Nghiên cứu ứng dụng xạ trị áp sát suất liều cao kết hợp xạ ngoài và cisplatin điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn iib iiib

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN TIẾN QUANG Nghiªn cứu ứng dụng xạ trị áp sát suất liều cao Kết hợp xạ cisplatin điều trị ung thcổ tử cung giai đoạn iib - iiib LUN N TIN SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2013 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư cổ tử cung ba ung thư phổ biến phụ nữ nguyên nhân tử vong hàng đầu phụ nữ tồn giới Năm 2008, có 529.800 ca mắc UT CTC (chiếm 9% tổng số mắc ung thư) 275.100 ca tử vong (chiếm 8% tổng số chết ung thư), tổng số ca chết UT CTC Châu Phi có 53.000 ca, vùng Mỹ la tinh Caribe (31.700 ca), Châu Á (159.800 ca) Hơn 85% trường hợp mắc tử vong nước phát triển [30] Tại Việt Nam, theo kết ghi nhận ung thư Hà nội 20 năm (1988 đến 2007), số 28.672 số trường hợp phụ nữ bị ung thư có 2.093 trường hợp ung thư cổ tử cung chiếm 7,3% tổng số ung thư nữ với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi ASR 6,8/100.000 dân [10] Mặc dù, biện pháp sàng lọc, phát sớm ung thư CTC áp dụng tỷ lệ ung thư CTC giai đoạn muộn không mổ (IIB, III) chiếm 50% số trường hợp ung thư CTC Đối với giai đoạn sớm, ung thư CTC có tỷ lệ chữa khỏi cao phẫu thuật xạ trị đơn thuần, phối hợp hai phương pháp [17],[23],[24] Tuy nhiên, bệnh nhân giai đoạn muộn IIB, III có kết điều trị vùng thấp thường xuất tái phát di xa, điều thúc đẩy nghiên cứu tìm hướng điều trị hiệu với trường hợp bệnh lan rộng, phác đồ đề cập đến hố chất kết hợp với xạ trị đồng thời Vai trò hố chất đồng thời với xạ trị nhằm mục đích làm tăng độ nhạy cảm u với xạ trị đồng thời có tác dụng tiêu diệt tổn thương vi di [33],[36],[99] Một loạt thử nghiệm tiến cứu hoá chất đặc biệt Cisplatin kết hợp đồng thời với xạ trị cho kết có ý nghĩa so với xạ trị đơn độc [80],[101],[121] Trong thực hành xạ trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB- IIIB có phối hợp xạ xạ trong, xạ người ta sử dụng máy gia tốc với chùm photon, cịn xạ sử dụng xạ trị áp sát suất liều thấp nguồn Radium 226, Cesium 137 với kỹ thuật nạp nguồn sau sử dụng xạ trị áp sát suất liều cao nguồn Ir-192 [5],[25] Tuy nhiên, năm gần nhờ phát triển công nghệ điện tử máy tính xạ trị áp sát suất liều cao với nguồn Ir-192 dần thay xạ trị áp sát suất liều thấp Đối với bệnh nhân điều trị xạ trị áp sát suất liều thấp, lần xạ trị bệnh nhân phải nằm liên tục buồng cách ly từ 30-40 giờ, với bệnh nhân điều trị xạ trị áp sát suất liều cao Ir-192 sử dụng hệ thống tính liều đại, mức độ cố định bệnh nhân tốt hơn, lần điều trị kéo dài không 30 phút khả kiểm soát chỗ, vùng tốt [2],[9],[16],[54] Tại Bệnh viện K, xạ trị áp sát liều cao bắt đầu áp dụng điều trị ung thư CTC từ tháng 8/2008, bước đầu đem lại kết điều trị khả quan, thời gian điều trị ngắn, tỷ lệ biến chứng mức độ nặng thấp Chính vậy, tiến hành đề tài "Nghiên cứu ứng dụng xạ trị áp sát suất liều cao kết hợp xạ Cisplatin điều trị ung thƣ cổ tử cung giai đoạn IIb-IIIb" với mục tiêu: Đánh giá kết xạ trị áp sát suất liều cao kết hợp xạ Cisplatin điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIb-IIIb Đánh giá số tác dụng không mong muốn phác đồ xạ trị áp sát suất liều cao kết hợp xạ Cisplatin điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIb-IIIb CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 GÁNH NẶNG CỦA UNG THƢ CỔ TỬ CUNG Gánh nặng ung thư toàn giới ngày cao gia tăng tuổi thọ, tăng trưởng dân số, thói quen ăn uống, hút thuốc lá, lối sống Theo GLOBOCAN 2008, năm có khoảng 12.700.000 trường hợp mắc 7.600.000 ca tử vong ung thư Trong số này, có 56% trường hợp mắc 64% ca tử vong xảy nước phát triển Ung thư cổ tử cung (UTCTC) ba ung thư phổ biến phụ nữ nguyên nhân tử vong hàng đầu phụ nữ toàn giới, 85% trường hợp mắc tử vong nước phát triển Khu vực có tỉ lệ mắc chết cao Đông Tây Phi (ASR 30/100.000 dân), tiếp Nam phi (26,8/100.000 dân), Nam- Trung (24,6/100.000 dân), Nam Mỹ (23,9/100.000 dân), Trung phi (23,0/100.000 dân) Các vùng mắc thấp giới Tây á, Bắc Mỹ Australia [30] Hình 1.1: Gánh nặng ung thư cổ tử cung Tại Việt nam, theo kết ghi nhận ung thư Hà nội 20 năm (1988 đến 2007), số 28.672 số trường hợp phụ nữ bị ung thư có 2.093 trường hợp ung thư cổ tử cung chiếm 7,3% tổng số ung thư nữ với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi ASR 6,8/100.000 dân [10] 1.2 GIẢI PHẪU, CẤU TRÚC MÔ HỌC CỔ TỬ CUNG 1.2.1 Giải phẫu Tử cung không mang thai với cấu trúc khác thuộc quan sinh dục (buồng trứng, vòi tử cung âm đạo) nằm chậu hông bé, tử cung túi rỗng hình lê, có thành dày Ở phụ nữ trưởng thành mà chưa mang thai, tử cung dài khoảng 7,5cm, rộng khoảng 5cm, dày khoảng 2,5cm nặng 30-40g [79] Tử cung chia thành hai phần: thân tử cung chiếm 2/3 cổ tử cung 1/3 Thân tử cung khoang rỗng bên dẹt theo chiều trước-sau Các vòi tử cung gắn vào hai bên phần thân tử cung có lỗ nhỏ mở vào khoang rỗng Phần cổ tử cung chui vào lịng âm đạo [109] Buồng trứng Bàng quang Vòi tử cung DC tròn tử cung Ruột thừa ĐM-TM chậu DC rộng Manh tràng Đại tràng xuống Nếp niệu quản Đại tràng sigma Hồi tràng ĐM-TM chậu chung Nếp tử cung-cùng Tử cung Trực tràng Hình 1.2: Các tạng chậu hơng chỗ (nhìn từ trên) Ở phụ nữ trưởng thành chưa mang thai cổ tử cung hẹp có hình trụ so với thân tử cung Vị trí rộng khoảng cổ tử cung Đầu cổ tử cung liên tiếp với thân tử cung lỗ giải phẫu (anatomical internal os), đầu mở vào lịng âm đạo qua lỗ ngồi tử cung (external os of uterus) Ở phụ nữ chưa sinh, lỗ ngồi tử cung lỗ trịn, phụ nữ sau sinh lỗ khe hẹp ngang Có hai gờ dọc thành trước sau cổ tử cung, từ gờ tách nếp hình cọ (palmate folds) nhỏ chạy chếch lên trên, nếp thành đối diện đan vào để đóng kín ống cổ tử cung [37] Cổ tử cung phía trước tiếp giáp với vùng sau bàng quang, phần ngăn cách với bàng quang mô liên kết gọi mô cận tử cung (parametrium), mô chạy sang hai bên cổ tử cung tới hai dây chằng rộng Do không ngăn cách phúc mạc nên ung thư cổ tử cung lan trực tiếp sang đáy bàng quang, hai bên cổ tử cung đáy dây chằng rộng (parametre) có niệu quản bó mạch thần kinh qua, phía sau phúc mạc vén lên phủ trục tràng tạo thành túi Douglas Phần đường bám (rộng khoảng 1/3-1/2 cm) đỉnh âm đạo theo hình vịng cung, chếch từ 1/3 phía trước lên 2/3 phía sau Cuối cùng, phần mỏm mè đỉnh hình nón có lỗ thơng (lỗ CTC) nằm gọn âm đạo, chếch xuống phía sau nên túi trước ngắn túi sau ngược lại, môi trước CTC lại dài mơi sau, cịn đồ bên nằm bên sườn mỏm mè [113] 1.2.2 Cấu trúc mô học cổ tử cung Cổ tử cung phần âm đạo có nguồn gốc từ ống Muller, cấu trúc lớp niêm mạc CTC bao gồm lớp biểu mơ vảy che phủ mặt ngồi CTC biểu mô tuyến vùng ống cổ Ranh giới hai vùng