Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên Công nghệ, Tập 34, Số (2018) 96-103 Tổng hợp và chuyển hóa hợp chất 3-cyclohexyl-4formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-Tetra-O-Acetyl-β-DGlucopyranosyl)Thiosemicarbazone từ Cyclohexylamine Hoàng Thanh Đức1,*, Nguyễn Đình Thành2 Trường Đại học Cơng nghiệp Hà Nội, 298 Cầu Diễn, Minh Khai, Bắc Từ Liêm, Hà Nội, Viê ̣t Nam Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQGHN, 19 Lê Thánh Tông, Hà Nội, Viê ̣t Nam Nhận ngày 05 tháng 05 năm 2018 Chỉnh sửa ngày 30 tháng 05 năm 2018; Chấp nhận đăng ngày 20 tháng 06 năm 2018 Tóm tắt: Hợp chất thiosemicarbazone (6) chứa dị vịng sydnone tổng hợp từ 4formylsydnone (4), xuất phát từ cyclohexylamine (1), thông qua dãy phản ứng gồm giai đoạn, phương pháp chiếu xạ vi sóng, đạt hiệu suất 85% Phản ứng vịng hóa nhóm thioure thiosemicarbazone (6) với ethyl bromoacetate dung môi ethanol, với có mặt chất xúc tác natri acetate, 46 giờ, nhận hợp chất thiazolidin-4-one (7), với hiệu suất 68% Tương tự, phản ứng vịng hóa nhóm imine với anhydride acetic dung môi dichloromethane, thời gian 48 giờ, nhận hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole (8), hiệu suất 60% Cho thiosemicarbazone (6) phản ứng với kẽm acetate nhiệt độ phịng, dung mơi ethanol, giờ, thu phức chất bis[thiosemicarbazonato]kẽm(II) (9), hiệu suất 80% Cấu tạo dẫn xuất thiosemicarbazone (6), thiazolidin-4-one (7), 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole (8) phức chất bis[thiosemicarbazonato]kẽm(II) (9) xác nhận phương pháp phổ đại (IR, H & 13C NMR MS) Từ khóa: Thiosemicarbazone, thiazolidin-4-one, 1,3,4- thiadiazole Mở đầ u học như: Kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thư… [1, 2] Dẫn xuất thiosemicarbazone chứa dị vòng sydnone cho hợp chất có tính chất hoạt tính sinh học đa dạng [3-5], tham gia phản ứng khác để chuyển hóa thành hợp chất thiazolidin-4-one, 1,3,4thiadiazole phức chất có nhiều hoạt tính sinh học q [3,5-7] Trong nghiên cứu này, hợp chất 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’- Sydnone hợp chất mesoionic đặc trưng, phân tử có chứa dị vịng 1,2,3-oxadiazoli5-olate với phân bố điện tích khác biệt Chính thế, sydnone dẫn xuất chúng hợp chất có nhiều hoạt tính sinh Tác giả liên hệ ĐT.: 84- 983844815 Email: ducht68@yahoo.com.vn https://doi.org/10.25073/2588-1140/vnunst.4753 96 H.T Đức, N.Đ Thành / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên Công nghệ, Tập 34, Số (2018) 96-103 tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazone (6) tổng hợp từ hợp chất đầu cyclohexylamine (1), trải qua giai đoạn tạo thành dẫn xuất 3cyclohexylnitrosoglycine (2), 3cyclohexylsydnone (3) 3-cyclohexyl-4formylsydnone (4), sau cho (4) phản ứng với N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazide (5) theo phương pháp chiếu