khảo sát đặc điểm đột biến asxl1 và runx1 trên bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy tại bệnh viện truyền máu huyết học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - TRẦN THỊ KIỀU OANH KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN ASXL1 VÀ RUNX1 TRÊN BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - TRẦN THỊ KIỀU OANH KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN ASXL1 VÀ RUNX1 TRÊN BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC CHUYÊN NGÀNH: NỘI KHOA - HUYẾT HỌC MÃ SỐ: 8720107 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS.BS PHAN THỊ XINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu kết trình bày luận văn hồn tồn trung thực chưa công bố cơng trình nghiên cứu khác Người làm nghiên cứu Trần Thị Kiều Oanh MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bạch cầu cấp dòng tủy 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Dịch tễ 1.1.3 Sinh bệnh học 1.1.4 Cơ chế sinh bệnh học phân tử 1.1.5 Phân loại .8 1.1.6 Triệu chứng lâm sàng 10 1.1.7 Xét nghiệm cận lâm sàng 12 1.1.8 Chẩn đoán 15 1.1.9 Tiên lượng 15 1.1.10 Điều trị 17 1.2 Đột biến ASXL1 19 1.2.1 Đặc điểm gen ASXL1 19 1.2.2 Vai trò của ASXL1 sự tạo máu bình thường .21 1.2.3 Đột biến ASXL1 chuyển dạng ác tính .22 1.2.4 Đột biến ASXL1 bạch cầu cấp dòng tủy 25 1.2.5 Hướng điều trị các bệnh lý ác tính dòng tủy có đột biến ASXL1 .26 1.3 Đột biến RUNX1 27 1.3.1 Đặc điểm gen RUNX1 27 1.3.2 Vai trò của RUNX1 quá tình tạo máu bình thường 29 1.3.3 Đột biến RUNX1 chuyển dạng ác tính 30 1.3.4 Đột biến sinh dưỡng RUNX1 bạch cầu cấp dòng tủy .32 1.3.5 Hướng điều trị bạch cầu cấp dòng tủy có đột biến RUNX1 .33 1.4 Tình hình nghiên cứu đột biến gen ASXL1 RUNX1 34 1.4.1 Tình hình nghiên cứu đột biến gen ASXL1 RUNX1 thế giới 34 1.4.2 Tình hình nghiên cứu đột biến gen ASXL1 RUNX1 Việt Nam 36 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1 Thiết kế nghiên cứu: 38 2.2 Thời gian địa điểm thực nghiên cứu 38 2.2.1 Thời gian nghiên cứu 38 2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 38 2.3 Đối tượng nghiên cứu .38 2.3.1 Dân số mục tiêu: 38 2.3.2 Dân số nghiên cứu 38 2.3.3 Phương pháp chọn mẫu 38 2.3.4 Cỡ mẫu 39 2.4 Phương pháp nghiên cứu 40 2.4.1 Các bước tiến hành nghiên cứu 40 2.4.2 Hóa chất, thiết bị dụng cụ 41 2.4.3 Thiết kế mồi 43 2.4.4 Giải trình tự gen ASXL1 và RUNX1 45 2.4.5 Phác đồ điều trị, theo dõi và đánh giá đáp ứng điều trị 48 2.5 Thu thập số liệu xử lí số liệu 49 2.5.1 Phương pháp thu thập số liệu .49 2.5.2 Công cụ thu thập số liệu .49 2.5.3 Định nghĩa các biến số nghiên cứu 49 2.5.4 Thống kê và phương pháp thống kê: 54 2.6 Vấn đề y đức 55 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56 3.1 Đặc điểm chung dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng dân số nghiên cứu .57 3.1.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng của dân số nghiên cứu 57 3.1.2 Đặc điểm về cận lâm sàng lúc chẩn đoán của dân số nghiên cứu .58 3.2 Đặc điểm đột biến gen ASXL1 RUNX1 61 3.2.1 Các kiểu đột biến gen 61 3.2.2 So sánh tương quan yếu tố với sự hiện diện của đột biến gen ASXL1, RUNX1 65 3.3 Đánh giá đáp ứng điều trị nhóm bệnh nhân có đột biến ASXL1, RUNX1 72 3.3.1 Đặc điểm diễn tiến điều trị 73 3.3.2 Đặc điểm đáp ứng điều trị tỉ lệ tái phát 74 3.3.3 Đặc điểm về OS, EFS RFS .76 3.4 Đánh giá đáp ứng điều trị nhóm có đột biến ASXL1, RUNX1 bệnh nhân có NST đồ bình thường .80 3.4.1 So sánh đặc điểm về đáp ứng điều trị tỉ lệ tái phát của nhóm có đột biến ASXL1 và/hoặc RUNX1 so với nhóm bệnh nhân khơng có đột biến .80 3.4.2 So sánh đặc điểm về OS, EFS, RFS của nhóm có đột biến ASXL1, RUNX1 so với nhóm bệnh nhân khơng có đột biến .82 3.5 Phân tích đa biến tác động đột biến ASXL1 RUNX1 lên OS, EFS .86 CHƯƠNG BÀN LUẬN .89 4.