cấu trúc của các dẫn xuất sulfonamides có hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm hữu hiệu

BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG CẤU TRÚC CỦA CÁC DẪN XUẤT SULFONAMIDES CĨ HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN- KHÁNG NẤM HỮU HIỆU Mã số: Chủ nhiệm đề tài: ThS Nguyễn Trương Công Minh Tp Hồ Chí Minh, Tháng 04/ Năm 2018 BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG CẤU TRÚC CỦA CÁC DẪN XUẤT SULFONAMIDES CĨ HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN- KHÁNG NẤM HỮU HIỆU Mã số: Chủ nhiệm đề tài (ký, họ tên) Tp Hồ Chí Minh, Tháng 04/ Năm 2018 DANH SÁCH THÀNH VIÊN THAM GIA NGHIÊN CỨU Chức danh trình thực nhiệm vụ Đơn vị công tác Chủ nhiệm đề tài Đại học Y Dược TP HCM PGS TS Lê Xuân Trường Thành viên Đại học Y Dược TP HCM ThS Lê Thị Xuân Thảo Thành viên Đại học Y Dược TP HCM PGS TS Bùi Thọ Thanh Thành viên Trường Đại học Khoa học Tự Họ tên, học hàm học vị ThS Nguyễn Trương Công Minh nhiên, TP.HCM MỤC LỤC CHƯƠNG 1: ĐẶT VẤN ĐỀ VÀ TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặt vấn đề 1.2 Tổng quan 1.2.1 Phương pháp QSAR 1.2.2 Thông số cấu trúc phân tử 1.2.3 Hoạt tính 1.2.4 Sự nhiễm nấm 1.2.5 Chất kháng nấm 13 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Đối tượng nghiên cứu 21 2.2 Phương pháp nghiên cứu 21 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ BÀN LUẬN 24 3.1 KẾT QUẢ 24 3.2 BÀN LUẬN 30 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Bệnh nấm da chủng nấm gây bệnh 12 Bảng 2: Bệnh nấm phổi chủng nấm gây bệnh 13 Bảng 3: Các thông số cấu trúc có tương quan thống kê với hoạt tính kháng E.coli Aspergillus niger 26 Bảng 4: Dữ liệu trọng số W cho biến cấu trúc theo thứ tự giảm dần 27 Bảng 5: Mơ hình mạng nơron cho trường hợp hoạt tính MIC E.coli 28 Bảng 6: Mơ hình mạng nơron cho trường hợp hoạt tính MIC Aspergillus niger 29 DANH MỤC HÌNH Hình 1: Các bước xây dựng QSAR Hình 2: Thơng số dạng hình học phân tử Hình 3: Ví dụ mô tả thông số topo nguyên tử Hình 4: (A) Một đơn vị cấu trúc chitin; (B) Sợi nấm kính hiển vi quang học Hình 5: Một số hình ảnh dịng nấm tiêu biểu 11 Hình 6: Cấu trúc tế bào nấm 13 Hình 7: Chất kháng nấm polyen 15 Hình 8: Chất kháng nấm azole 15 Hình 9: Chất kháng nấm ức chế trình phân bào 15 Hình 10: Chất kháng nấm ức chế hình thành vách tế bào 16 Hình 11 Biểu đồ xu hướng ảnh hưởng MATS1e – JGI9 – Log(MIC) với E.coli 30 Hình 12 Hợp chất Sulfonamide dự đốn có hoạt tính kháng E.coli vượt trội 31 Hình 13 Biểu đồ xu hướng ảnh hưởng MATS2s – GATS3s – Log(MIC) với 31 Aspergillus niger 31 Hình 14 Hợp chất Sulfonamide dự đốn có hoạt tính kháng Aspergillus niger 32 vượt trội 32 THÔNG TIN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG Thơng tin chung - Tên đề tài: CẤU TRÚC CÁC DẪN XUẤT SULFONAMIDES CĨ HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN – KHÁNG NẤM HỮU HIỆU - Mã số: - Chủ nhiệm đề tài: ThS Nguyễn Trương Công Minh Điện thoại: 01269635368 Email: congminh.ngtruong@gmail.com - Đơn vị quản lý chun mơn: mơn Hóa Sinh, Khoa Y, Đại học Y Dược TP.HCM - Thời gian thực hiện: từ tháng 01/6/2017 đến tháng 01/6/2018 Mục tiêu Xây dựng mối liên hệ định lượng cấu trúc - hoạt tính dẫn xuất Sulfonamides kháng khuẩn E.coli kháng nấm Aspergillus niger Đánh giá yếu tố cấu trúc ảnh hưởng quan trọng đến hoạt tính, đề nghị cấu trúc dẫn xuất Sulfonamide có hoạt tính vượt trội Nội dung - Góp phần nghiên cứu thành phần thuốc mới, có hoạt tính sinh học vượt trội, điển hình Sulfonamides thuộc nhóm hợp chất có dược tính, cịn gọi "Sulfa drugs", sử dụng để tổng hợp dẫn xuất có chứa SO2NH2 cấu trúc, nhóm chức có hoạt tính sinh học cao, ứng dụng phổ biến công nghệ dược phẩm lĩnh vực nông nghiệp Vai trị chủ yếu dẫn xuất tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, sử dụng điều trị viêm màng não, viêm họng liên cầu khuẩn, kiết lỵ, v.v - Các dẫn xuất Sulfonamides Subramanyam đồng nghiệp, thuộc khoa Hóa học Đại học Sri Venkateswara - Ấn Độ, tổng hợp nghiên cứu hoạt tính (Nồng độ ức chế tối thiểu - MIC) Trên sở này, đề tài tiến hành xây dựng mối liên hệ cấu trúc - hoạt tính dẫn xuất nhằm xác định nhóm yếu tố cấu trúc có vai trị định đến hoạt tính, đồng thời đề xuất cấu trúc Sulfonamide có hoạt tính cao Kết đạt (khoa học, đào tạo, kinh tế-xã hội, ứng dụng ): - Công bố tạp chí nước: Tạp chí Y học TP.HCM, xuất năm 2018 Hiệu kinh tế - xã hội đề tài mang lại - Góp phần nghiên cứu thành phần thuốc mới, có hoạt tính sinh học vượt trội, điển hình Sulfonamides thuộc nhóm hợp chất có dược tính, mở triển vọng cho nhiều ứng dụng tương lai nhằm mục đích hỗ trợ điều trị có hiệu tình trạng nhiễm khuẩn – nhiễm nấm, đồng thời định hướng phát triển loại thuốc có hoạt tính cao tiết kiệm chi phí tổng hợp CHƯƠNG 1: ĐẶT VẤN ĐỀ VÀ TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong nghiên cứu khoa học nói chung hóa học nói riêng, phân tích liệu thống kê giúp xác định mối quan hệ đối tượng tính chất đối tượng để dự đốn xác tượng xảy biết số thơng tin Tuy nhiên, mơ hình thống kê cổ điển thường gặp khó khăn giải toán tương quan phức tạp Hiện nay, nhờ phát triển công nghệ khoa học kỹ thuật, cơng nghệ máy tính đặc biệt cơng nghệ trí tuệ nhân tạo với phần mềm hỗ trợ xử lý liệu phương pháp tin sinh đại, bước đưa người tiếp cận giải phần lớn khó khăn gặp phải trước thống kê, tính tốn, dự đốn tượng khoa học phức tạp Ứng dụng phương pháp tin sinh hay cơng nghệ trí tuệ nhân tạo phong phú đa dạng nhiều lĩnh vực nhận biết tiếng nói, chữ viết, hình ảnh, phân tích điện tâm đồ, chẩn đốn bệnh, v.v… Trong hóa học, cơng nghệ hỗ trợ hiệu cho việc dự đốn, thiết kế phân tử hóa chất có hoạt tính mong muốn, kiểm sốt điều kiện phản ứng, điều khiển hướng phản ứng v.v… Đặc biệt, phương pháp tin sinh kết hợp với nhiều phương pháp thực