Luận án tiến sĩ nghiên cứu nồng độ IL 6, IL 17 và TNF α huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh viêm mạn tính hệ thống đặc trưng tình trạng sưng khớp, đau khớp phá hủy màng hoạt dịch khớp, dẫn đến tàn phế nặng nề tử vong sớm [1] Đây bệnh khớp viêm phổ biến nhất, với tỷ lệ mắc toàn cầu khoảng 0,5 - 1% dân số [2], ảnh hưởng nặng nề đến kinh tế xã hội VKDT bệnh tự miễn dịch, với chứng tìm thấy nhiều tự kháng thể vài năm trước có biểu viêm khớp lâm sàng [1], [2] Quá trình rối loạn đáp ứng miễn dịch tạo tự kháng thể, từ hình thành phức hợp miễn dịch lắng đọng màng hoạt dịch, hoạt hóa bổ thể dẫn đến viêm mạn tính màng hoạt dịch [2], [3], [4] Đồng thời, phức hợp miễn dịch cịn hóa ứng động tế bào viêm đến màng hoạt dịch, bao gồm tế bào lympho T, tế bào lympho B, tế bào plasma, tế bào có tua, tế bào mast, vài bạch cầu hạt, tế bào lympho T chiếm 30 - 50 % số lượng [2], [5] Từ lâu, tiểu quần thể tế bào lympho T helper típ (Th1) cho đóng vai trị quan trọng chế bệnh sinh bệnh VKDT Các tế bào Th1 nguồn gốc chủ yếu sản xuất interferon (IFN)-γ, lymphotoxin-β tumor necrosis factor (TNF)-α [2] Gần đây, người ta phát tiểu quần thể tế bào lympho T helper típ 17 (Th17), tế bào có vai trị quan trọng chế bệnh sinh bệnh VKDT tiểu quần thể tế bào Th2 quan niệm trước Các tế bào Th17 hoạt hóa nguồn gốc chế tiết interleukin (IL)-17, IL-21, IL22, TNF-α, IL-26, IL-6, yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt-đại thực bào (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor - GM-CSF) [2] Các cytokine tiền viêm, có IL-6, TNF-α, thúc đẩy trình bệnh lý bệnh nhân VKDT, bao gồm tổn thương khớp, viêm mạn tính màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp, bào mịn xương, biểu tồn thân, thiếu máu mạn tính, mệt mỏi, sút cân, rối loạn trầm cảm [2], [5], [6], [7] Do vậy, nồng độ IL-6 TNF-α huyết liên quan với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, số kết hợp đánh giá mức độ hoạt động bệnh bệnh nhân VKDT IL-17 cytokine kích thích thể sản xuất hàng loạt trung gian hóa học viêm, đồng thời nhạc trưởng mối quan hệ cộng hưởng với cytokine tiền viêm thể Trong vai trò này, IL-17 vừa hoạt hóa tế bào lympho B sản xuất tự kháng thể, đồng thời cịn hoạt hóa tế bào đại thực bào, tế bào màng hoạt dịch tế bào sụn sản xuất cytokine, IL-1, IL-6, TNF-α enzyme phá hủy chất sụn khớp (metalloproteinases - MMPs) [8], [9] Do đó, IL-17 dường liên quan gián tiếp tới trình bệnh chỗ toàn thân bệnh nhân VKDT, nồng độ IL-17 huyết liên quan với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, số kết hợp đánh giá mức độ hoạt động bệnh Bên cạnh đó, cân tiểu quần thể tế bào lympho T CD4+, bao gồm Th1, Th17 Tregs (regulatory T cells - tế bào lympho T điều hòa), đặc điểm bật chế bệnh sinh bệnh VKDT [2] Các liệu pháp điều trị đích tác động lên IL-6 TNF-α giúp kiểm soát mức độ hoạt động bệnh, trình phá hủy khớp, tái cân tiểu quần thể tế bào [10] Tuy nhiên, chưa có thuốc tác động lên IL-17 được khuyến cáo điều trị bệnh VKDT Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu nồng độ IL-6, IL-17 TNF-α huyết bệnh nhân viêm khớp dạng thấp” tiến hành với hai mục tiêu: Khảo sát nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Đánh giá mối liên quan nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Bệnh viêm khớp dạng thấp 1.1.1 Khái niệm bệnh viêm khớp dạng thấp VKDT bệnh viêm mạn tính, tự miễn dịch hệ thống, không rõ nguyên nhân, đặc trưng tình trạng viêm nhiều khớp ngoại vi đối xứng VKDT bệnh hệ thống nên có nhiều triệu chứng ngồi khớp, bao gồm mệt mỏi, hạt da, hội chứng Sjögren, tổn thương phổi, viêm màng tim, bệnh thần kinh ngoại vi, viêm mạch bất thường huyết học [2] 1.1.2 Lâm sàng bệnh viêm khớp dạng thấp Triệu chứng hệ vận động Các triệu chứng lâm sàng phổ biến bệnh VKDT kết trình viêm khớp, gân túi dịch Bệnh nhân thường có triệu chứng cứng khớp buổi sáng kéo dài Vị trí khớp tổn thương sớm phổ biến khớp nhỏ bàn tay bàn chân Số lượng khớp viêm lúc đầu khớp, vài khớp (≤ khớp), nhiều khớp (≥ khớp) Khi trình bệnh tiển triển rõ ràng, khớp cổ tay, khớp bàn ngón tay, khớp liên đốt gần bàn tay khớp hay gặp tổn thương [2] Q trình viêm mạn tính màng hoạt dịch phần mềm quanh khớp dẫn đến biến dạng mạn tính khơng hồi phục khớp Bàn tay gió thổi (“ulnar deviation”), ngón tay “cổ ngỗng” ("swan-neck deformity"), ngón tay “người thợ thùa khuyết” ("boutonnière deformity"), ngón tay “hình chữ Z” ("Z-line deformity") biểu hay gặp bàn tay Viêm khớp cổ chân khớp tụ cốt cổ chân thường gặp giai đoạn muộn, thường dẫn đến biến dạng “bàn chân bẹt” ("flat