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng dân số nghiên cứu 89 4.1.1 Đặc điểm tuổi, giới .89 4.1.2 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng 89 4.1.3 Đặc điểm về cận lâm sàng 90 4.2 Đặc điểm đột biến gen ASXL1 RUNX1 93 4.2.1 Các kiểu đột biến gen 93 4.2.2 So sánh tương quan yếu tố với sự hiện diện của đột biến gen ASXL1, RUNX1 94 4.3 Đánh giá đáp ứng điều trị dân số nghiên cứu 100 4.3.1 Đặc điểm về đáp ứng điều trị tỉ lệ tái phát 100 4.3.2 Đặc điểm về OS, EFS RFS của dân số nghiên cứu 103 4.4 Bàn luận trường hợp bệnh nhân mang đột biến ASXL1 RUNX1 107 4.5 Hạn chế đề tài 108 KẾT LUẬN 109 KIẾN NGHỊ 110 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BC Bạch cầu BCCDT Bạch cầu cấp dòng tủy BN Bệnh nhân BV TMHH Bệnh viện Truyền máu huyết học CTM Công thức máu Cs Cộng GTT Giải trình tự NST Nhiễm sắc thể SHPT Sinh học phân tử TIẾNG ANH Aorto-gonado-mesonephros region (Vùng động mạch chủ - AGM tuyến sinh dục – trung thận) AKT1 AKT Serine/Threonine Kinase (Danh từ riêng) AML Acute myeloid leukemia (Bạch cầu cấp dòng tủy) aPTT Activated partial thromboplastin time (Thời gian hoạt hóa thromboplastin phần) ASXL1 Additional sex combs-like (Danh từ riêng) BAP1 BRCA1 associated protein 1(Danh từ riêng) BCOR BCL6 corepressor (Danh từ riêng) BRD4 BET bromodomain-containing protein (Danh từ riêng) CBF Core binding factor (Yếu tố gắn lõi) CEBPA CCAAT-enhancer binding protein A (Danh từ riêng) CH Clonal hematopoiesis (Tạo máu đơn dòng) CLP Common lymphocyte progenitor (Tiền thân dòng lympho) CMML Chronic Myelomonocytic Leukemia (Bạch cầu mạn dòng tủy) CMP Common myeloid progenitor (Tiền thân dòng tủy) CR Complete remission (Lui bệnh hoàn toàn) CRP C reactive protein (Danh từ riêng) DEUBAD Deubiquitinase adaptor (Danh từ riêng) DMT3A DNA methyltransferase 3A (Danh từ riêng) EED Embryonic Ectoderm Development (Phát triển ngoại bì phôi) EFS Event free survival (Thời gian sống không biến cố) EVI-1 Ecotropic Viral Integration Site EZH2 Enhancer of zeste homolog (Danh từ riêng) FISH Fluorescent in situ hybridization (Lai tại chỗ phát huỳnh quang) FLT3 Fms-like tyrosine kinase (Danh từ riêng) GMP Granulocyte–macrophage progenitor (Tiền thân dòng hạt – đại thực bào) HCFC1 Host cell factor C1 (Danh từ riêng) HGB Hemoglobin (Danh từ riêng) HLA Human leucocyte antigen (Kháng nguyên bạch cầu người) ID3 Inhibitor of DNA Binding (Danh từ riêng) IDH1 Isocitrate dehydrogenase (NADP(+)) (Danh từ riêng) IDH2 Isocitrate dehydrogenase (NADP(+)) (Danh từ riêng) ITDs Internal tandem duplications (Nhân đôi nội) LDH Lactate Dehydrogenase (Danh từ riêng) MDS Myelodysplastic syndrome (Hội chứng loạn sinh tủy) MEP Megakaryocyte–erythrocyte progenitor (Tiền thân dòng hồng cầu – tiểu cầu) MLL Mixed-lineage leukemia (Bạch cầu cấp thể hỗn hợp) MPN Myeloproliferative neoplasms (Hội chứng tân sinh tăng sinh tủy) National Comprehensive Cancer Network (Mạng Lưới Ung NCCN Thư Quốc Gia Hoa Kỳ) NPM1 Nucleophosmin (Danh từ riêng) NR Non remission (Không lui bệnh) OGA O-GlcNAcase (Danh từ riêng) OGT O-Linked N-Acetylglucosamine (GlcNAc) Transferase (Danh từ riêng) OS Overall survival (Thời gian sống toàn bộ) PCR Polymerase chain reaction (Phản ứng chuỗi polymerase) PEBP2aB Phosphatidylethanolamine-binding protein 2aB (Danh từ riêng) PHF6 PHD Finger Protein (Danh từ riêng) PLT Platelet (Tiểu cầu) POLR2A RNA Polymerase II Subunit A (Danh từ riêng) POLR2B RNA Polymerase II Subunit B (Danh từ riêng) POLR2C RNA Polymerase II Subunit C (Danh từ riêng) PR Partial remission (Lui bệnh phần) PRC Polycomb repressive complex proteins (Danh từ riêng) PR-DUB Polycomb-repressive deubiquitinase (Danh từ riêng) PT Prothrombin time (Thời gian prothrombi) pTEFb positive Transcription elongation factor b (Danh từ riêng) RAR-α Retinoic acid receptor alpha (Danh từ riêng) RFS Relapse free survival (Thời gian sống không tái phát bệnh) RUNX1 Runt-related transcription factor (Danh từ riêng) SETBP1 SET binding protein 1(Danh từ riêng) SF3B1 Splicing Factor 3b Subunit (Danh từ riêng) SMC1A Structural Maintenance Of Chromosomes 1A (Danh từ riêng) SMC3 Structural maintenance of chromosomes protein (Protein ổn định cấu trúc nhiễm sắc thể 3) SRSF2 Serine And Arginine Rich Splicing Factor (Danh từ riêng) STAG2 Stromal Antigen (Danh từ riêng) SUZ12 SUZ12 Polycomb Repressive Complex Subunit (Danh từ riêng) TET2 Tet methylcytosine dioxygenase (Danh từ riêng) UBE2O Ubiquitin Conjugating Enzyme E2 O (Danh từ riêng) USP7 Ubiquitin Specific Peptidase (Danh từ riêng) WT1 Wilms tumor (Danh từ riêng) 109 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu khảo sát đặc điểm đột biến ASXL1 RUNX1 bệnh nhân BCCDT tại BVTMHH, rút số kết luận sau dân số bệnh nhân khảo sát: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân BCCDT nghiên cứu Tuổi trung bình bệnh nhân 39 tuổi Hầu hết BN thiếu máu, giảm tiểu cầu, gan to, diện tế bào non máu ngoại biên Đa số thuộc thể M4 M2 có NST bình thường Đột biến gen thường gặp NPM1 (31,5%) CEBPA (29,6%), FLT3-TKD gặp với 3,7% Tỉ lệ đặc điểm đột biến gen ASXL1 RUNX1 Tỉ lệ đột biến ASXL1 7,9% Dạng thường gặp c.1934insG (62,5%) Tỉ lệ đột biến RUNX1 7,9% Đa số đột biến dạng lệch khung, gặp dạng exon sai nghĩa Phát dạng exon chưa báo cáo Đáp ứng điều trị, thời gian sớng tồn bợ bệnh nhân có không có đột biến ASXL1 RUNX1 Dân số chung: tỉ lệ CR 72,6% OS trung vị 20 tháng, EFS 15,5 tháng, RFS 16 tháng Đột biến ASXL1: Khơng có khác biệt tỉ lệ đạt CR tỉ lệ tái phát sau đạt CR giữa nhóm có đột biến ASXL1 so với nhóm khơng có đột biến Bệnh nhân có đột biến ASXL1 có OS, EFS RFS ngắn so với nhóm khơng có đột biến Đột biến RUNX1: Bệnh nhân có đột biến RUNX1 có tỉ lệ đạt CR thấp tỉ lệ khơng đáp ứng điều trị cao so với nhóm khơng mang đột biến Khơng có khác biệt OS, nhiên EFS RFS có khuynh hướng ngắn giữa nhóm có khơng có đột biến RUNX1 110 KIẾN NGHỊ Cần triển khai thường quy kỹ thuật giải trình tự chuỗi DNA tìm đột biến gen ASXL1 RUNX1 cho bệnh nhân BCCDT, đặc biệt nhóm có NST bình thường Cần áp dụng kỹ thuật giải trình tự gen hệ nhằm tăng khả phát đột biến ASXL1, RUNX1 đột biến gen khác kèm theo tương tác giữa đột biến gen yếu tố