xạ vi sóng, thu thiosemicarbazone (6) Từ hợp chất (6) tiếp tục chuyển hóa thành dẫn xuất thiazolidin-4-one, 1,3,4-thiadiazole phức chất cách thực phản ứng nhóm liên kết thiourea imine phân tử (6) với ethyl bromoacetate, anhydride acetic kẽm acetate Qúa trình tổng hợp chuyển hóa (6) diễn theo sơ đồ hình Cấu tạo hợp chất thiosemicarbazone (6), thiazolidin-4one (7), 1,3,4-thiadiazole (8) phức chất (9) tổng hợp, kiểm tra xác định phương pháp phổ IR, 1H NMR, 13C NMR LC-MS Thực nghiệm và kết Điểm nóng chảy chất đo phương pháp mao quản máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3 Phổ hồng ngoại ghi dạng ép viên với KBr máy Impact 410Nicolet Phổ 1H NMR 13C NMR ghi máy AVANCE AV 500 Spectrometer, BRUKER, tần số 500 MHz, dung mơi DMSO-d6 Các chất dùng để thí nghiệm bao gồm: cyclohexylamine, acid monocloacetic, acid acetic băng, ethyl bromoacetate, POCl3, NaNO2, DMF anhydride acetic hóa chất tinh khiết, có hàm lượng 98-99,5% hãng Merck Đức sản xuất 2.1 Tổng hợp 3-cyclohexylsydnone (3) Tổng hợp 3-cyclohexylsydnone (3) theo phương pháp tương tự tài liệu tham khảo [8, 9] cách nhỏ từ từ dung dịch gồm (0,2 mol; 19,8 g) cyclohexylamine (1) 20 ml ethanol tuyệt đối vào bình cầu dung tích 250 ml chứa hỗn hợp gồm 0,2 mol (18,9 g) 97 ClCH2COOH, 0,2 mol (8,0 g) NaOH 200 ml nước Khuấy hỗn hợp khoảng 30 phút đun hồi lưu 48 Để nguội phản ứng, lọc rửa kết tủa để khơ ngồi khơng khí Nitroso hố 0,21 mol (14,5 g) NaNO2 nhiệt độ 0-5 oC thu 19,8 g phẩm 3cylohexylnitrosoglycine màu trắng, Đnc= 126128 oC, hiệu suất 80% Cho 0,1 mol (18,6 g) 3cylohexylnitrosoglycine (2) phản ứng với 0,5 mol (47 ml) anhydride acetic 24 giờ, thu 14,4 g sản phẩm 3-cyclohexylsydnone (3) chất rắn màu trắng, Đnc= 45-46 °C, hiệu suất 86% 2.2 Tổng hợp 3-cyclohexyl-4-formylsydnone (4) Tổng hợp 3-cyclohexyl-4-formylsydnone (4) theo phương pháp tương tự tài liệu tham khảo [8, 9]: Cho vào bình cầu cổ dung tích 100 ml, có lắp phễu nhỏ giọt, nhiệt kế, máy khuấy từ: 0,05 mol 3-cyclohexylsydnone (3) 0,25 mol (20 ml) DMF Khuấy làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống nhiệt độ nhỏ 10 oC Từ phễu nhỏ giọt, nhỏ từ từ 0,15 mol (15 ml) POCl3 làm lạnh đến 10 oC vào hỗn hợp phản ứng, cho nhiệt độ phản ứng không vượt 20 oC Sau nhỏ hết POCl3, khuấy tiếp nhiệt độ phịng, sau nâng nhiệt độ lên 50-60 C khuấy hỗn hợp phản ứng trở thành dung dịch màu nâu tím Để nguội đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc chứa 200 ml dung dịch bão hòa natriacetat nước đá, khuấy tiếp tục trung hòa hỗn hợp phản ứng CH3COONa.3H2O đến pH = 6, để tạo kết tủa sản phẩm Lọc, rửa kết tủa, kết tinh lại ethanol 96%, thu 4,8 g sản phẩm màu trắng, hiệu suất 50%, Đnc = 9496 °C 2.3 Tổng hợp 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazone (6) 3-Cyclohexyl-4-formylsydnone N-(2’,3’, 4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (6) tổng hợp theo phương pháp chiếu xạ vi sóng tương tự tài liệu tham khảo [8, 9] Từ mmol (0,392 g) 3- 98 H.T Đức, N.