biểu mô phủ cổ cổ ngồi CTC vùng biểu mơ chuyển tiếp Hầu hết tổn thương cổ tử cung xuất phát từ vùng biểu mô chuyển tiếp [12],[21], [76] 1.3 YẾU TỐ NGUY CƠ MẮC UNG THƢ CỔ TỬ CUNG 1.3.1 Human Papilloma Virus (HPV) Có nhiều chứng cho thấy có liên quan UTCTC nhiễm HPV Nhiễm HPV coi nguyên nhân gây 95% trường hợp UTCTC Các virut liên quan đến ung thư bao gồm bốn phân típ nguy cao (16, 18, 31 45), chín phân típ nguy trung bình (33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59 68) 75% ung thư cổ tử cung nhiễm HPV-16, 18, 31 45 Nhiễm HPV bắt đầu virut xâm nhập vào tế bào đáy biểu mô vảy bề mặt thông qua chấn thương nhỏ hay trình sinh hoạt tình dục [108, [120] Những tổn thương nhìn thấy lâm sàng thường gặp HPV hệ thống sinh dục nữ mụn cơm sinh dục mụn cơm hoa liễu (condylomata acuminata) Điển hình, tổn thương phát triển dạng u nhú, nhiều ổ, giới hạn rõ âm hộ, miệng âm đạo, tầng sinh môn, hậu mơn thấy cổ tử cung Hầu hết nhiễm HPV cổ tử cung chẩn đoán PCR phương pháp chẩn đoán phát axit nucleic thoáng qua Tỷ lệ phụ nữ virut tăng nhóm tuổi trẻ khoảng cách lần lấy mẫu kéo dài, nhiễm HPV nhóm nguy thấp [26], [51], [122] Vac-xin phịng ung thư cổ tử ung Hiện nay, có số vac-xin bào chế để tiêm chủng, phòng số typ HPV, đặc biệt typ 16 18 typ đóng vai trị quan trọng bệnh sinh 70% UTCTC Gardasil vac-xin tứ giá phối hợp loại vac-xin phòng typ HPV [104] Ngồi việc phịng hai typ 16,18, vac-xin đa giá giúp phòng typ 11 gây nên mụn cóc sinh dục Đây vac-xin chấp thuận phòng ngừa UTCTC sử dụng nhiều nước giới đặc biệt áp dụng tiêm chủng cho phụ nữ trẻ từ đến 26 tuổi chưa có quan hệ tình dục Một vac-xin khác đưa vào sử dụng Cervarix, có tác dụng phịng typ HPV 16 18 [18], [104], [122] 1.3.2 Các yếu tố nguy khác Ung thư CTC ung thư gây nhiều yếu tố phức hợp, yếu tố chủ yếu nhiễm HPV, người ta kể đến yếu tố nguy khác như: hành vi tình dục, nhiễm trùng, nhiễm herpes virus, trạng thái suy giảm nhiễm dịch, hút thuốc lá, dinh dưỡng [116] 1.4 TIẾN TRIỂN TỰ NHIÊN CỦA UNG THƢ CỔ TỬ CUNG Quá trình tiến triển Với phát triển nghiên cứu tế bào học mô bệnh học, tiến triển tự nhiên ung thư CTC hiểu rõ Diễn biến loại tổn thương thường tổn thương lộ tuyến CTC Các biểu mơ tuyến xuất lỗ ngồi CTC bị dị sản, tác dụng pH a xít âm đạo, tác dụng khác như: virus, vi khuẩn, dị sản biệt hố thành biểu mơ vẩy thành tổn thương loạn sản [15], [45] Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng, loạn sản hay nhóm tế bào nội biểu mô phát triển dần theo năm tháng từ nhẹ đến nặng (khoảng 10-15 năm) trở thành ung thư Trong thời gian ta bắt gặp giai đoạn đầu loạn sinh sản nhẹ, loạn sản trung bình, cuối loạn sản nặng đến ung thư chỗ (Carcinoma in situ - CIS), ung thư xâm nhập (Invasive carcinoma - IC) [76] Sự phát triển xâm nhập ung thư CTC từ giai đoạn vi xâm nhập tới xâm nhập vùng tiểu khung xâm nhập tiểu khung nhanh chậm tuỳ trường hợp q trình nặng dần có qui luật theo giai đoạn Trong thực tế lâm sàng người ta không gặp bệnh ung thư CTC lan tràn toàn thân [11],[23] Ung thư CTC sau thời gian dài đến tiến triển vùng tiểu khung sau tiến triển vượt ngồi vùng tiểu khung coi giai đoạn muộn Tại vùng tiểu khung ung thư tiến triển theo hình thức nặng dần Tổ chức ung thư lúc đầu xâm nhập cách mạch bạch huyết, tĩnh mạch sau lan tổ chức xung quanh [31], [34] 10 Xâm lấn Xâm lấn theo chiều sâu Xâm lấn