Nghiên cứu các thông số trong công nghệ sản xuất thuốc kháng sinh ampicilline sodium

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA - NGUYỄN MINH THI NGHIÊN CỨU CÁC THÔNG SỐ TRONG CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT THUỐC KHÁNG SINH AMPICILLIN SODIUM CHUYÊN NGÀNH : CÔNG NGHỆ HÓA HỌC MÃ SỐ NGÀNH : 2.10.00 LUẬN VĂN THẠC SĨ TP HỒ CHÍ MINH, THÁNG 12 NĂM 2006 ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA - NGUYỄN MINH THI NGHIÊN CỨU CÁC THÔNG SỐ TRONG CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT THUỐC KHÁNG SINH AMPICILLIN SODIUM CHUYÊN NGÀNH : CÔNG NGHỆ HÓA HỌC MÃ SỐ NGÀNH : 2.10.00 LUẬN VĂN THẠC SĨ TP HỒ CHÍ MINH, THÁNG 12 NĂM 2006 CÔNG TRÌNH ĐƯC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HỒ CHÍ MINH Cán hướng dẫn khoa học : - TS PHAN ĐÌNH TUẤN - ThS HOÀNG MINH NAM Cán chấm nhận xét : Cán chấm nhận xét : Luận văn Thạc só bảo vệ HỘI ĐỒNG CHẤM BẢO VỆ LUẬN VĂN THẠC SĨ – TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA TP HỒ CHÍ MINH Ngày tháng năm 2007 TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA PHÒNG ĐÀO TẠO SĐH CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM ĐỘC LẬP – TỰ DO – HẠNH PHÚC TP Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2007 NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên : NGUYỄN MINH THI Ngày, tháng, năm sinh : 12/04/1978 Chuyên ngành : Công nghệ Hóa học Phái : Nam Nơi sinh : Tỉnh Khánh Hòa MSHV : 00504127 I TÊN ĐỀ TÀI : Nghiên cứu thông số công nghệ sản xuất thuốc kháng sinh Apicillin Sodium II NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG : Nghiên cứu tốc độ trình hoà tan Ampicillin trihydrate dung dịch NaOH NaHCO3 Đề xuất quy trình công nghệ tổng hợp chất kháng sinh Ampicillin Sodium từ nguồn nguyên liệu : Ampicillin trihydrate dung dịch NaOH tinh khiết dung dịch NaHCO3 tinh khiết III NGÀY GIAO NHIỆM VỤ : IV NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ : V HỌ VÀ TÊN CÁN BỘ HƯỚNG DẪN : TS PHAN ĐÌNH TUẤN ThS HOÀNG MINH NAM CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM NGÀNH BỘ MÔN QUẢN LÝ NGÀNH Nội dung đề cương luận văn Thạc só Hội đồng Chuyên ngành thông qua Ngày tháng năm 2007 PHÒNG ĐÀO TẠO SĐH KHOA QUẢN LÝ NGÀNH i LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến thầy giáo hướng dẫn TS PHAN ĐÌNH TUẤN ThS HOÀNG MINH NAM việc tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện tốt để hoàn thành luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Bộ môn Máy Thiết Bị, Bộ môn Công nghệ Hoá Lý, Bộ môn Công nghệ Hóa Thực Phẩm tạo thuận lợi để thực tốt công việc nghiên cứu thời gian vừa qua Xin chân thành cảm ơn Ban Tổng Giám Đốc Công ty CP Hóa – Dược Phẩm MEKOPHAR, anh chị đồng nghiệp động viên, góp ý, tạo điều kiện vật chất, tinh thần thời gian để hoàn thành công trình nghiên cứu Tôi