feet") [2], [11] Triệu chứng hệ vận động Các biểu khớp xuất giai đoạn lâm sàng VKDT, chí cịn có trước khởi phát viêm khớp Thiếu máu mạn tính, hạt da, hội chứng Sjögren thứ phát, hạt phổi, biểu hay gặp triệu chứng khớp Các nghiên cứu gần cho thấy giảm tỷ lệ mắc mức độ trầm trọng triệu chứng khớp, đặc biệt hội chứng Felty viêm mạch [2] Cận lâm sàng viêm khớp dạng thấp Các xét nghiệm sử dụng phổ biến để chẩn đoán VKDT bao gồm xét nghiệm cho thấy tăng chất phản ứng pha cấp nồng độ CRP huyết tương tốc độ lắng hồng cầu đợt tiến triển bệnh Dịch khớp bệnh nhân VKDT dịch khớp viêm X quang có hình ảnh bào mịn xương lỗng xương cạnh khớp, tổn thương điển hình có giá trị chẩn đốn VKDT theo Hội thấp Mỹ (American College of Rheumatology)ACR 1987 Xét nghiệm phát tự kháng thể RF huyết gần anti-CCP huyết có giá trị chẩn đoán chẩn đoán sớm VKDT Các kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh siêu âm, cộng hưởng từ, gần sử dụng chẩn đoán VKDT giúp phát nhiều hình ảnh bào mịn xương so với X quang thường qui, đồng thời phát tổn thương màng hoạt dịch, phần mềm quanh khớp, tủy xương không quan sát X quang thường qui [2], [11] 1.1.3 Tiến chẩn đoán viêm khớp dạng thấp Trên lâm sàng VKDT chẩn đoán bệnh nhân có biểu sau: * Viêm ba khớp, * Nồng độ CRP huyết (tương) tốc độ lắng hồng cầu tăng cao, * RF và/hoặc anti-CCP huyết dương tính, * Loại trừ bệnh lý có biểu lâm sàng tương tự, đặc biệt viêm khớp vảy nến, viêm nhiều khớp cấp tính vi rút, bệnh gút giả gút có viêm nhiều khớp lupus ban đỏ hệ thống * Thời gian biểu triệu chứng lâm sàng tuần [12] Đối với nghiên cứu, dựa vào tiêu chuẩn phân loại VKDT ACR 1987 [13], tiêu chuẩn phân loại VKDT Hội Thấp Mỹ Hội chống Thấp châu Âu - American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism 2010 (ACR/EULAR 2010) [1] Tiêu chuẩn ACR 1987 có độ nhạy 91 - 94% độ đặc hiệu 89% bệnh nhân VKDT tiến triển Ở giai đoạn khởi phát bệnh, độ nhạy dao động từ 40 - 90% độ đặc hiệu từ 50 - 90% [14] Tiêu chuẩn ACR 1987 cho phép chẩn đoán VKDT thời điểm sau sáu tuần, làm cho bệnh nhân VKDT chậm điều trị thuốc điều trị bản, đặc biệt DMARDs (disease-modifying antirheumatic drugs) sinh học, bỏ lỡ “cửa sổ hội” điều trị sớm cho bệnh nhân VKDT Gần đây, tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010 cho phép chẩn đoán VKDT từ khởi phát bệnh, để bệnh nhân điều trị sớm đem lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân trình điều trị tiến triển bệnh VKDT [1] 1.1.4 Điều trị viêm khớp dạng thấp 1.1.4.1 Nguyên tắc điều trị viêm khớp dạng thấp VKDT dẫn đến phá hủy không phục hồi khớp tình trạng viêm khơng kiểm soát Do nguyên tắc điều trị VKDT, gần cập nhật là: * Chẩn đốn sớm VKDT sử dụng sớm nhóm thuốc cải thiện tiến triển bệnh (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs) cho tất bệnh nhân chẩn đoán VKDT thời điểm chẩn đoán * Các chuyên gia, bác sỹ chuyên khoa khớp, người chăm sóc, điều trị cho bệnh nhân VKDT * Kiểm soát chặt chẽ mức độ hoạt động bệnh, thông qua việc sử dụng tối ưu chiến lược điều trị bệnh nhân VKDT đạt mục tiêu, với mục tiêu điều trị lui bệnh hoạt động bệnh mức độ thấp * Sử dụng thuốc chống viêm, bao gồm NSAIDs glucocorticoid, thời gian ngắn với vai trò kết hợp với thuốc điều trị * Điều trị tích cực bệnh đồng mắc với bệnh VKDT, đặc biệt bệnh tim mạch [15], [16], [17] 1.1.4.2 Điều trị nội khoa viêm khớp dạng thấp Điều trị nội khoa VKDT bao gồm biện pháp điều trị không dùng thuốc dùng thuốc Trong đó, biện pháp điều trị thuốc có nhiều bước tiến bật thời gian gần đây, cuối năm 90 kỷ trước, thử nghiệm lâm sàng FINRACO [18], ATTRACT [19] cho thấy vai trò quan trọng methotrexate (MTX), sulfasalazine (SSZ), hydroxychloroquine (HCQ) infliximab điều trị VKDT Cho tới nay, thuốc điều trị VKDT bao gồm hai nhóm, thuốc chống viêm, gồm thuốc NSAIDs glucocorticoid, thuốc điều trị cải thiện tiến triển bệnh (DMARDs) Các thuốc NSAIDs glucocorticoid kiểm sốt nhanh tình trạng viêm khớp, đặc biệt glucorticoid, nhiên có nhiều tác dụng ngoại ý, sử dụng tạm thời với vai trò ‘cầu nối’ DMARDs phát huy hiệu Các thuốc DMARDs bao gồm hai nhóm, DMARDs tổng hợp (các DMARDs khơng sinh học) DMARDs sinh học Các DMARDs tổng hợp bao gồm, DMARDs cổ điển thuốc phân tử nhỏ Các DMARDs cổ điển hay sử dụng điều trị VKDT bao gồm bốn thuốc: MTX, SSZ, HCQ leflunomide (LEF) Thuốc phân tử nhỏ thuốc ức chế enzyme kinase nội bào, ức chế đường dẫn truyền tín hiệu tăng trưởng nội bào, có dẫn chất tofacitinib (ức chế Janus kinase) sử dụng Mỹ vài nước khác Các DMARDs sinh học bao gồm thuốc điều trị đích cytokine, thụ cảm thể cytokine tác động trực tiếp lên phân tử khác bề mặt tế bào Các thuốc điều trị đích cytokine bao gồm thuốc ức chế TNF-α (etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol), thuốc đối vận thụ cảm thể IL-1 (anakinra) thuốc đối vận thụ cảm thể IL-6 (tocilizumab) Người ta sử dụng thuốc điều trị đích tế bào, thuốc ức chế q trình đồng kích thích tế bào T (abatacept) thuốc tiêu diệt tế bào B trình diện thụ cảm thể CD20 (rituximab) Trong DMARDs MTX lựa chọn hàng đầu, tảng điều trị Các DMARDs sinh học có hiệu cao điều trị VKDT hiệu kết hợp với MTX [16], [17] 1.1.5 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp Điều trị bệnh VKDT đạt kết tích cực vài chục năm gần Kết có nhận thức tầm quan trọng việc chẩn đoán sớm bắt đầu sử dụng thuốc DMARDs thời điểm chẩn đoán để đạt mục tiêu kiểm soát mức độ hoạt động bệnh (HĐB) [17] Trong đó, mục tiêu kiểm soát mức độ HĐB bệnh nhân VKDT lui bệnh bệnh nhân mắc bệnh, HĐB mức độ thấp bệnh nhân VKDT bị bệnh lâu ngày (long-standing disease) [20] Đánh giá mức độ HĐB bệnh nhân VKDT vấn đề quan trọng tiên lượng diễn biến bệnh VKDT, sở để định lựa chọn điều trị bản, đặc biệt lựa chọn điều trị sinh học phù hợp với bệnh nhân VKDT [21] Bên cạnh tiêu đơn lẻ, số lượng khớp sưng 28 khớp ngoại vi (SLKS28), số lượng khớp đau 28 khớp ngoại vi (SLKĐ28), thời gian cứng khớp buổi sáng, nồng độ CRP huyết (tương), tốc độ lắng hồng cầu (TĐLHC), việc phát triển số kết hợp để đánh giá mức độ HĐB cần thiết [22] Lịch sử đánh giá mức độ HĐB số kết hợp năm 1950 [23], từ có 63 cơng cụ đánh giá mức độ HĐB phát triển [24] ACR EULAR khuyến cáo sử dụng số kết hợp, vừa sử dụng tiêu lâm sàng vừa sử dụng xét nghiệm thường qui, để đánh giá mức độ hoạt động bệnh VKDT [22], [24], bao gồm DAS [25], DAS28 [26], CDAI [27], SDAI [28] Các số có ưu điểm phân biệt mức độ HĐB thấp, trung bình, cao lui bệnh, áp dụng dễ dàng lâm sàng Vì vậy, áp dụng công cụ thực hành lâm sàng, thầy thuốc điều trị VKDT đạt mục tiêu bắt đầu sử dụng hiệu khuyến cáo ACR điều trị VKDT [24] Các số kết hợp khơng có tương quan có ý nghĩa thống kê với tiến triển trình phá hủy khớp [27], mà yếu tố để tiên lượng bệnh VKDT [17] Quá trình đánh giá mức độ HĐB tiến hành thường xuyên bệnh nhân VKDT, hàng tháng với bệnh nhân có mức độ HĐB cao/trung bình, khơng q tháng lần bệnh nhân có mức độ HĐB thấp/lui bệnh [20] Hiện nay, để theo dõi đánh giá kết điều trị VKDT người ta sử dụng công cụ đánh giá mức độ HĐB, đáng giá chức mức độ HĐB, công cụ bệnh nhân tự đánh giá (Patient-reported instruments), công cụ đánh giá đáp ứng điều trị, công cụ đánh giá lui bệnh biomarker (multi-biomarker disease activity-MBDA) [22] Các công cụ đánh giá mức độ HĐB bệnh nhân VKDT bao gồm: tiêu thường qui số kết hợp [22] * Các tiêu thường qui sử dụng đánh giá mức độ HĐB bệnh nhân VKDT bao gồm: + Số lượng khớp sưng số lượng khớp đau 28 khớp ngoại vi, + Mức độ đau khớp, + Đánh giá bệnh nhân thầy thuốc tình trạng bệnh tại, + Nồng độ CRP huyết tốc độ lắng hồng cầu, + Thời gian cứng khớp buổi sáng, + Tình trạng mệt mỏi, * Các số kết hợp thường sử dụng đánh giá mức độ HĐB bệnh nhân VKDT bao gồm DAS [25], DAS28 [26], SDAI [28], CDAI [27] * Các công cụ khác, phần phản ánh mức độ HĐB phần tiên lượng bệnh, bao gồm: + Các cơng cụ đánh giá chức (ví dụ Health Assessment Questionnaire), + Các cơng cụ đánh giá tình trạng sức khỏe (ví dụ Short Form 36) [22] 1.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh viêm khớp dạng thấp 1.2.1 Bệnh sinh viêm khớp dạng thấp Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh viêm mạn tính tự miễn dịch hệ thống phá vỡ chế tự dung nạp miễn dịch, dẫn đến đáp ứng miễn dịch bất thường với kháng nguyên tự thân [29] Đây bệnh lý phức tạp có liên quan đến nhiều loại tế bào, đại thực bào, tế bào lympho T, tế bào lympho B, tế bào có tua [5] Mặt khác, hình thành tự kháng thể dẫn đến hình thành phức hợp kháng nguyên kháng thể rối loạn bật bệnh VKDT [2], [30] 10 Cơ chế bệnh sinh q trình viêm mạn tính màng hoạt dịch dường kết tương tác phức tạp yếu tố gen, môi trường hệ miễn dịch, dẫn đến rối loạn hệ thống miễn dịch phá vỡ chế tự dung nạp miễn dịch [2] Vai trò tự kháng thể Quá trình phá vỡ chế tự dung nạp miễn dịch giai đoạn tiền lâm sàng sớm phát VKDT Việc tìm thấy tự kháng thể, RF (rhematoid factor) anti-CCP (anti-cyclic citrullinated peptide) huyết bệnh nhân VKDT, giai đoạn dài trước có biểu lâm Tỷ lệ bệnh nhân dương tính sàng chứng minh cho ý tưởng (hình 1.1) [30] Thời gian trước xuất triệu chứng lâm sàng Hình 1.1 Quá trình sản xuất tự kháng thể bệnh nhân viêm khớp dạng thấp *Nguồn: theo Nielen M.M cs (2004) [30] Sự xuất tự kháng thể dẫn tới hình thành phức hợp miễn dịch lắng đọng màng hoạt dịch, tham gia vào chế bệnh sinh bệnh VKDT thông qua cố định bổ thể, kích thích sản xuất chemokine tiền viêm chất hóa ứng động Do vậy, phức hợp miễn dịch cộng hưởng vai trò với chế khác khuếch đại đáp ứng viêm màng hoạt dịch [2] Vai trò tế bào lympho T Bên cạnh vai trò tự kháng thể, người ta nhấn mạnh đến vai trò tế bào lympho T tự phản ứng (self-reactive T cells) điều 127 42 Kishimoto T (2005) Interleukin-6: from basic science to medicine 40 years in immunology Annual Review of Immunology, 23:1-21 43 Jacobs J.W., Bijlsma W.J (2013) Glucocorticoid Therapy In: Kelley’s Textbook of Rheumatology, 9th Edition, Saunders, Philadelphia, 11371160 44 Kolls J.K., Linden A (2004) Interleukin-17 family members and inflammation Immunity, 21(4):467-476 45 Chen K., Kolls J.K (2017) Interluekin-17A (IL17A) Gene, 6148-6114 46 Metawi S.A., Abbas D., Kamal M.M., et al (2011) Serum and synovial fluid levels of interleukin-17 in correlation with disease activity in patients with RA Clinical Rheumatology, 30(9):1201-1207 47 Prado A.D., Bisi M.C., Piovesan D.M., et al (2016) Ultrasound power Doppler synovitis is associated with plasma IL-6 in established rheumatoid arthritis Cytokine, 8327-8332 48 Abdel Galil S.M., Ezzeldin N., El-Boshy M.E (2015) The role of serum IL-17 and IL-6 as biomarkers of disease activity and predictors of remission in patients with lupus nephritis Cytokine, 76(2):280-287 49 Horiuchi T., Mitoma H., Harashima S., et al (2010) Transmembrane TNF-alpha: structure, function and interaction with anti-TNF agents Rheumatology, 49(7):1215-1228 50 Park J.H., Lee S.G., Jeon Y.K., et al (2017) Relationship between serum adipokine levels and radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: A preliminary 2-year longitudinal study Medicine, 96(33):e7854 51 Ma Y., Ren Y., Dai Z.J., et al (2017) IL-6, IL-8 and TNF-alpha levels correlate with disease stage in breast cancer patients Advances in Clinical and Experimental Medicine, 26(3):421-426 128 52 Choy E (2012) Understanding the dynamics: pathways involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis Rheumatology, 51 Suppl 5v3-11 53 Hashizume M., Mihara M (2011) The roles of interleukin-6 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis Arthritis, 2011:765624 54 Maruotti N., Cantatore F.P., Crivellato E., et al (2006) Angiogenesis in rheumatoid arthritis Histology and Histopathology, 21(5):557-566 55 Markenson J.A (2008) Managing Rheumatoid Arthritis: A Case of Diminishing Treatment Effect Medscape, https://www.medscape.org/viewarticle/585418 56 McInnes I.B., Schett G (2007) Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis Nature Reviews Immunology, 7(6):429-442 57 Lee G.H., Lee J., Lee J.W., et al (2013) B cell activating factordependent expression of vascular endothelial growth factor in MH7A human synoviocytes stimulated with tumor necrosis factor-alpha International Immunopharmacology, 17(1):142-147 58 Feldmann M., Maini R.N (2001) Anti-TNF alpha therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned? Annual Review of Immunology,19163-19196 59 Hashizume M., Hayakawa N., Suzuki M., et al (2009) IL-6/sIL-6R trans-signalling, but not TNF-alpha induced angiogenesis in a HUVEC and synovial cell co-culture system Rheumatology International, 29(12):1449-1454 60 Suzuki M., Hashizume M., Yoshida H., et al (2010) Antiinflammatory mechanism of tocilizumab, a humanized anti-IL-6R antibody: effect on the expression of chemokine and adhesion molecule Rheumatology International, 30(3):309-315 61 Uchiyama Y., Yorozu K., Hashizume M., et al (2008) Tocilizumab, a humanized anti-interleukin-6 receptor antibody, ameliorates joint 129 swelling in established monkey collagen-induced arthritis Biological and Pharmaceutical Bulletin, 31(6):1159-1163 62 Mihara M., Moriya Y., Kishimoto T., et al (1995) Interleukin-6 (IL-6) induces the proliferation of synovial fibroblastic cells in the presence of soluble IL-6 receptor British Journal of Rheumatolog, 34(4):321-325 63 Rouvier E., Luciani M.F., Mattei M.G., et al (1993) CTLA-8, cloned from an activated T cell, bearing AU-rich messenger RNA instability sequences, and homologous to a herpesvirus saimiri gene Journal of Immunology, 150(12):5445-5456 64 Harrington L.E., Hatton R.D., Mangan P.R., et al (2005) Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type and lineages Nature Immunology, 6(11):11231132 65 Jin W., Dong C (2013) IL-17 cytokines