cấu trúc CTC, chiếm 1/3 trong, đến 1/3 giữa, 1/3 ngồi Tuy nhiên, ung thư có kích thước đến cm mà xâm lấn giới hạn CTC Xâm lấn âm đạo Ung thư tử CTC xâm lấn đồ, xâm lấn âm đạo đến 1/3 âm đạo tổ chức xung quanh Sựa xâm lấn trực tiếp (hay gặp nhất) qua đường bạch huyết Xâm lấn trước sau Xâm lấn trước vào bàng quang, niệu đạo Đây xâm lấn xảy tương đối sớm cho dù giải phẫu học bàng quang CTC có mạc bàng quang - âm đạo ngăn cách Xâm lấn sau vào trực tràng, niệu quản thường xảy muộn [83], [88], [92] Xâm lấn bàng quang thường xâm lấn trực tiếp xâm lấn trực tràng niệu quản thường xâm lấn qua đường bạch huyết Xâm lấn thân tử cung Xâm lấn thân tử cung vòi trứng gặp Xâm lấn tổ chức xung quanh Xâm lấn tổ chức xung quanh (parametre) thường theo đường bạch huyết, gặp xâm lấn trực tiếp qua đường sợi thần kinh Tổ chức ung thư thường nằm chức đệm (40%) mạch máu (40%) Từ parametre ung thư tiến triển xâm lấn thành xương tiểu khung [32], [35], [60] 105 Nhưng nghiên cứu chúng tơi, độc tính găp, liều 40mg/m2 Cisplatin thấp, điều trị trải tuần khác nên độc tính thận Như vậy, qua phân tích yếu tố độc tính phác đồ xạ trị áp sát liều cao phối hợp với xạ Cisplatin điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIb-IIIb nhận thấy hạ bạch cầu, hạ bạch cầu hạt, hạ Hemoglobin yếu tố đáng quan tâm, đặc biệt xu hướng hạ chu kỳ hố chất cuối Từ chủ động điều trị phối hợp cho bệnh nhân để hạn chế tác dụng phụ hệ tạo huyết bệnh nhân 4.3.2 Biến chứng muộn Trong điều trị ung thư xạ trị kết hợp với hóa chất, ngồi lợi ích q trình điều trị mang lại tăng tỉ kiểm soát chỗ, cải thiện thời gian sống tồn phương pháp gây biến chứng cho bệnh nhân sau điều trị Tuy nhiên, biến chứng nghiêm trọng xảy Ngay biến chứng nghiêm trọng xảy nhà ung thư học phụ khoa có nhiều kinh nghiệm để xử lý biến chứng góp phần nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân UT CTC Những biến chứng muộn thường gặp tác dụng xạ xạ áp sát xảy đường tiêu hóa (trực tràng, ruột non) đường tiết niệu (bàng quang) Hầu hết biến chứng muộn liên quan đến xạ trị thường xảy năm sau điều trị Tuy nhiên, biến chứng muộn xuất muộn sau 30 năm Năm 1992, Lanciano cộng báo cáo dựa khảo sát 1558 bệnh nhân 100 sở điều trị khảo sát cho tỉ lệ biến chứng muộn thời điểm năm sau điều trị 14% [67] Hầu hết biến chứng xuất sau điều trị liên quan đến biến chứng trực tràng, 106 bàng quang ruột non Trong năm sau xạ trị, biến chứng trực tràng thường hay gặp bao gồm: chảy máu trực tràng, chít hẹp trực tràng, viêm lt trực tràng dị trực tràng Trong nghiên cứu thực Eifel cộng sự, tỉ lệ gặp biến chứng trực tràng- đại tràng sigma 2,3% thời điểm năm sau điều trị [48] Ngoài biến chứng kể số biến chứng khác bệnh nhân gặp phải sau điều trị tắc ruột, teo âm đạo, co ngắn âm đạo Trong nghiên cứu Bruner cộng chiều dài âm đạo co ngắn khoảng cm vòng năm đầu sau điều trị [39] Trong nghiên cứu Toita T cs, tỉ lệ viêm trực tràng 9% viêm ruột non 15% [115] Nghiên cứu E Song bệnh nhân điều trị phác đồ hóa chất kết hợp với xạ ngồi xạ áp sát liều cao, tỉ lệ biến chứng muộn 11,4%, có trường hợp biến chứng đường tiêu hóa, trường hợp viêm bàng quang tia xạ [47] Tác giả Yuuki Kuroda cộng nghiên cứu 131 bệnh nhân UT CTC giai đoạn IIIB điều trị phác đồ cho thấy khơng có khác biến chứng muộn trực tràng nhóm xạ trị kết hợp với hóa chất cisplatin nhóm xạ trị đơn