quan trọng tiên lượng bệnh nhân BCCDT; từ khảo sát tính tương quan giữa đột biến gen Thực cơng trình nghiên cứu với số mẫu lớn thực khoảng thời gian dài để đánh giá đầy đủ xác dự hậu bệnh nhân BCCDT có đột biến ASXL1 RUNX1 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Châu Thúy Hà (2016), "Khảo sát đột biến gen FLT3, CEBPA, NPM1 đánh giá đáp ứng điều trị bệnh nhân bạch cầu cấp dịng tủy có nhiễm sắc thể đồ bình thường ", Ḷn văn tớt nghiệp Nội trú, Đại học Y dược TP HCM Đỗ Hoàng Cúc Nguyễn Minh Tuấn (2018), "Đặc điểm lâm sàng di truyền học phân tử bạch cầu cấp dịng tủy có đa bội thể nhiểm sắc thể trẻ em" Y Học TP Hồ Chí Minh, 22, pp 96-104 Huỳnh Văn Mẫn, Nguyễn Tấn Bỉnh (2004), "Điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy với phác đồ 7-3 7-3-5: nghiên cứu năm (1999-2004) tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP HCM" Y học thực hành, 497, pp 12 - 18 Phan Thị Xinh, Hoàng Anh Vũ (2014), "Đột biến gen FLT3 bệnh bạch cầu cấp dịng tủy khơng có bất thường nhiễm sắc thể " Y Học TP Hồ Chí Minh, 18 (1), pp 232 - 236 TÀI LIỆU TIẾNG ANH Abdel-Wahab O., Adli M., LaFave L M., Gao J., Hricik T., et al (2012), "ASXL1 mutations promote myeloid transformation through loss of PRC2mediated gene repression" Cancer Cell, 22 (2), pp 180-93 Abuhelwa Z., Al Shaer Q., Taha S., Ayoub K., Amer R (2017), "Characteristics of De Novo Acute Myeloid Leukemia Patients in Palestine: Experience of An-Najah National University Hospital" Asian Pac J Cancer Prev, 18 (9), pp 2459-2464 Alharbi R A., Pettengell R., Pandha H S., Morgan R (2013), "The role of HOX genes in normal hematopoiesis and acute leukemia" Leukemia, 27 (5), pp 1000-8 Arber D A., Orazi A., Hasserjian R., Thiele J., Borowitz M J., et al (2016), "The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia" Blood, 127 (20), pp 2391-405 Asada S., Fujino T., Goyama S., Kitamura T (2019), "The role of ASXL1 in hematopoiesis and myeloid malignancies" Cell Mol Life Sci, 76 (13), pp 2511-2523 10 Balasubramani A., Larjo A., Bassein J A., Chang X., Hastie R B., et al (2015), "Cancer-associated ASXL1 mutations may act as gain-of-function mutations of the ASXL1-BAP1 complex" Nat Commun, 6, pp 7307 11 Ben-Ami O., Friedman D., Leshkowitz D., Goldenberg D., Orlovsky K., et al (2013), "Addiction of t(8;21) and inv(16) acute myeloid leukemia to native RUNX1" Cell Rep, (6), pp 1131-43 12 Bertoli S., Tavitian S., Huynh A., Borel C., Guenounou S., et al (2017), "Improved outcome for AML patients over the years 2000-2014" Blood Cancer J, (12), pp 635 13 Boisset J C., van Cappellen W., Andrieu-Soler C., Galjart N., Dzierzak E., et al (2010), "In vivo imaging of haematopoietic cells emerging from the mouse aortic endothelium" Nature, 464 (7285), pp 116-20 14 Byrd J C., Mrózek K., Dodge R K., Carroll A J., Edwards C G., et al (2002), "Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461)" Blood, 100 (13), pp 4325-36 15 Carbuccia N., Murati A., Trouplin V., Brecqueville M., Adelaide J., et al (2009), "Mutations of ASXL1 gene in myeloproliferative neoplasms" Leukemia, 23 (11), pp 2183-6 16 Chen M J., Yokomizo T., Zeigler B M., Dzierzak E., Speck N A (2009), "Runx1 is required for the endothelial to haematopoietic cell transition but not thereafter" Nature, 457 (7231), pp 887-91 