xin cảm ơn gia đình, bạn bè tất người thân hiểu, ủng hộ, thông cảm chia xẻ khó khăn lúc thực luận văn Kính chào, Nguyễn Minh Thi Luận văn thạc só ii ABSTRACT Ampicilin Trihydrate is a simple orally-administered drug, convenient and easy to use However, this medicine is hardly dissolved in water and the effect and treatment dosage depend on the absorption level through the bowel This drug is easy to be destroyed by bowel ferment, less effective and slowly absorbed Many diseases in the digestive system affect to the medicine absorption, as other factors like foods, other medicines With injective drug, this restriction is overcome because the drug can be directly injected into blood, which could ensure an enough concentration, little loss, and a rapid effect It is necessary to develop a substance that has similar function to Ampicillin trihydrate but is dissolvable in water (injectable drug form), to serve better in treatment This thesis focused on the researches for a technological process to synthesize the interferon (antibiotic) Ampicillin Sodium from Ampicillin Trihydrate The following problems have been solved: Study the kinetics of the dissolving process of Ampicillin trihydrate by alkaline solution Set up a technology to produce the Ampicillin Sodium which could satisfy Vietnam pharmaceutical standards as well as the Biritish Pharmaceutical standards and the basic standards of the production companies Luận văn thạc só iii TÓM TẮT Ampicillin Trihydrate – Là loại thuốc uống nên đơn giản, thuận lợi, dễ dùng Tuy nhiên, loại thuốc khó tan nước, hiệu liều lượng chữa trị cần thiết phụ thuộc vào mức độ hấp thu qua đường ruột, dễ phân hủy men đường ruột, thuốc bị hao hụt nhiều, hấp thu chậm Có nhiều bệnh máy tiêu hóa ảnh hưởng đến độ hấp thu này, số yếu tố khác thức ăn thuốc khác đưa vào theo đøng uống Với thuốc tiêm hạn chế khắc phục thuốc tiêm trực tiếp vào máu, đủ nồng độ đặc trị, hao hụt, tác dụng nhanh Do vấn đề đặt tạo chất có chức tương tự Ampicillin Trihydrate có khả tan nước (dạng thuốc tiêm) nhằm phục vụ tốt việc điều trị Đứng trước nhu cầu thế, nghiên cứu quy trình công nghệ sản xuất chất kháng sinh Ampicillin sodium, tổng hợp từ Ampicillin Trihydrate Sodium hydrate, có tính tương tự Ampicillin trihydrate đáp ứng số yêu cầu đặt (về mặt hóa học) theo tiêu chuẩn Dược Việt Nam III Trong điều kiện thời gian có hạn, đề tài nghiên cứu thông số công nghệ sản xuất thuốc kháng sinh Ampicillin sodium gồm hai phần : - Nghiên cứu tốc độ phản ứng hòa tan Ampicillin trihydrate dung dịch NaOH NaHCO3 - Đ ề xuất quy trình công nghệ tổng hợp chất kháng sinh Ampicillin sodium sản phẩm đạt số tiêu chuẩn cần thiết mặt hóa học : cảm quan, độ ẩm, pH, hàm lượng Luận văn thạc só iv MỤC LỤC Lời cảm ơn i Abstract ii Toùm taét iii Muïc luïc iv Danh mục bảng