Đ Thành / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên Công nghệ, Tập 34, Số (2018) 96-103 cyclohexyl-4-formylsydnone (4), 20 ml ethanol tuyệt đối mmol (0,842 g) N-(2,3,4,6-tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazide (5) Tiến hành chiếu xạ vi sóng 600 W, 30 phút, thu 1,2 g sản phẩm (6) màu vàng sáng, hiệu suất 85%, Đnc= 126-128 oC Phổ IR: νC=O ester 1746 cm– , νC=N 1600 cm−1, νNH 3365 2942 cm−1 Phổ 1H: NH-2 (12,07 ppm), NH-4 (8,21 ppm; 1H), H-1’ (5,97 ppm; 1H), H-2’ (4,93 ppm; 1H), H-3’(5,44 ppm; 1H), H-4’ (5,10 ppm; 1H), H-6’a,b (4,19 ppm; 1H; 3,97 ppm; 1H), CH=N (7,86 ppm; 1H), H-1’’’-H-6’’’ (5,29 ppm - 1,29 ppm; 6H), nhóm CH3CO (2,00-1,95 ppm; 12H) Phổ 13C: C=S (177,8 ppm), CH3CO (169,9-169,3 ppm), CH=N (130,8 ppm), C-1’ C-6’ (81,2 – 61,7 ppm), C-4’’ (101,5 ppm), C5’’ (166,6 ppm), C-1’’’ - C-6’’’ (63,6 – 30,0 ppm), CH3CO (20,4-20,3 ppm) Phổ MS: (MH)+ = 598 2.4 Tổng hợp 2-[(3-cyclohexylsydnon-4ylmethylen)hydrazono]-3-(2’,3’,4’,6’-tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiazolidin-4-one (7) Cho vào bình cầu dung tích 50 ml hỗn hợp phản ứng gồm mmol (0,599 g) 3-cyclohexyl4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazone (6), 1,5 mmol (0,25 g; 0,16 ml) ethyl bromoacetate, mmol (0,25 g) natri acetate khan, 15 ml ethanol tuyệt đối 0,5 ml acid acetic băng Đun cách thuỷ hồi lưu phản ứng nhiệt độ 80-85 oC thời gian 45-46 Sau đổ hỗn hợp phản ứng cốc chứa 150 g nước đá, khuấy cho kết tủa tách Lọc, rửa kết tủa, tinh chế lại sản phẩm cách khuấy kỹ ethanol 10% để loại bỏ thiosemicarbazone chưa phản ứng hết, sau lọc, rửa nước cất, kết tinh lại sản phẩm ethanol 80% Sấy khô nhiệt độ khoảng 50 oC, thu 0,420 g sản phẩm mầu vàng sáng, hiệu suất 68%, Đnc = 120-122 oC Phổ IR: νCO (ester) 1759 cm−1 1228, 1053 cm−1, ν(C=N-N=) 1620 cm−1 Phổ 1H: CH=N (= 8,03; 1H); H-1’ (= 6,03; 1H); H-2’(5,91; 1H); H-3’(=6,38;1H); H-4’(=5,46-5,52; 1H); H-5’ (=5,72; 1H); H-6’a, H-6’b (=4,46; 1H; 4,45- 4,38; 1H); H-1’’’, H-2’’’, H-3’’’, H-5’’’, H6’’’(=2,50-1,26; m; 11H); CH3CO (=1,991,91; m; 12H) Phổ 13C có C-4 (=171,5ppm), C-2, C-5 (=163,6; 31,6 ppm), CH=N (= 143,4ppm), C-1’, C-2’, C-3’, C-4’, C-5’, C-6’ (= 79,8, 72,2, 67,0, 71,0, 63,9, 61,4 ppm), C-4’’, C5’’ (=105,3, 164,5 ppm), C-1’’’- C-6’’’(127,2 – 115,4; 6C) Phổ MS: (M+H)+ = 640,0 2.5 Tổng hợp dẫn xuất 4,5-dihydro-1,3,4thiadiazole (8) Cho vào bình cầu dung tích 50 ml chất: mmol 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazone (6), 30 ml dicloromethane, 10 ml anhydride acetic Đun hồi lưu cách thuỷ phản ứng 48-49 giờ, sau để nguội đến nhiệt độ phịng đổ vào 200 ml nước đá, khuấy để phân hủy anhydride acetic dư Chiết sản phẩm dicloromethane lần, lần 50 ml