thuần[127] Theo nghiên cứu Ngơ Thị Tính [20], biến chứng tiết niệu 10,5%, tiêu chảy 60,5%, viêm trực tràng chảy máu 54,4%, biến chứng chít hẹp trực tràng 3,4% Theo nghiên cứu tác giả Bùi Diệu, biến chứng tiêu chảy viêm trực tràng chảy máu nhóm xạ trị Radium 226 46,9% 32,7%; nhóm xạ trị Caesium 33,6% 18,6% [5] Theo tác giả Nguyễn Văn Tuyên, biến chứng viêm trực tràng chảy máu gặp hầu hết bệnh nhân nghiên cứu Trong kết nghiên cứu 157 bệnh nhân điều trị (bảng 3.24) có 133 bệnh nhân có tác dụng phụ xạ trị (84,5%) gồm biến 107 chứng đường tiêu hóa 117 bệnh nhân (74,4%) tiết niệu 16 bệnh nhân (10,1%) Trong bệnh nhân có biến chứng đường tiêu hóa gặp có 64 bệnh nhân viêm trực tràng chảy máu chiếm tỉ lệ cao 40,8%; tiếp tiêu chảy có 49 bệnh nhân (31,2%); bệnh nhân rò trực tràng âm đạo (0,6%); bệnh nhân hoại tử ruột (0,6%) Biến chứng tiết niệu gặp 16 bệnh nhân (10,1%); chủ yếu đái buốt (5,7%) đái rắt (3,8%), chảy máu bàng quang gặp bệnh nhân Trong tổng số 133 bệnh nhân có biến chứng (bảng 3.25) bệnh nhân có biến chứng xảy năm chiếm tỉ lệ cao (69,3%); tiếp năm thứ (14%); có bệnh nhân gặp biến chứng năm thứ 3; bệnh nhân gặp biến chứng vào năm thứ Thời gian có biến chứng xa sau điều trị trung bình đối tượng nghiên cứu 7,9 ± 5,5 tháng Như vậy, so sánh biến chứng muộn hệ tiêu hóa tiết niệu kết tác giả nước có đặc điểm chung cao so với kết nghiên cứu nước 108 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 157 BN chẩn đoán ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IIIB điều trị kết hợp hóa chất Cisplatin, xạ ngồi xạ trị áp sát suất liều cao Bệnh viện K từ tháng 8/2008 đến tháng 8/2011, bệnh nhân theo dõi sau điều trị đến tháng 8/2012, kết sau: KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 1.1 Kết gần - Tỉ lệ đáp ứng toàn cao (90,5%), đáp ứng hồn tồn (73,2%), đáp ứng phần (17,3%), bệnh giữ nguyên (5%) bệnh bệnh tiến triển (4,5%) - Tỉ lệ đáp ứng nhóm bệnh nhân ≥ 50 tuổi cao nhóm bệnh nhân 0,05 - Tỷ lệ đáp ứng nhóm UTBM vảy cao so với nhóm UTBM tuyến (91,4% so với 76,9%), p> 0,05 1.2 Kết xa - Tỷ lệ sống toàn năm, năm, năm năm 97,8%; 90,7%; 80% 40,4% - Thời gian sống thêm trung bình bệnh nhân 42,1 ± 1,2 (tháng) - Tỷ lệ sống thêm năm tồn nhóm bệnh nhân giai đoạn IIB cao giai đoạn IIIA-IIIB (44,2% so với 40,0%), p > 0,05 - Tỷ lệ sống thêm năm tồn nhóm bệnh nhân ≥ 50 tuổi cao nhóm bệnh nhân < 50 tuổi (41,6% so với 39,1%), p> 0,05 - Tỷ lệ sống thêm năm tồn nhóm bệnh nhân có đáp ứng với điều trị cao so với nhóm khơng đáp ứng (42,0% so với 14,9%), p< 0,01 - Tỷ lệ sống thêm năm toàn nhóm bệnh nhân khơng có thiếu máu cao so với nhóm có thiếu máu (47,5% so với 14,5%), p < 0,01 109 - Tỉ lệ bệnh nhân tái phát chỗ tiểu khung (8,2%) Tỉ lệ di 16,6% vị trí thường gặp di phổi (5%); di hạch thượng đòn (3,8%); di hạch trung thất (2,6%); hạch ổ bụng (2,6%); di gan(1,3%); di xương (1,3%) ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG KHƠNG MONG MUỐN 2.1 Độc tính hệ tạo huyết gan, thận -Tỉ lệ hạ bạch cầu 31,2%, tỉ lệ hạ bạch cầu hạt trung tính 33,1% chủ yếu hạ mức độ nhẹ Hạ bạch cầu hạt trung tính mức độ nặng (2,1%) Xu hướng hạ bạch cầu, bạch cầu hạt trung tính tăng dần đợt hóa chất cuối - Tỉ lệ hạ huyết sắc tố 70,3% chủ yếu hạ độ Xu hướng hạ Hb tăng dần đợt hóa chất cuối - Tỉ lệ hạ tiểu cầu 14,8%, chủ yếu hạ độ 1, trường hợp hạ mức độ nặng Xu hướng hạ tiểu cầu tăng dần đợt hóa chất cuối - Tỉ lệ tăng men gan (GOT và/ GPT) chiếm 7,1%, khơng có trường hợp hạ mức độ nặng Xu hướng tăng dần đợt hóa chất cuối - Tỉ lệ tăng Creatinin máu chiếm 4,9% 2.2 Biến chứng muộn - Biến chứng đường tiêu hóa (74,4%), viêm trực tràng chảy máu chiếm tỉ lệ cao (40,8%); tiếp tiêu chảy (31,2%); rò trực tràng- âm đạo (0,6%); hoại tử ruột (0,6%) - Biến chứng tiết niệu (10,1%), đái buốt (5,7%), đái rắt (3,8%), chảy máu bàng quang (0,6%) - 69,3% biến chứng muộn xảy năm thứ nhất; năm thứ (14%); năm thứ (1,2%); không gặp bệnh nhân có biến chứng vào năm thứ Thời gian có biến chứng muộn sau điều trị trung bình nhóm bệnh nhân nghiên cứu 7,9 ± 5,5 tháng 110 KIẾN NGHỊ Phác đồ kết hợp hóa chất Cisplatin, xạ ngồi xạ trị áp sát suất liều cao điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IIIB cần áp dụng rộng rãi sở điều trị ung thư góp phần nâng cao hiệu điều trị, kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân DANH MỤC CƠNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Nguyễn Tiến Quang, Nguyễn Bá Đức, Lê Văn Quảng (2012) “Kết bước đầu xạ trị áp sát suất liều cao kết hợp xạ Cisplatin điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIb-IIIb”, Tạp chí Y học thực hành, số 1(803) năm 2012, tr 106-111 Nguyễn Tiến Quang, Nguyễn Bá Đức, Phùng Thị Huyền (2012) “Đánh giá số độc tính hệ tạo huyết phác đồ xạ trị áp sát suất liều cao kết hợp xạ Cisplatin điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIb-IIIb”, Tạp chí Y học thực hành, số 3(814) năm 2012, tr 61-64 Nguyễn Tiến Quang, Bùi Diệu, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Bá Đức (2012), “Một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học kết xạ trị áp sát suất liều cao kết hợp xạ Cisplatin điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIb-IIIb”, Tạp chí Ung thư học, số năm 2012, tr 196-202 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Gánh nặng ung thƣ cổ tử cung 1.2 Giải phẫu, cấu trúc mô học cổ tử cung 1.2.1 Giải phẫu 1.2.2 Cấu trúc mô học cổ tử cung 1.3 Yếu tố nguy mắc ung thƣ cổ tử cung 1.3.1 Human Papilloma Virus 1.3.2 Các yếu tố nguy khác 1.4 Tiến triển tự nhiên ung thƣ cổ tử cung 1.5 Các phƣơng pháp sàng lọc ung thƣ cổ tử cung 11 1.5.1 Xét nghiệm tế bào học âm đạo 11 1.5.2 Nghiệm pháp axit acetic 12 1.5.3 Nghiệm pháp Lugol 12 1.6 Các phƣơng pháp chẩn đoán ung thƣ cổ tử cung 12 1.6.1 Các phương pháp chẩn đoán tổn thương sớm 12 1.6.1.1 Xét nghiệm HPV 13 1.6.1.2 Soi cổ tử cung 13 1.6.1.3 Sinh thiết cổ tử cung 13 1.6.1.4 Sinh thiết nội mạc tử cung 14 1.6.2 Chẩn đoán ung thư cổ tử cung xâm lấn 14 1.6.2.1 Triệu chứng lâm sàng 14 1.6.2.2 Xét nghiệm cận lâm sàng 15 1.6.3 Chẩn đoán giai đoạn ung thư cổ tử cung 17 1.7 Điều trị ung thƣ cổ tử cung 20 1.7.1 Điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn chỗ 20 1.7.2 Điều trị UTCTC giai đoạn FIGO IA 21 1.7.3 Điều trị UTCTC giai đoạn IB-IIA 21 1.7.4 Điều trị UTCTC giai đoạn IIB-III 22 1.7.5 Điều trị UTCTC giai đoạn IV 24 1.7.6 Những tiến điều trị UTCTC 25 1.7.6.1 Xạ trị gia tốc điều trị ung thư cổ tử cung 25 1.7.6.2 Ứng dụng xạ trị áp sát điều trị UTCTC 28 1.7.6.3 Xạ trị phối hợp với hóa trị 32 1.7.6.4 Điều trị đích 32 1.8 Một số đặc điểm thuốc Cisplantin sử dụng nghiên cứu 33 1.9 Độc tính điều trị ung thƣ CTC hóa xạ trị đồng thời 35 1.10 Một số kết nghiên cứu