vii Danh mục hình viii MỞ ĐẦU CHƯƠNG : TỔNG QUAN 1.1 Đại cương chất kháng sinh 1.1.1 Lịch sử ứng dụng chất kháng sinh điều trị bệnh 1.1.2 Những khái niệm đặc điểm tính chất 1.1.3 Vai trò chất kháng sinh 1.1.4 Phân loại chất kháng sinh 1.1.5 Cô chế tác dụng chất kháng sinh 1.1.7 Sự kháng kháng sinh vi sinh vật 1.1.7.1 Hiện tượng chất 1.1.7.2 Cơ chế kháng kháng sinh 10 1.2 Chất kháng sinh thuộc hoï β - lactam 11 1.2.1 Đặc điểm chung chế tác dụng 11 1.2.2 Các Penicillin tự nhiên 12 1.2.2.1 Cấu trúc hóa hoïc 13 1.2.2.2 Hoạt tính kháng khuẩn 15 Luận văn thạc só v 1.2.2.3 Đặc điểm sản xuất 17 1.2.3 Các Penicillin tổng hợp 18 1.2.4 Caùc Cephalosporin 19 1.2.4.1 Cấu trúc hóa học 19 1.2.4.2 Hoạt tính kháng sinh 22 1.2.5 Một số chất kháng sinh khác thuộc họ β - lactam 24 1.2.6 Một số phương pháp kiểm tra định lượng chất kháng sinh thuộc họ β - lactam (chủ yếu penicillin) 26 1.3 Chất kháng sinh Ampicillin 28 1.3.1 Chất kháng sinh Ampicillin (gốc) 28 1.3.2 Chất kháng sinh Ampicillin trihydrate 30 1.3.3 Chất kháng sinh Ampicillin sodium 31 1.4 Cơ chế phản ứng taïo Ampicillin sodium 33 1.5 Các phương pháp tách ẩm 34 1.5.1 Phương pháp chung 34 1.5.2 Phương pháp sấy thăng hoa 36 1.5.2.1 Cơ sở lý thuyết 37 1.5.2.2 Những định luật sấy thăng hoa 38 1.5.2.3 Một số lónh vực ứng dụng phương pháp sấy thăng hoa 42 CHƯƠNG : NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM 44 2.1 Nghiên cứu tốc độ tốc độ trình hoà tan Ampicillin trihydrate dung dịch kieàm 44 2.2 Thử nghiệm nghiên cứu quy trình công nghệ tổng hợp chất kháng sinh Ampicillin Sodium 45 2.3 Quá trình sấy thăng hoa sản phẩm 49 Luận văn thạc só vi CHƯƠNG : KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 50 3.1 Nghieân cứu tốc độ trình hoà tan Ampicillin trihydrate dung dịch kiềm 50 3.1.1 Kết nhận xeùt 50 3.1.1.1 Quá trình hòa tan Ampicillin trihydrate dung dịch NaHCO3 50 3.1.1.2 Quá trình hòa tan Ampicillin trihydrate dung dịch NaOH 53 3.1.2 Tính toán tốc độ trình 56 3.1.2.1 Tính toán dung dịch NaHCO3 58 3.1.2.2 Tính toán dung dịch NaOH 59 3.1.2.3 Ứng dụng tính toán trình hòa tan hạt Ampicillin trihydrate, môi trường có khuấy trộn, với tác nhân phản ứng NaOH 62 3.2 Thử nghiệm nghiên cứu quy trình công nghệ tổng hợp chất kháng sinh Ampicillin sodium 66 3.2.1 Kết khảo sát 66 3.2.2 Đề xuất quy trình công nghệ tổng hợp Ampicillin sodium 70 CHƯƠNG : KẾT LUAÄN 73 PHUÏ LUÏC 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO 91 Luận văn thạc só 71 3.2.2 Đề xuất quy trình công nghệ tổng hợp Ampicillin sodium Với định điều kiện công nghệ đề xuất trên, thực thực nghiệm tổng hợp Ampicillin sodium từ nguyên liệu Ampicillin trihydrate dung dịch NaOH 1N tinh khiết Kết sản phẩm kiểm tra phương pháp sắc ký lỏng cao áp, trình bày bảng 3.8 Kết cho thấy, sản phẩm Ampicillin sodium tổng hợp theo quy trình