nghiệm khác sử dụng nghiên cứu mối quan hệ định lượng cấu trúc – hoạt tính Theo nhiều chuyên gia lĩnh vực lâm sàng đánh giá mối đe doạ vi nấm người nói riêng động vật nói chung đứng sau virus vi khuẩn Tại Mỹ, năm 1980 tỷ lệ tử vong nấm đứng hàng thứ 10 nguyên nhân nhiễm trùng, đến năm 1997 tăng 3.4 lần vượt lên hàng thứ bệnh nhiễm trùng hàng đầu gây tử vong Ở trẻ em, tỷ lệ tử vong liên quan đến nhiễm vi nấm ước tính khoảng 11% đứng hàng thứ số bệnh nhiễm trùng [7] Ngày thuốc trị nhiễm khuẩn, nhiễm nấm thị thường phong phú đa dạng Tuy nhiên, việc hiểu cặn kẽ hoạt tính sinh học hay cấu trúc định đến hoạt tính sinh học thành phần thuốc sử dụng chưa quan tâm triệt để Thực trạng dẫn tới số sai lầm mắc phải sử dụng thuốc, không đạt kết mong muốn, kể trình tổng hợp thử nghiệm thành phần thuốc với chi phí tốn mà khơng thực đạt hiệu triệt để Góp phần nghiên cứu thành phần thuốc mới, có hoạt tính sinh học vượt trội, điển hình Sulfonamides thuộc nhóm hợp chất có dược tính, cịn gọi "Sulfa drugs", sử dụng để tổng hợp dẫn xuất có chứa SO2NH2 cấu trúc, nhóm chức có hoạt tính sinh học cao, ứng dụng phổ biến công nghệ dược phẩm lĩnh vực nơng nghiệp Vai trị chủ yếu dẫn xuất tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, sử dụng điều trị viêm màng não, viêm họng liên cầu khuẩn, kiết lỵ, v.v [4] Các dẫn xuất Sulfonamides Subramanyam đồng nghiệp, thuộc khoa Hóa học - Đại học Sri Venkateswara - Ấn Độ, tổng hợp nghiên cứu hoạt tính (Nồng độ ức chế tối thiểu - MIC) [4] Trên sở này, đề tài tiến hành xây dựng mối liên hệ cấu trúc hoạt tính dẫn xuất nhằm xác định nhóm yếu tố cấu trúc có vai trị định đến hoạt tính, đồng thời đề xuất cấu trúc Sulfonamide có hoạt tính cao Mục tiêu nghiên cứu Xây dựng mối liên hệ định lượng cấu trúc - hoạt tính dẫn xuất Sulfonamides kháng khuẩn E.coli kháng nấm Aspergillus niger Đánh giá yếu tố cấu trúc ảnh hưởng quan trọng đến hoạt tính, đề nghị cấu trúc dẫn xuất Sulfonamide có hoạt tính vượt trội 1.2 TỔNG QUAN Khảo sát quan hệ cấu trúc hoạt tính trình giai đoạn nghiên cứu tổng hợp nhóm hợp chất cụ thể, đồng thời thiết lập liệu chi tiết hoạt tính sinh học tương ứng với đặc điểm cấu trúc khác bao gồm diện nhóm chức ảnh hưởng quan trọng tới hoạt tính Sau giai đoạn phát triển mơ hình lý thuyết, giải thích tương quan thơng số cấu trúc bao gồm đặc tính hóa lý phân tử dẫn tới thay đổi hoạt tính sinh học cho hợp chất Theo phương pháp xây dựng mối quan hệ định lượng cấu trúc hoạt tính (QSAR) [2,3] phát triển nhằm Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng khảo sát dẫn xuất Sulfonamides Subramanyam đồng nghiệp, thuộc khoa Hóa học - Đại học Sri Venkateswara - Ấn Độ, tổng hợp nghiên cứu hoạt tính MIC Các thông số cấu trúc chọn lọc từ thông số tối ưu phương pháp học lượng tử PM3 (Hyperchem 8.0.10) [1] học phân tử trường lực MMFF94 (PaDel Descriptor 2.27) [5] có ảnh hưởng đến hoạt tính MIC 