in immunity and inflammation Emerging Microbes and Infections, 2(9):e60 66 Lubberts E., Koenders M.I., Oppers-Walgreen B., et al (2004) Treatment with a neutralizing anti-murine interleukin-17 antibody after the onset of collagen-induced arthritis reduces joint inflammation, cartilage destruction, and bone erosion Arthritis & Rheumatism, 50(2):650-659 67 Lubberts E., van den Bersselaar L., Oppers-Walgreen B., et al (2003) IL-17 promotes bone erosion in murine collagen-induced arthritis through loss of the receptor activator of NF-kappa B ligand/osteoprotegerin balance Journal of Immunology, 170(5):26552662 68 Zwerina J., Redlich K., Polzer K., et al (2007) TNF-induced structural joint damage is mediated by IL-1 Proceedings of the National 130 Academy of Sciences of the United States of America, 104(28):1174211747 69 Ritchlin C.T., Haas-Smith S.A., Li P., et al (2003) Mechanisms of TNF-alpha- and RANKL-mediated osteoclastogenesis and bone resorption in psoriatic arthritis The Journal of Clinical Investigation, 111(6):821-831 70 Kudo O., Sabokbar A., Pocock A., et al (2003) Interleukin-6 and interleukin-11 support human osteoclast formation by a RANKLindependent mechanism Bone, 32(1):1-7 71 Bartok B., Firestein G.S (2010) Fibroblast-like synoviocytes: key effector cells in rheumatoid arthritis Immunological Reviews, 233(1):233-255 72 Hashizume M., Mihara M (2009) Desirable effect of combination therapy with high molecular weight hyaluronate and NSAIDs on MMP production Osteoarthritis Cartilage, 17(11):1513-1518 73 Suzuki M., Hashizume M., Yoshida H., et al (2010) IL-6 and IL-1 synergistically enhanced the production of MMPs from synovial cells by up-regulating IL-6 production and IL-1 receptor I expression Cytokine, 51(2):178-183 74 Silacci P., Dayer J.M., Desgeorges A., et al (1998) Interleukin (IL)-6 and its soluble receptor induce TIMP-1 expression in synoviocytes and chondrocytes, and block IL-1-induced collagenolytic activity Journal of biological Chemistry, 273(22):13625-13629 75 Koshy P.J., Henderson N., Logan C., et al (2002) Interleukin 17 induces cartilage collagen breakdown: novel synergistic effects in combination with proinflammatory cytokines Ann Rheum Dis., 61(8):704-713 131 76 Van Bezooijen R.L., Van Der Wee-Pals L., Papapoulos S.E., et al (2002) Interleukin 17 synergises with tumour necrosis factor alpha to induce cartilage destruction in vitro Annals of the Rheumatic Diseases, 61(10):870-876 77 Chabaud M., Lubberts E., Joosten L., et al (2001) IL-17 derived from juxta-articular bone and synovium contributes to joint degradation in rheumatoid arthritis Arthritis Research, 3(3):168-177 78 Chabaud M., Durand J.M., Buchs N., et al (1999) Human interleukin17: A T cell-derived proinflammatory cytokine produced by the rheumatoid synovium Arthritis&Rheumatism, 42(5):963-970 79 Chung S.J., Kwon Y.J., Park M.C., et al (2011) The correlation between increased serum concentrations of interleukin-6 family cytokines and disease activity in rheumatoid arthritis patients Yonsei Medical Journal, 52(1):113-120 80 Hanan M.A., Gaber R.A., Zaytoun H.A (2016) Th-17 cells and serum IL-17 in rheumatoid arthritis patients : Correlation with disease activity and severity The Egyptian Rheumatologist, 381-387 81 Tekeoglu I., Harman H., Sag S., et al (2016) Levels of serum pentraxin 3, IL-6, fetuin A and insulin in patients with rheumatoid arthritis Cytokine, 83171-83175 82 Kokkonen H., Soderstrom I., Rocklov J., et al (2010) Up-regulation of cytokines and chemokines predates the onset of rheumatoid arthritis Arthritis & Rheumatism, 62(2):383-391 83 Selaas O., Nordal H.H., Halse A.K., et al (2015) Serum Markers in Rheumatoid Arthritis: A Longitudinal Study of Patients Undergoing Infliximab Treatment 2015:276815 International Journal of Rheumatology, 132 84 Xia T., Zheng X.F., Qian B.H., et al (2015) Plasma Interleukin-37 Is Elevated in Patients with Rheumatoid Arthritis: Its Correlation with Disease Activity and Th1/Th2/Th17-Related Cytokines Disease Markers, 2015: 795043 85 Lê Thị Liễu (2008) Nghiên cứu giai đoạn tiến triển bệnh viêm khớp dạng thấp qua lâm sàng siêu âm khớp cổ tay, Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 86 Hữu Thị Chung (2009) Đánh giá tác dụng hỗ trợ nước khoáng bùn khoáng Mỹ Lâm điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp thoái hoá khớp, Luận án Tiến sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội 87 Hoàng Trung Dũng (2011) Nghiên cứu áp dụng DAS28 CRP xác định mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp, Luận