17 Cheng Y., Wang Y., Wang H., Chen Z., Lou J., et al (2009), "Cytogenetic profile of de novo acute myeloid leukemia: a study based on 1432 patients in a single institution of China" Leukemia, 23 (10), pp 1801-6 18 Chou W C., Huang H H., Hou H A., Chen C Y., Tang J L., et al (2010), "Distinct clinical and biological features of de novo acute myeloid leukemia with additional sex comb-like (ASXL1) mutations" Blood, 116 (20), pp 4086-94 19 Deplus R., Delatte B., Schwinn M K., Defrance M., Méndez J., et al (2013), "TET2 and TET3 regulate GlcNAcylation and H3K4 methylation through OGT and SET1/COMPASS" Embo j, 32 (5), pp 645-55 20 Dohner H., Estey E., Grimwade D., Amadori S., Appelbaum F R., et al (2017), "Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel" Blood, 129 (4), pp 424-447 21 Gaidzik V I., Teleanu V., Papaemmanuil E., Weber D., Paschka P., et al (2016), "RUNX1 mutations in acute myeloid leukemia are associated with distinct clinico-pathologic and genetic features" Leukemia, 30 (11), pp 2160-2168 22 Gaidzik V I., Bullinger L., Schlenk R F., Zimmermann A S., Rock J., et al (2011), "RUNX1 mutations in acute myeloid leukemia: results from a comprehensive genetic and clinical analysis from the AML study group" J Clin Oncol, 29 (10), pp 1364-72 23 Geva Mika, Shouval Roni, Fein Joshua A, Danylesko Ivetta, Shem-Tov Noga, et al., Lactate Dehydrogenase Is a Key Prognostic Factor in Acute Myeloid Leukemia and Lymphoma Patients Undergoing Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, 2019, American Society of Hematology Washington, DC 24 Gou H., Zhou J., Ye Y., Hu X., Shang M., et al (2016), "The prevalence and clinical profiles of FLT3-ITD, FLT3-TKD, NPM1, C-KIT, DNMT3A, and CEBPA mutations in a cohort of patients with de novo acute myeloid leukemia from southwest China" Tumour Biol, 37 (6), pp 7357-70 25 Goyama S., Schibler J., Cunningham L., Zhang Y., Rao Y., et al (2013), "Transcription factor RUNX1 promotes survival of acute myeloid leukemia cells" J Clin Invest, 123 (9), pp 3876-88 26 Greif P A., Konstandin N P., Metzeler K H., Herold T., Pasalic Z., et al (2012), "RUNX1 mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia are associated with a poor prognosis and up-regulation of lymphoid genes" Haematologica, 97 (12), pp 1909-15 27 Guo Y., Yang H., Chen S., Zhang P., Li R., et al (2018), "Reduced BAP1 activity prevents ASXL1 truncation-driven myeloid malignancy in vivo" Leukemia, 32 (8), pp 1834-1837 28 Giri Smith, Shostrom Valerie, Gundabolu Krishna, Islam K M., Pathak Ranjan, et al (2015), "Overall Survival (OS) of Acute Myeloid Leukemia (AML) Treated at Academic Center (AC) Versus Non-Academic Center (NAC)" Blood, 126, pp 533-533 29 Hsu Y C., Chiu Y C., Lin C C., Kuo Y Y., Hou H A., et al (2017), "The distinct biological implications of Asxl1 mutation and its roles in leukemogenesis revealed by a knock-in mouse model" J Hematol Oncol, 10 (1), pp 139 30 Hyde R K., Kamikubo Y., Anderson S., Kirby M., Alemu L., et al (2010), "Cbfb/Runx1 repression-independent blockage of differentiation and accumulation of Csf2rb-expressing cells by Cbfb-MYH11" Blood, 115 (7), pp 1433-43 31 Ichikawa M., Yoshimi A., Nakagawa M., Nishimoto N., Watanabe-Okochi N., et al (2013), "A role for RUNX1 in hematopoiesis and myeloid