hoàn toàn đảm bảo đa số tiêu chuẩn quy định Việt Nam, tiêu chuẩn BP tiêu chuẩn sở Tuy nhiên sản phẩm cần nghiên cứu thêm độ vô trùng, nội độc tố Luận văn thạc só 72 Bảng 3.8- Kết kiểm nghiệm sản phẩm Ampicillin sodium NC theo TCCS STT CHỈ TIÊU VÀ MỨC CHẤT THỰC NGHIỆM LƯNG 01 Cảm quan Bột màu trắng, dễ hút ẩm 02 03 KẾT QUẢ Bột kết tinh màu trắng, Đạt dễ hút ẩm Độ hòa tan Tan tự nước, tan Tan tự nước, acetone, tan ether, parafin tan acetone, tan lỏng ether, parafin lỏng Đạt Định tính Giống phổ chuẩn Đúng - Độ dung dịch : A ≤ 0,15 0,12 Đạt - pH : 8,0 ÷ 10 8,5 Đạt Trong vùng Đạt 0,15 Đạt 1,65% Đạt - Phổ hồng ngoại : chế phẩm chuẩn trùng với phổ chuẩn 04 Tinh khiết - Năng suất quay cực : +2580 ÷ +2870 - Methylene chloride : ≤ 0,2% Kim loại nặng : ≤ 20ppm Đạt - Nước : ≤ 2,0% 05 Định lượng - Hàm lượng Ampicillin sodium 95,84% (C16H18N3NaO4S) phải chứa từ 91,0% ÷100,5% tính theo chất khan - Nội độc tố : < 0,15 EU/mg Chưa thực - Vô trùng : phải vô trùng Chưa thực Luận văn thạc só Đạt 73 CHƯƠNG : KẾT LUẬN Trên sở nghiên cứu thực nghiệm thực nghiệm sản xuất theo quy trình đề xuất, đến kết luận sau : 1- Để sản xuất Ampicillin sodium từ Ampicillin trihydrate dùng NaOH NaHCO3 làm tác nhân phản ứng Tuy nhiên, tốc độ phản ứng dùng dung dịch NaOH lớn nhiều so với NaHCO3, sử dụng dung dịch có nồng độ cao 2- Trong nghiên cứu tốc độ trình hòa tan Ampicillin trihydrate dung dịch kiềm, kết tính toán theo lý thuyết hoàn toàn phù hợp với kết thực nghiệm Quyết định cho trình trình truyền khối, tức trình chuyển nồng độ dung dịch sản phẩm Ampicillin sodium vào dung dịch phản ứng chung Từ xây dựng mô hình trình hòa tan xác định thông số động học trình này, xác định tốc độ trình hòa tan hạt Ampicillin trihydrate môi trường có khuấy trộn , lấy sở cho việc nghiên cứu quy trình tổng hợp Ampicillin sodium 3- Trên sở nghiên cứu thực nghiệm, đề xuất quy trình công nghệ tổng hợp Ampicillin sodium từ nguồn nguyên liệu : bột Ampicillin trihydrate với tác nhân phản ứng dung dịch NaOH tinh khiết, có nồng độ không 1N Dung dịch cung cấp liên tục trình hòa tan với tốc độ cấp tính toán theo phương trình động học tìm đảm bảo hệ phản ứng có mặt hạt rắn Qua đưa nhận định yếu tố ảnh hưởng đến quy trình tổng hợp sản phẩm cần phải nghiên cứu điều kiện tối ưu yếu tố để chất lượng sản phẩm cao Luận văn thạc só 74 4- Trong xây dựng quy trình tổng hợp Ampicillin sodium, sử dụng phương pháp sấy thăng hoa để sấy sản phẩm, phương pháp phù hợp với yêu cầu công nghệ đặc điểm tính chất sản phẩm Ampicillin sodium Tuy nhiên, nghiên cứu thực quy mô phòng thí nghiệm, để ứng dụng thực tế sản xuất, nghiên cứu sâu trình sấy cần tiếp tục 5- Các tiêu mặt hóa học sản phẩm thu theo quy trình đề xuất hoàn toàn thỏa tiêu chuẩn Dược Việt Nam TCCS (có tham khảo Tiêu chuẩn BP) Để ứng dụng quy trình này, nghiên