văn Thạc sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội 88 Trần Thị Hải Yến (2014) Nghiên cứu nồng độ kháng thể anti-CCP bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Thái Nguyên, Luận văn Thạc sỹ Y học, Đại học Thái Nguyên 89 Nguyễn Ngọc Châu (2004) Nghiên cứu số yếu tố miễn dịch bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, Luận văn Thạc sỹ Y học, Học viện Quân y 90 Võ Tam, Phạm Thị Thu Trâm (2016) Nghiên cứu nồng độ interleukin6 huyết bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Chương trình báo cáo khoa học hội nghị khoa học công nghệ tuổi trẻ lần thứ XVI, Trường Đại học Huế, 754-758 91 4S DAWN Clinical Software DAS 28 - Disease Activity Score Calculator for Rheumatoid Arthritis http://www.4s-dawn.com/DAS28/ 92 Anderson J.K., Zimmerman L., Caplan L., et al (2011) Measures of rheumatoid arthritis disease activity: Patient (PtGA) and Provider 133 (PrGA) Global Assessment of Disease Activity, Disease Activity Score (DAS) and Disease Activity Score with 28-Joint Counts (DAS28), Simplified Disease Activity Index (SDAI), Clinical Disease Activity Index (CDAI), Patient Activity Score (PAS) and Patient Activity ScoreII (PASII), Routine Assessment of Patient Index Data (RAPID), Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI) and Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index-5 (RADAI-5), Chronic Arthritis Systemic Index (CASI), Patient-Based Disease Activity Score With ESR (PDAS1) and Patient-Based Disease Activity Score without ESR (PDAS2), and Mean Overall Index for Rheumatoid Arthritis (MOIRA) Arthritis Care Res (Hoboken), 63 Suppl 11:S14-36 93 Singh J.A., Saag K.G., Bridges S.L., Jr., et al (2016) 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis Arthritis Rheumatology, 68(1):1-26 94 Hội Thấp Khớp học Việt Nam (2012) Viêm khớp dạng thấp Trong: Phác đồ chẩn đoán điều trị bệnh xương khớp thường gặp 95 Pincus T., Bergman M., Sokka T., et al (2008) Visual analog scales in formats other than a 10 centimeter horizontal line to assess pain and other clinical data Journal of Rheumatology, 35(8):1550-1558 96 Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương (2003) Xét nghiệm sử dụng lâm sàng,Nhà xuất Y học, Hà Nội 97 Saxena A., Cronstein B.N (2013) Acute Phase Reactants and the Concept of Inflammation In: Kelley’s Textbook of Rheumatology, 9th Edition, Saunders, 1: 818-826 98 Kirksey D (2014) Cyclic Citrullinated Peptide Antibody Medscape, https://emedicine.medscape.com/article/2094136-overview 99 Immunoassays Multiplexed Cytokines (2018) Trustees of Dartmouth College, 134 https://geiselmed.dartmouth.edu/dartlab/immunoassays/multiplexedcytokines/ 100 Fransen J., van Riel P.L (2005) The Disease Activity Score and the EULAR response criteria Clinical and Experimental Rheumatology, 23(5 Suppl 39):S93-9 101 Đại học Y tế Cơng cộng (2004) Thống kê II - Phân tích số liệu định lượng, Nhà xuất Y học, Hà Nội 102 Nguyễn Xuân Phách, Nguyễn Thế Minh, Trịnh Thanh Lâm (1995) Tương quan Trong: Toán thống kê tin học ứng dụng Sinh - Y Dược, Học viện Quân y, Hà Nội, 109-130 103 Finckh A., Liang M.H., van Herckenrode C.M., et al (2006) Longterm impact of early treatment on radiographic progression in rheumatoid arthritis: A meta-analysis Arthritis & Rheumatism, 55(6):864-872 104 Trần Ngọc Hữu (2002) Nghiên cứu đánh giá hoạt động chăm sóc sức khoẻ ban đầu tỉnh Long An đề xuất số biện pháp can thiệp, Luận án Tiến sỹ Y học, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung Ương, Hà Nội 105 Nguyễn Ngọc Châu (2012) Nghiên cứu mật độ khoáng xương, nồng độ IL-1β, TNF-α huyết bệnh nhân thoái hoá khớp Luận án Tiến sỹ Y học, Học viện Quân y 106 Pollard L.C., Kingsley G.H., Choy E.H., et al (2010) Fibromyalgic rheumatoid arthritis and disease assessment Rheumatology (Oxford), 49(5):924-8 107 Smolen J.S., Breedveld F.C., Eberl G., et al (1995) Validity and reliability of the twenty-eight-joint count for the assessment of rheumatoid arthritis activity Arthritis Rheumatism, 38(1):38-43 135 108 Halls S., Dures E., Kirwan J., et al (2015) Stiffness is more than just duration and severity: a qualitative exploration in people with rheumatoid arthritis Rheumatology (Oxford), 54(4):615-622 109 Matteson E.L., Davis J.M (2018) Overview of the systemic and nonarticular manifestations of rheumatoid arthritis Uptodate, https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-systemic-andnonarticular-manifestations-of-rheumatoid-arthritis 110 Schrier S.L Camaschella C (2018) Anemia