leukemia" Int J Hematol, 97 (6), pp 726-34 32 Inoue D., Fujino T., Sheridan P., Zhang Y Z., Nagase R., et al (2018), "A novel ASXL1-OGT axis plays roles in H3K4 methylation and tumor suppression in myeloid malignancies" Leukemia, 32 (6), pp 1327-1337 33 Jan M., Snyder T M., Corces-Zimmerman M R., Vyas P., Weissman I L., et al (2012), "Clonal evolution of preleukemic hematopoietic stem cells precedes human acute myeloid leukemia" Sci Transl Med, (149), pp 149ra118 34 Kakosaiou K., Panitsas F., Daraki A., Pagoni M., Apostolou P., et al (2018), "ASXL1 mutations in AML are associated with specific clinical and cytogenetic characteristics" Leuk Lymphoma, 59 (10), pp 2439-2446 35 Kenneth Kaushansky Marshall A.Lichtman, Josef T.Prchal, Marcel M.Levi, Oliver W.Press, Linda J.Burns, Micheal A.Caligiuri (2015), "Williams Hematology, Acute Myelogenous Leukemia", pp 36 Kirtane K., Lee S J (2017), "Racial and ethnic disparities in hematologic malignancies" Blood, 130 (15), pp 1699-1705 37 Kitamura T (2018), "ASXL1 mutations gain a function" Blood, 131 (3), pp 274-275 38 Kumar C C (2011), "Genetic abnormalities and challenges in the treatment of acute myeloid leukemia" Genes Cancer, (2), pp 95-107 39 Khan M., Cortes J., Kadia T., Naqvi K., Brandt M., et al (2017), "Clinical Outcomes and Co-Occurring Mutations in Patients with RUNX1-Mutated Acute Myeloid Leukemia" Int J Mol Sci, 18 (8) 40 Majeti R., Weissman I L (2011), "Human acute myelogenous leukemia stem cells revisited: there's more than meets the eye" Cancer Cell, 19 (1), pp 910 41 Martin S.Tallman Jessica K.Altman, Frederick R.Appelbaum (2020), "NCCN guidelines Acute myeloid leukemia" 42 Micol Jean-Baptiste, Pastore Alessandro, Inoue Daichi, Duployez Nicolas, Kim Eunhee, et al (2017), "ASXL2 is essential for haematopoiesis and acts as a haploinsufficient tumour suppressor in leukemia" Nature Communications, (1), pp 15429 43 Mill C P., Fiskus W., DiNardo C D., Qian Y., Raina K., et al (2019), "RUNX1-targeted therapy for AML expressing somatic or germline mutation in RUNX1" Blood, 134 (1), pp 59-73 44 Mirrakhimov A E., Voore P., Khan M., Ali A M (2015), "Tumor lysis syndrome: A clinical review" World J Crit Care Med, (2), pp 130-8 45 Nagase R., Inoue D., Pastore A., Fujino T., Hou H A., et al (2018), "Expression of mutant Asxl1 perturbs hematopoiesis and promotes susceptibility to leukemic transformation" J Exp Med, 215 (6), pp 17291747 46 Omer Sitelbanat, Aa Kordofani, Im Osman, Oh Musa, Altayb Hisham, et al (2017), "Prevalence of the different FAB sub type of Acute Myeloid Leukemia related to hematological parameters in Sudanese" Journal of Hematology and Blood Disorders, 47 Pandolfi A., Barreyro L., Steidl U (2013), "Concise review: preleukemic stem cells: molecular biology and clinical implications of the precursors to leukemia stem cells" Stem Cells Transl Med, (2), pp 143-50 48 Paschka P., Schlenk R F., Gaidzik V I., Herzig J K., Aulitzky T., et al (2015), "ASXL1 mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia: a study by the German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group" Haematologica, 100 (3), pp 324-30 49 Paschka P., Döhner K (2013), "Core-binding factor acute myeloid leukemia: can we improve on HiDAC consolidation?" Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2013, pp 209-19 50 Pratcorona M., Abbas S., Sanders M A., Koenders J E., Kavelaars F G., et al (2012), "Acquired mutations in ASXL1 in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value" Haematologica, 97 (3), pp 388-92 51 Preiss B S., Bergmann O J., Friis L S., Sørensen A G., Frederiksen M., et al (2010), "Cytogenetic findings in adult secondary acute myeloid leukemia (AML): frequency of favorable and adverse chromosomal aberrations not differ from adult de novo AML" Cancer Genet Cytogenet, 202 (2), pp 10822 52 Renaud Loic, Nibourel Olivier, Berthon Céline, Roumier Christophe, Rodriguez Céline, et al (2016), "De novo and secondary acute myeloid leukemia, real world data on outcomes from the French Haut de France Acute Myeloid Leukemia observatory", pp 53 Saika Makoto, Inoue Daichi, Nagase Reina, Sato Naru, Tsuchiya Akiho, et al (2018), "ASXL1 and SETBP1 mutations promote leukaemogenesis by repressing TGFβ pathway genes through histone deacetylation" Scientific Reports, 54 Sanchez R., Zhou M M (2011), "The PHD finger: a versatile epigenome reader" Trends Biochem Sci, 36 (7), pp 364-72 55 Scheuermann J C., de Ayala Alonso A G., Oktaba K., Ly-Hartig N., McGinty R K., et al (2010), "Histone H2A deubiquitinase activity of the Polycomb repressive complex PR-DUB" Nature, 465 (7295), pp 243-7 56 Schnittger S., Eder C., Jeromin S., Alpermann T., Fasan A., et al (2013), "ASXL1 exon 12 mutations are frequent in AML with intermediate risk karyotype and are independently associated with an adverse outcome" Leukemia, 27 (1), pp 82-91 57 Schnittger S., Dicker F., Kern W., Wendland N., Sundermann J., et al (2011), "RUNX1 mutations are frequent in de novo AML with noncomplex karyotype and confer an unfavorable prognosis" Blood, 117 (8), pp 2348-57 58 Shlush L I., Zandi S., Mitchell A., Chen W C., Brandwein J M., et al (2014), "Identification of pre-leukaemic haematopoietic stem cells in acute leukaemia" Nature, 506 (7488), pp 328-33 59 Sood R., Kamikubo Y., Liu P (2017), "Role of RUNX1 in hematological malignancies" Blood, 129 (15), pp 2070-2082 60 Su L., Gao S J., Li W., Tan Y H., Cui J W., et al (2014), "NPM1, FLT3ITD, CEBPA, and c-kit mutations in 312 Chinese patients with de novo acute myeloid leukemia" Hematology, 19 (6), pp 324-8 61 Tang J L., Hou H A., Chen C Y., Liu C Y., Chou W C., et al (2009), "AML1/RUNX1 mutations in 470 adult patients with de novo acute myeloid leukemia: prognostic implication and interaction with other gene alterations" Blood, 114 (26), pp 5352-61 62 Uni M., Masamoto Y., Sato T., Kamikubo Y., Arai S., et al (2019), "Modeling ASXL1 mutation revealed impaired hematopoiesis caused by derepression of p16Ink4a through aberrant PRC1-mediated histone modification" Leukemia, 33 (1), pp 191-204 63 Wang J., Li Z., He Y., Pan F., Chen S., et al (2014), "Loss of Asxl1 leads to myelodysplastic syndrome-like disease in mice" Blood, 123 (4), pp 541-53 64 Wiesner T., Obenauf A C., Murali R., Fried I., Griewank K G., et al (2011), "Germline mutations in BAP1 predispose to melanocytic tumors" Nat Genet, 43 (10), pp 1018-21 65 Wu X., Bekker-Jensen I H., Christensen J., Rasmussen K D., Sidoli S., et al (2015), "Tumor suppressor ASXL1 is essential for the activation of INK4B expression