cứu dược tính, đặc biệt thuốc tiêm, thử nghiệm lâm sàn cần thiết cần phải tiếp tục Ngoài ra, sản phẩm dễ hút ẩm nên cần có nghiên cứu sâu với khâu thu bảo quản sản phẩm sau sấy Luận văn thạc só 91 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y Tế – Ban Tư Vấn Sử Dụng Kháng Sinh, “Hướng Dẫn Và Sử Dụng Kháng Sinh”, Nhà Xuất Bản Y Học, Hà Nội – 2000 Bộ Y Tế – Ban Tư Vấn Sử Dụng Kháng Sinh, “Hướng Dẫn Điều Trị Bằng Kháng Sinh Một Số Nhiễm Khuẩn Thường Gặp”, Nhà Xuất Bản Y Học, Hà Nội – 1999 Bộ Y Tế, “Dược Điển Việt Nam II”, Nhà Xuất Bản Y Học Bộ Y Tế, “Dược Điển Việt Nam III”, Nhà Xuất Bản Y Học Nguyễn Văn Cách, “Công Nghệ Lên Men Các Chất Kháng Sinh”, Nhà Xuất Bản Khoa Học & Kỹ Thuật, Hà Nội – 2004 Nguyễn Lân Dũng; Phạm Văn Ty; Dương Đức Tiến, “Vi Sinh Vật Học – Tập I”, Nhà Xuất Bản Đại Học & Trung Học Chuyên Nghiệp, Hà Nội 1979 Nguyễn Lân Dũng; Phạm Văn Ty; Dương Đức Tiến, “Vi Sinh Vật Học – Tập II”, Nhà Xuất Bản Đại Học & Trung Học Chuyên Nghiệp, Hà Nội 1979 Phạm Khuê, “Kháng Sinh Và Cách Sử Dụng”, Nhà Xuất Bản Y Học, Hà Nội – 1984 Trần Tuấn – Nguyễn Hữu Chí, “Kỹ Thuật Sấy Thăng Hoa”, Nhà Xuất Bản Đại Học Quốc Gia TP Hồ Chí Minh, 2003 10 Bùi Kim Tùng,“Thuốc Kháng Sinh”, Sở Khoa Học Công Nghệ Môi Trường Tỉnh Bà Rịa – Vũng Tàu 11 Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh - Khoa Dược, “Sử Dụng Thuốc”, (Tài Liệu Giảng Dạy Lớp Dược Tá, Lưu Hành Noäi Boä) 12 Joel G Hardman; Lee E Limbird; Perry B Molinnoff, Goodman & Gilman ‘s “The Pharmacological Basis Of Therapeutics”, 1029 – 1056, 1073 – 1101 Luận văn thạc só 92 13 Bristish Pharmacopoeia Volume 1, Monographs : Medicinal and Pharmaceutical Substances Ampicillin Sodium, –9, 2001 14 The United States Pharmacopeia, The National Formulary – USP 23, NF18, United States Pharmacopeial Convention, inc 12601 TwinBRook Parkway, Rockville MD 20852 15 Coulson & Richardson’s, “Chemical Engineering – Volume 2” (fourth edition) 737 – 739 16 X.L Akhnadarôva, V.V Kapharốp, “Tối Ưu Hoá Thực Nghiệm Trong Hóa Học & Kỹ Thuật Hóa Học”, Trường Đại Học Kỹ Thuật, TP Hồ Chí Minh, 1994 17 Yaron J, Cal – Or B., Int J “ Heat – Mass Transf” 1971, V.14, No 6, P 727 – 737 18 J Benitez, “ Mass Transfer Operations” , Wiley Interscience, 2002 Luận văn thạc só PHỤ LỤC 75 Hình PL.1- Kết đo phân phối kích thước hạt bột Ampicillin trihdrate Luận văn thạc só PHỤ LỤC 76 TRƯỚC SAU Hình PL.2 - Hình dạng viên nén Ampicillin trihydrate trước sau cho dung dịch NaOH qua TRƯỚC SAU Hình PL.3 - Hình dạng viên nén Ampicillin trihydrate sau cho dung dịch NaHCO3 qua Hình PL.4- Quá trình sấy mẫu phương pháp Sấy thăng hoa Luận văn thạc só PHỤ LỤC 77 Hình PL.5- Phổ hồng ngoại Ampicillin, Ampicillin trihydrate, Ampicillin sodium tiêu chuẩn Dược Việt Nam Luận văn thạc só PHỤ LỤC Luận văn thạc só 78 PHỤ LỤC 80 Bảng PL.1- Bảng quy