2.2 Phương pháp nghiên cứu Sử dụng phương pháp sau: 2.2.1 Phương pháp học phân tử Trong phương pháp học phân tử [15], định luật vật lý cổ điển sử dụng để mô tả cấu trúc phân tử dạng nguyên tử liên kết với Năng lượng biểu diễn dựa tổng tồn phần đóng góp lượng kéo căng tương ứng với độ dài nối, lượng bẻ cong tương ứng với góc nối lượng xoắn tương ứng với góc xoắn, với phần đóng góp tương tác khơng liên kết lực van der Waals lực Coulomb: Thông thường lượng gọi lượng biến dạng phân tử, phản ánh thay đổi hình dạng thật phân tử so với hình dạng phân tử lý tưởng 2.2.2 Phương pháp học lượng tử Cơ học lượng tử [6, 15] mô tả phân tử dạng tương tác hạt nhân electron, theo dạng hình học phân tử thay đổi cho có lượng tổng cộng tương ứng thấp Phương trình Schrӧdinger phương trình học lượng tử Nghiệm phương trình Schrӧdinger làm sáng tỏ cấu trúc phân tử, thông tin lượng liên kết hóa học phân tử Ψ hàm sóng mơ tả chuyển động electron, phụ thuộc vào tọa độ electron (r) thời gian (t) Ĥ toán tử Hamilton (đơn vị nguyên tử) cho biểu thức: Z điện tích hạt nhân, MA khối lượng hạt nhân A, RAB khoảng cách hạt nhân A B, rij khoảng cách electron i j, riA khoảng cách electron i hạt nhân A 2.2.3 Khảo sát QSAR Khảo sát QSAR hay gọi khảo sát mối quan hệ định lượng cấu trúc – hoạt tính phương pháp xuất phát từ giai đoạn nghiên cứu tổng hợp nhóm hợp chất cụ thể (nhóm chất ức chế), đồng thời thiết lập liệu chi tiết hoạt tính sinh học (hoạt tính ức chế) tương ứng với đặc điểm cấu trúc khác bao gồm diện nhóm chức ảnh hưởng quan trọng tới hoạt tính Sau giai đoạn phát triển mơ hình lý thuyết, giải thích tương quan thông số cấu trúc bao gồm đặc tính hóa lý phân tử dẫn tới thay đổi hoạt tính sinh học cho hợp chất 2.2.4 Xây dựng mơ hình, tối ưu hóa cấu trúc tính tốn thơng số cấu trúc phân tử Tính tốn thơng số cấu trúc phân tử thực phần mềm: Gaussian 09w, Hyperchem 8.0.10 PaDel Descriptor 2.21 Gaussian 09w Hyperchem 8.0.10: xây dựng mơ hình – tối ưu hóa cấu trúc hợp chất phương pháp học lượng tử: bán kinh nghiệm PM3 phiếm hàm mật độ DFT, hàm sở B3LYP, tập sở 6-31G(d,p), từ tính tốn 17 thơng số cấu trúc hóa lượng tử bao gồm: Diện tích bề mặt trung bình, diện tích bề mặt tồn phần, thể tích, lượng hydrat hóa, hệ số phân bố octan nước hóa chất, số khúc xạ, hệ số phân cực, khối lượng phân tử, lượng vân đạo biên Lumo, lượng vân đạo biên Homo, chênh lệch lượng vân đạo biên, lượng tổng cộng, lượng gắn kết, sinh nhiệt, lượng điện tử, lượng core – core moment tổng cộng PaDel Descriptor 2.21: sử dụng cấu trúc phân tử tối ưu thực tính tốn 16018 thơng số cấu trúc lý hóa bao gồm nhóm thơng số cấu trúc 2D 3D 2.2.5 Xử lý liệu sàng lọc thông số cấu trúc phép phân tích hồi quy đa biến tuyến tính Sàng lọc thơng số cấu trúc từ việc phân tích hồi quy tuyến tính đa biến phần mềm thống kê Statgraphics Centurion XVI Chọn biến với tương quan có ý nghĩa thống kê (p