in response to oncogene activity and anti-proliferative signals" Cell Res, 25 (11), pp 1205-18 66 Yang H., Kurtenbach S., Guo Y., Lohse I., Durante M A., et al (2018), "Gain of function of ASXL1 truncating protein in the pathogenesis of myeloid malignancies" Blood, 131 (3), pp 328-341 67 Zhang P., He F., Bai J., Yamamoto S., Chen S., et al (2018), "Chromatin regulator Asxl1 loss and Nf1 haploinsufficiency cooperate to accelerate myeloid malignancy" J Clin Invest, 128 (12), pp 5383-5398 68 Zhang P., Chen Z., Li R., Guo Y., Shi H., et al (2018), "Loss of ASXL1 in the bone marrow niche dysregulates hematopoietic stem and progenitor cell fates" Cell Discov, 4, pp 69 Zhou P., Wang Z., Yuan X., Zhou C., Liu L., et al (2013), "Mixed lineage leukemia (MLL5) protein regulates cell cycle progression and E2F1responsive gene expression via association with host cell factor-1 (HCF-1)" J Biol Chem, 288 (24), pp 17532-43 PHỤ LỤC Hình minh họa đột biến ASXL1 RUNX1 Hình Đột biến ASXL1 c.4243C/T Hình Đột biến ASXL1 c.4276G/T Hình Đột biến RUNX1 c.1178_1179insAGGG Hình Đột biến RUNX1 c.319C>T Hình Đột biến RUNX1 c.1210dupC Hình Đột biến RUNX1 c.592G/A Hình Đột biến RUNX1 c.1353_1354insT Hình Đột biến RUNX1 c.167T/C PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU MSNC…………… I HÀNH CHÁNH: Họ tên: .Số hồ sơ Năm sinh: Giớt tính: 1.Nữ .2 Nam Địa chỉ: II ĐẶC ĐIỂM VỀ BỆNH: Ngày chẩn đoán bệnh: Huyết đồ chẩn đoán : Hgb: .g/dL PLT: K/uL WBC: .K/uL NEU: K/uL Sinh hóa: LDH UI/L Triệu chứng thiếu máu □ Có □ Khơng Xuất huyết □ Có □ Khơng Nhiễm trùng □ Có □ Khơng Gan to □ Có □ Khơng Lách to □ Có □ Khơng Hạch to □ Có □ Không Tỉ lệ Blast tủy, Promyelocyte tủy Phân loại AML lúc chẩn đoán Karyotype lúc chẩn đoán: FISH lúc chẩn đoán: PCR lúc chẩn đoán Giải trình tự gen lúc chẩn đoán III KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM Kiểu đột biến ASXL1 Vị trí Exon/Intron Kiểu đột biến RUNX1 Vị trí Exon/Intron IV KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ: Giai đoạn tấn công Phác đồ giai đoạn công Số ngày để hồi phục huyết đồ sau giai đoạn công Biến chứng nhiễm trùng (thời gian KSTM) Tủy đồ sau giai đoạn công MRD sau giai đoạn công Đánh giá đáp ứng: □ CR □ PR □ NR □ Tử vong Điều trị sau lui bệnh: □ Hóa trị □ Bỏ điều trị □ Dị ghép TBG Đánh giá sau giai đoạn Tăng cường 1: □ CR □ PR □ Tái phát □ Tử vong □ Tái phát □ Tử vong Đánh giá sau giai đoạn Tăng cường 2: □ CR □ PR Đánh giá sau giai đoạn Tăng cường 3: □ CR □ PR □ Tái phát □ Tử vong □ Tái phát □ Tử vong □ Mất dấu Tình trạng tại (Ngày quan sát: ): □ CR □ NR Thời gian từ lúc lui bệnh đến lúc tái phát (tháng): Thời gian từ lúc chẩn đoán đến lúc tử vong/hiện tại (tháng): Lý tử vong: Ngày……….tháng……….năm……… Người thu thập ... DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - TRẦN THỊ KIỀU OANH KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN ASXL1 VÀ RUNX1 TRÊN BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN... Đột biến ASXL1 bạch cầu cấp dòng tủy 25 1.2.5 Hướng điều trị các bệnh lý ác tính dòng tủy có đột biến ASXL1 .26 1.3 Đột biến RUNX1 27 1.3.1 Đặc điểm gen RUNX1. .. sống không biến cố (B) thời gian sống khơng tái phát bệnh (C) nhóm có đột biến RUNX1 so với nhóm bệnh nhân khơng có đột biến ASXL1wt: ASXL1 wild type; RUNX1mut: đột biến RUNX1 RUNX1wt: RUNX1 wild