nƣớc nƣớc 36 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 39 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 39 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 40 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 41 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 41 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 41 2.2.3 Các bước tiến hành 42 2.2.3.1 Đánh giá lâm sàng cận lâm sàng trước điều trị 42 2.2.3.2 Điều trị 43 2.2.3.3 Quy trình đánh giá theo dõi bệnh nhân 49 A Đánh giá kết điều trị 49 B Đánh giá số tác dụng không mong muốn 51 * Tác dụng phụ hệ huyết học, gan, thận 51 * Biến chứng xa: hệ tiết niệu tiêu hóa 52 2.4 Thu thập xử lý số liệu 52 2.5 Các tiêu chuẩn đạo đức nghiên cứu 53 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56 3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 56 3.1.1 Tuổi 56 3.1.2 Triệu chứng lâm sàng xuất 57 3.1.3 Thời gian từ có triệu chứng đến nhập viện 57 3.1.4 Đặc điểm xâm lấn 58 3.1.5 Giai đoạn bệnh 59 3.1.6 Đặc điểm mô bệnh học 60 3.1.7 So sánh nồng độ trung bình chất điểm u SCC-Ag huyết trước sau điều trị 61 3.2 Kết điều trị 62 3.2.1 Kết gần 62 3.2.1.1 Kết đáp ứng 62 3.2.1.2 Kết đáp ứng theo nhóm tuổi 63 3.2.1.3 Kết đáp ứng theo giai đoạn bệnh 63 3.2.1.4 Kết đáp ứng theo tình trạng thiếu máu 64 3.2.1.5 Kết đáp ứng theo mô bệnh học 64 3.2.2 Kết xa 65 3.2.2.1 Tử vong sau điều trị 65 3.2.2.2 Sống thêm toàn 65 3.2.2.3 Sống thêm toàn theo giai đoạn 66 3.2.2.4 Sống thêm toàn theo tuổi 67 3.2.2.5 Sống thêm toàn theo đáp ứng 68 3.2.2.6 Sống thêm tồn theo tình trạng thiếu máu 70 3.2.2.7 Tái phát di 71 3.3 Độc tính tác dụng không mong muốn 72 3.3.1 Độc tính hệ tạo huyết gan, thận 72 3.3.1.1 Độc tính chung 72 3.3.1.2 Hạ bạch cầu 73 3.3.1.3 Hạ bạch cầu hạt trung tính 75 3.3.1.4 Độc tính hạ huyết sắc tố 76 3.3.1.5 Độc tính hạ tiểu cầu 77 3.3.1.6 Độc tính gan 78 3.3.1.7 Độc tính thận 79 3.3.2 Biến chứng muộn xạ trị 79 3.3.2.1 Biến chứng hệ tiêu hóa tiết niệu 79 3.3.2.2 Biến chứng muộn sau điều trị theo năm 80 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 81 4.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 81 4.1.1 Tuổi 81 4.1.2 Triệu chứng lâm sàng 82 4.1.3 Thời gian từ có triệu chứng đến vào viện 83 4.1.4 Đặc điểm xâm lấn 84 4.1.5 Giai đoạn bệnh 85 4.1.6 Đặc điểm mô bệnh học 86 4.1.7 Đặc điểm chất điểm u SCC-Ag huyết 88 4.2 Kết điều trị 89 4.2.1 Kết gần 89 4.2.1.1 Kết đáp ứng 89 4.2.1.2 Kết đáp ứng theo nhóm tuổi 91 4.2.1.3 Kết đáp ứng theo giai đoạn bệnh 91 4.2.1.4 Kết đáp ứng theo tình trạng thiếu máu 91 4.2.1.5 Kết đáp ứng theo mô bệnh học 92 4.2.2 Kết xa 93 4.2.2.1 Tử vong sau điều trị 93 4.2.2.2 Sống thêm toàn 94 4.2.2.3 Sống thêm toàn theo giai đoạn 96 4.2.2.4 Sống thêm toàn theo tuổi 97 4.2.2.5 Sống thêm toàn theo đáp ứng 97 4.2.2.6 Sống thêm tồn theo tình trạng thiếu máu 98 4.2.2.7 Tái phát di 98 4.3 Độc tính tác dụng khơng mong muốn 99 4.3.1 Độc tính hệ tạo huyết gan, thận 99 4.3.1.1 Hạ bạch cầu: 99 4.3.1.2 Hạ bạch cầu hạt trung tính 101 4.3.1.3 Hạ huyết sắc tố 102 4.3.1.4 Hạ tiểu cầu 103 4.3.1.5 Độc tính gan thận 104 4.3.2 Biến chứng muộn 105 KẾT LUẬN 108 KIẾN NGHỊ 110 DANH MỤC CƠNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Thời gian từ có triệu chứng đến nhập viện 57 Bảng 3.2: Đặc điểm xâm lấn u hạch 58 Bảng 3.3: Phân bố giai đoạn bệnh 59 