... tức lĩnh vực nghiên cứu phức chất, xúc tác chuyển pha, vai trò chất “vận chuyển” ion … ngày thu hút ý nhà nghiên cứu Bên cạnh người ta tổng hợp nhiều đại dị vòng crao ete, có xuất dị tố khác ngồi