disease/inflammation of chronic Uptodate, https://www.uptodate.com/contents/anemia-of-chronic-diseaseinflammation 111 Cronstein B.N (2007) Interleukin-6 a key mediator of systemic and local symptoms in rheumatoid arthritis Bulletin of the Hospital for Joint Disease, 65 Suppl 1S11-5 112 Manicourt D.H., Triki R., Fukuda K., et al (1993) Levels of circulating tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 in patients with rheumatoid arthritis Relationship to serum levels of hyaluronan and antigenic keratan sulfate Arthritis & Rheumatism, 36(4):490-499 113 Choy E.H., Panayi G.S (2001) Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis New England Journal of Medicine, 344(12):907-916 114 Ebrahimi A.A., Noshad H., Sadreddini S., et al (2009) Serum levels of TNF-alpha, TNF-alphaRI, TNF-alphaRII and IL-12 in treated rheumatoid arthritis patients Iranian Journal of Immunology, 6(3):147-153 115 Zhao P.W., Jiang W.G., Wang L., et al (2014) Plasma levels of IL-37 and correlation with TNF-alpha, IL-17A, and disease activity during 136 DMARD treatment of rheumatoid arthritis Public Library of Science One, 9(5):e95346 116 Rosu A., Margaritescu C., Stepan A., et al (2012) IL-17 patterns in synovium, serum and synovial fluid from treatment-naive, early rheumatoid arthritis patients Romanian journal of morphology and embryology, 53(1):73-80 117 Shimamoto K., Ito T., Ozaki Y., et al (2013) Serum interleukin before and after therapy with tocilizumab is a principal biomarker in patients with rheumatoid arthritis Journal of Rheumatology, 40(7):1074-1081 118 Gabay C., Kushner I (1999) Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation The New England Journal of Medicine, 340(6):448-454 119 Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T (1990) Interleukin-6 and the acute phase response Biochemical Journal, 265(3):621-636 120 Madhok R., Crilly A., Watson J., et al (1993) Serum interleukin levels in rheumatoid arthritis: correlations with clinical and laboratory indices of disease activity Annals of the Rheumatic Diseases, 52(3):232-234 121 Chin J.E., Winterrowd G.E., Krzesicki R.F., et al (1990) Role of cytokines in inflammatory synovitis The coordinate regulation of intercellular adhesion molecule and HLA class I and class II antigens in rheumatoid synovial fibroblasts Arthritis & Rheumatism, 33(12):1776-1786 122 Klimiuk P.A., Sierakowski S., Latosiewicz R., et al (2002) Soluble adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1, and E-selectin) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with distinct variants of 137 rheumatoid synovitis Annals of the Rheumatic Diseases, 61(9):804809 123 Dwedar R., Awad A.R., Raafat H.A (2015) Does Novel IL-33 Correlates with TNF-α in RA and SLE? Egyptian Journal of Medical Microbiology, 2413-2420 124 Gaffen S.L (2009) The role of interleukin-17 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis Current Rheumatology Reports, 11(5):365-370 125 Ryu S., Lee J.H., Kim S.I (2006) IL-17 increased the production of vascular endothelial growth factor in rheumatoid arthritis synoviocytes Clinical Rheumatology, 25(1):16-20 126 Pickens S.R., Volin M.V., Mandelin A.M., et al (2010) IL-17 contributes to angiogenesis in rheumatoid arthritis Journal of Immunology, 184(6):3233-3241 127 Hwang S.Y., Kim J.Y., Kim K.W., et al (2004) IL-17 induces production of IL-6 and IL-8 in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts via NF-kappaB- and PI3-kinase/Akt-dependent pathways Arthritis Research & Therapy, 6(2):R120-128 128 Zhu W.Y., Xia C., Zhang H., et al (2014) Serum interleukin-17 levels and rheumatoid arthritis patients with bone and joint damage Chinese Journal of Experimental Surgery, (4):894-896 129 Wamedh R D., Mahal.K.R., Mohammed H (2013) The Role of IL-17, Metaphase Reactants on Patients with Early Rheumatoid Arthritis disease Activity and Trace Elements International Organization of Scientific Research Journal of Applied Chemistry, 6(2):58-65 130 Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C., et al (2014) EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update Annals of the Rheumatic Diseases, 73(3):492-509 138 131 van Gestel A.M., Prevoo M.L., van't Hof M.A., et al (1996) Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis Comparison with the preliminary American College of Rheumatology and the World Health Organization/International League Against Rheumatism Criteria Arthritis & Rheumatism, 39(1):34-40 132 Seitz M., Loetscher P., Dewald B., et al (1996) Interleukin (IL-1) receptor antagonist, soluble tumor necrosis factor receptors, IL-1 beta, and IL-8 markers of remission in rheumatoid arthritis during treatment with methotrexate J Rheumatol., 23(9):1512-1516 133 Seitz M., Zwicker M., Loetscher P (1998) Effects of methotrexate on differentiation of monocytes and production of cytokine inhibitors by monocytes Arthritis & Rheumatism, 41(11):2032-2038 134 Straub R.H., Muller-Ladner U., Lichtinger T., et al (1997) Decrease of interleukin during the first 12 months is a prognostic marker for clinical outcome during 36 months treatment with disease-modifying anti-rheumatic drugs British Journal of Rheumatology, 36(12):12981303 135 Choi H.K., Hernan M.A., Seeger J.D., et al (2002) Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study Lancet, 359(9313):1173-1177 136 Furumitsu Y., Yukioka K., Kojima A., et al (1993) Levels of urinary polyamines in patients with rheumatoid arthritis Journal of Rheumatology, 20(10):1661-1665 137 Gerards A.H., de Lathouder S., de Groot E.R., et al (2003) Inhibition of cytokine production by methotrexate Studies in healthy volunteers and patients with rheumatoid arthritis Rheumatology, 42(10):11891196 139 138 Kremer J.M., Lawrence D.A., Hamilton R., et al (2016) Long-term study of the impact of methotrexate on serum cytokines and lymphocyte subsets in patients with active rheumatoid arthritis: correlation with pharmacokinetic measures RMD Open, 2(1):e000287 139 Turesson C., Jarenros A., Jacobsson L (2004) Increased incidence of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from a community based study Annals of the Rheumatic Diseases, 63(8):952-955 140 Seitz M., Zwicker M., Villiger P.M (2003) Pretreatment cytokine profiles of peripheral blood mononuclear cells and serum from patients with rheumatoid arthritis in different american college of rheumatology response groups to methotrexate Journal of Rheumatology, 30(1):2835 141 Yukioka K., Wakitani S., Yukioka M., et al (1992) Polyamine levels in synovial tissues and synovial fluids of patients with rheumatoid arthritis Journal of Rheumatology, 19(5):689-692 142 Smedegard G., Bjork J (1995) Sulphasalazine: mechanism of action in rheumatoid arthritis British Journal of Rheumatology, 34 Suppl 27-15 143 Fujiwara M., Mitsui K., Yamamoto I (1990) Inhibition of proliferative responses and interleukin productions by salazosulfapyridine and its metabolites Japanese Journal of Pharmacology, 54(2):121-131 144 Remvig L., Andersen B (1990) Salicylazosulfapyridine (Salazopyrin) effect on endotoxin-induced production of interleukin-1-like factor from human monocytes in vitro Scandinavian Journal of Rheumatology, 19(1):11-16 145 Salmeron G., Lipsky P.E (1983) Immunosuppressive potential of antimalarials American Journal of Medicine, 75(1a):19-24 140 146 Karres I., Kremer J.P., Dietl I., et al (1998) Chloroquine inhibits proinflammatory cytokine release into human whole blood American Journal of Physiology, 274(4 Pt 2):R1058-64 147 Sperber K., Quraishi H., Kalb T.H., et al (1993) Selective regulation of cytokine secretion by hydroxychloroquine: inhibition of interleukin alpha (IL-1-alpha) and IL-6 in human monocytes and T cells Journal of Rheumatology, 20(5):803-808 148 Kageyama Y., Kobayashi H., Kato N (2009) Infliximab treatment reduces the serum levels of interleukin-23 in patients with rheumatoid arthritis Modern Rheumatology, 19(6):657-662 149 Nishina N., Kaneko Y., Kameda H., et al (2013) Reduction of plasma IL-6 but not TNF-alpha by methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: a potential biomarker for radiographic progression Clinical Rheumatology, 32(11):1661-1666 150 Danis V.A., Franic G.M., Rathjen D.A., et al (1992) Circulating cytokine levels in patients with rheumatoid arthritis: results of a double blind trial with sulphasalazine Annals of the Rheumatic Diseases, 51(8):946-950 141 ... tài ? ?Nghiên cứu nồng độ IL- 6, IL- 17 TNF- α huyết bệnh nhân viêm khớp dạng thấp? ?? tiến hành với hai mục tiêu: Khảo sát nồng độ IL- 6, IL- 17, TNF- α huyết đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân viêm. .. 1.4.1.2 Các nghiên cứu mối liên quan nồng độ IL- 6, IL- 17 TNF- α với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Các nghiên cứu mối liên quan nồng độ IL- 6, IL- 17 TNF- α với đặc điểm... Có nhiều nghiên cứu thay đổi nồng độ cytokine IL- 6, IL- 17 TNF- α huyết bệnh nhân VKDT, nhiên kết nghiên cứu chưa thống nhất, số quan sát thấy nồng độ IL- 6, IL- 17 TNF- α huyết bệnh nhân VKDT tăng