Bảng 3.4: Hình thái đại thể vi thể u nguyên phát 60 Bảng 3.5: So sánh nồng độ trung bình chất điểm u SCC-Ag huyết trước sau điều trị thể mô bệnh học 61 Bảng 3.6: Kết đáp ứng theo giai đoạn bệnh 62 Bảng 3.7: Đáp ứng theo nhóm tuổi bệnh nhân 63 Bảng 3.8: Phân loại đáp ứng theo giai đoạn 63 Bảng 3.9: Phân loại đáp ứng theo tình trạng thiếu máu 64 Bảng 3.10: Phân loại đáp ứng theo mô bệnh học bệnh nhân 64 Bảng 3.11: Sống thêm toàn theo năm 65 Bảng 3.12: Sống thêm năm theo giai đoạn 66 Bảng 3.13: Sống thêm toàn năm theo tuổi 67 Bảng 3.14: Sống thêm toàn năm theo đáp ứng 68 Bảng 3.15: Sống thêm toàn năm theo tình trạng thiếu máu 70 Bảng 3.16: Phân loại tái phát di bệnh nhân 71 Bảng 3.17: Sự thay đổi độc tính chung hệ tạo huyết 72 Bảng 3.18: Mức độ hạ bạch cầu theo lần điều trị hóa chất 73 Bảng 3.19: Mức độ hạ bạch cầu hạt trung tính theo lần điều trị hóa chất.75 Bảng 3.20: Mức độ hạ Hgb máu theo lần điều trị hóa chất 76 Bảng 3.21: Mức độ hạ tiểu cầu theo lần điều trị hóa chất 77 Bảng 3.22: Sự thay đổi AST/ALT theo lần điều trị hóa chất 78 Bảng 3.23: Sự thay đổi Creatinine máu theo lần điều trị hóa chất 79 Bảng 3.24: Phân loại biến chứng bệnh nhân 79 Bảng 3.25: Phân bố biến chứng sau xạ trị điều trị theo năm 80 Bảng 4.1: Giai đoạn bệnh bệnh nhân nghiên cứu 85 Bảng 4.2: Tỉ lệ đáp ứng hóa xạ đồng thời ung thư cổ tử cung 90 Bảng 4.3: Tỉ lệ sống thêm toàn theo số nghiên cứu 94 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 56 Biểu đồ 3.2: Triệu chứng lâm sàng xuất bệnh nhân 57 Biểu đồ 3.3: Phân bố giai đoạn bệnh 59 Biểu đồ 3.4: Kết đáp ứng theo giai đoạn bệnh 62 Biểu đồ 3.5: Tỉ lệ bệnh nhân tử vong 65 Biểu đồ 3.6: Sống thêm toàn 66 Biểu đồ 3.7: Sống thêm năm theo giai đoạn 67 Biểu đồ 3.8: Sống thêm toàn năm theo tuổi 68 Biểu đồ 3.9: Sống thêm năm theo đáp ứng với điều trị 69 Biểu đồ 3.10: Sống thêm năm toàn theo tình trạng thiếu máu 70 Biểu đồ 3.11: Sự thay đổi độ hạ bạch cầu theo lần điều trị hóa chất 73 Biểu đồ 3.12: Sự thay đổi độ độc tính hạ bạch cầu trung tính theo lần điều trị hóa chất 75 Biểu đồ 3.13: Sự thay đổi mức độ hạ Hgb theo lần điều trị hóa chất 76 Biểu đồ 3.14: Sự thay đổi độc tính hạ tiểu cầu theo lần điều trị hóa chất 77 Biểu đồ 3.15: Sự thay đổi GOT/GPT theo lần điều trị hóa chất 78 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Gánh nặng ung thư cổ tử cung Hình 1.2: Các tạng chậu hơng chỗ Hình 1.3: Phân loại giai đoạn ung thư cổ tử cung theo FIGO 20 Hình 1.4: Các thể tích cần tia xạ 27 Hình 2.1: Điểm A B để tính liều xạ 48 Hình 2.2: Đường đồng liều tính máy CT SIM 48 3,5,19,26,47,55-56,58,61,64-69,72-76 1-2,4,6-18,20-25,27-46,48-54,57,59,60,62,63,70,77-117 ... điều trị ung thƣ cổ tử cung giai đoạn IIb- IIIb" với mục tiêu: Đánh giá kết xạ trị áp sát suất liều cao kết hợp xạ Cisplatin điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIb- IIIb Đánh giá số tác dụng. .. điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB- IIIB: bao gồm nghiên cứu xạ trị đơn thuần, xạ trị áp sát liều thấp, xạ trị áp sát liều cao, xạ trị phối hợp với hóa trị nhiều loại hóa trị khác nghiên cứu. .. đồ xạ trị áp sát suất liều cao kết hợp xạ Cisplatin điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIb- IIIb 4 CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 GÁNH NẶNG CỦA UNG THƢ CỔ TỬ CUNG Gánh nặng ung thư toàn giới ngày cao