đổi kiểm tra phương pháp sắc ký lỏng cao áp TABLE DE CORRESPONANCES (pour la conversion des quantiteùs pondeùrales de principes actifs, de base en sel ou vice versa, d’apreøs les poids moléculaires)* Exemple : g d’amoxicilline base équivaut 1,06 g d’amoxicilline sodique ou g d’ amoxicilline sodique eùquivaut aø 0,94 g d’amoxicilline base ANTIBIOTIQUES Moleùcule AMOXICILLINE Sodique Trihydrate AMPICILLINE Sodique Trihydrate APRAMYCINE Sulfate CEÙFALEXINE Lysinate Monohydrate CHLORAMPHEÙNICOL Palmitate CHLORTEÙTRACYCLINE Chlorhydrate CLOXACILLINE Benzathine Sodique DICLOXACILLINE Sodique DIHYDROSTREPTOMYCINE Sulfate EÙRYTHROMYCNE Estolate Thyocyanate FRAMMYCEÙTINE Sulfate GENTAMICINE Sulfate Base /Sel Sel /Base 0,94 0,87 1,06 1,14 0,94 0,87 1,06 1,15 0,85 1,18 0,70 0,95 1,43 1,05 0,57 1,74 0,93 1,08 0,78 0,95 1,28 1,05 0,95 1,05 0,77 1,25 0,67 0,91 1,44 1,08 0,73 1,37 0,77 1,30 Base /Sel Sel /Base KANAMYCINE Sulfate 0,75 1,33 LINCOMYCINE Chlorhydrate 0,88 1,14 NEÙOMYCINE Sodique 0,57 1,75 NOVOBIOCINE Sodique 0,96 1,04 OLEÙANDOMYCINE Phosphate 0,87 1,15 OXYTEÙTRACYCILNE Chlohydtare Dihydrate 0,93 0,93 1,08 1,08 SPECTINOMYCNE Sulfate 0,66 1,40 SPIRAMYCINE Adipate Embonate 0,81 0,56 1,23 1,78 STREPTOMYCINE Sulfate 0,80 1,25 TEÙTRACYCLINE Chlorhydrate 0,92 1,08 TYLOSINE Tartate Phosphate 0,83 0,90 1,25 1,11 Moleùcule * Valeurs theùoriques, car certaines substances peuvent être des mélanges de molecles actives apparentées Luận văn thạc só PHỤ LỤC Luận văn thạc só 81 Hình PL.6- Phổ hồng ngoại mẫu Ampicillin sodium sử dụng thị trường Luận văn thạc só 84 PHỤ LỤC Hình PL.7- Phổ hồng ngoại mẫu Ampicillin sodium nghiên cứu Luận văn thạc só 85 PHỤ LỤC TÓM TẮT LÝ LỊCH Họ tên : NGUYỄN MINH THI Ngày, tháng năm sinh : 12/04/1978 Nơi sinh : Khánh Hòa Địa liên lạc : 297/5 Lý Thường Kiệt, Quận 11, Tp Hồ Chí Minh Email : nminhthi@yahoo.com QUÁ TRÌNH ĐÀO TẠO - Từ tháng 09/1996 đến 06/2001 : học đại học – Khoa Công Nghệ Hóa Học & Dầu Khí – Trường ĐH Bách Khoa TP HCM - Từ tháng 09/2004 đến 12/2006 : học cao học – CNHH – Khóa K15 – Trường ĐH Bách Khoa TP HCM QUÁ TRÌNH CÔNG TÁC Từ tháng 06/2001 đến : công tác Công ty CP Hóa – Dược Phẩm Mekophar ... NGHIÊN CỨU CÁC THÔNG SỐ TRONG CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT THUỐC KHÁNG SINH AMPICILLIN SODIUM CHUYÊN NGÀNH : CÔNG NGHỆ HÓA HỌC MÃ SỐ NGÀNH : 2.10.00 LUẬN VĂN THẠC SĨ TP HỒ CHÍ MINH, THÁNG 12 NĂM 2006 CÔNG... năm sinh : 12/04/1978 Chuyên ngành : Công nghệ Hóa học Phái : Nam Nơi sinh : Tỉnh Khánh Hòa MSHV : 00504127 I TÊN ĐỀ TÀI : Nghiên cứu thông số công nghệ sản xuất thuốc kháng sinh Apicillin Sodium. .. đáp ứng số yêu cầu đặt (về mặt hóa học) theo tiêu chuẩn Dược Việt Nam III Trong điều kiện thời gian có hạn, đề tài nghiên cứu thông số công nghệ sản xuất thuốc kháng sinh Ampicillin sodium gồm