Rửa phần dịch chiết, sau làm khan cất loại dung mơi áp suất giảm, thu lấy phần chất rắn Kết tinh lại phần chất rắn ethanol 96%, thu 0,78 g sản phẩm (8) chất rắn màu vàng, hiệu suất 60%, Đnc = 129131oC Phổ IR: C=O(ester): 1752 cm–1, C=N: 1624 cm–1, NH: 3280,8 cm–1 Phổ 1H: nhóm >CH-S( = 7,23 ppm, S, 1H), liên kết -NH- (doublet; =7,99 ppm, 1H), liên kết >N-COCH3 ( = 1,93 ppm; 3H) Phổ 13C NMR: nguyên tử bon vòng 1,3,4-thiadiazole: C-2 ( = 166,9 ppm), C5 ( = 58,1 ppm) Phổ MS: (M+H)+ = 642,0 2.6 Tổng hợp bis[3-cyclohexyl-4formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl) thiosemicarbazonato] kẽm(II) (9) Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 250 ml chất: (2 mmol) 3-aryl-4-formylsydnone N(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazone (6), 30ml ethanol 1,5 mmol (0,274 g) kẽm(II) acetate 10 ml nước cất Khuấy hỗn hợp phản ứng nhiệt độ phòng 2-3 thu kết tủa Lọc, rửa kết tủa dietylete khan, H.T Đức, N.Đ Thành / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên Công nghệ, Tập 34, Số (2018) 96-103 làm khô áp suất giảm Thu 1,95 g sản phẩm phức chất (9) màu vàng, hiệu suất 79%, Đnc = 110-112 oC Phổ IR: νC=O (ester): 1747 cm–1, νCH=N(2): 1522 cm–1, liên kết νN(6)H: 3375 cm−1 Phổ 1H: NH-6 (8,58 ppm, d, 1H), CH=N (7,87 (s, 2H), H-1’’’- H-6’’’ (5,3 ppm1,24 ppm) Phổ 13C: >C-S- (177,3 ppm), CH=N (130,7 ppm), C4’’, C6’’ (101,6, 166,7 ppm) Phổ MS: (M+H)+ = 1262,9 99 DMF để tạo 3-cyclohexyl-4-formylsydnone (4) Cho 3-cyclohexyl-4-formylsydnone (4) phản ứng với hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazide (5) theo phương pháp chiếu xạ vi sóng để thu hợp chất 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl) thiosemicarbazone (6) Chúng tơi thực phản ứng nhóm thioure nhóm imine phân tử hợp chất thiosemicarbazone (6) với ethyl bromoacetate, anhydride acetic, kẽm acetate để chuyển hóa thành dẫn xuất hợp chất thiazolidin-4-one (7), thiadiazole (8) phức chất kim loại (9) Kế t quả và bàn luâ ̣n Để tổng hợp thiosemicarbazone (6), tiến hành tổng hợp 3-cyclohexylsydnone (3) từ cyclohexylamine sau formyl hóa NO NH N Ac2O CH 2COOH 1, ClCH2COOH, NaOH 2, NaNO2, HCl, 5°C OAc AcO AcO N N 4' O NH C NH NH S EtOH, MW, 30 phút CHO DMF, POCl N 25°C 5' AcO AcO OAc OAc 6' NH H N N O AcO AcO 5''' NH 3' 2' OAc1' H N N 6''' 1''' CH 4'' 3'' S N O - 5'' O + N 2'' 4''' 3''' 2''' 2' OAc Et COO tOH a, E ON O C CH BrC OAc O O + O N S N 2'' 2''' 3''' 4' 5' O AcO 1' 2'' N O 1'' O OAc 1' H N 3''' N N3'' H N 5''' CH3 6''' 4''' H N 3''' 4'' N 3''1''' 2''' 5'' O S5 2'' 6''' CH Zn N 5''' 6''' 3''' 4'' 1''' N3'' 2''' S 5'' N O 2'' O N2 N 1'' 5''' 4''' N S5 5'' 1''' 4'' CH 2''' 5''' N 3' 2' OAc 6''' 6' OAc 5' O 4' 4''' O N 2' 3' AcO 4''' 5'' O 1'' 6' AcO Et Zn O (C H H 3C OO )2 + OAc AcO 80oC, 48-49 h 4'' N 3'' -O H2 AC2O, CH2Cl2 N N CH 1' 3' O 5'' 1''' 5' AcO 5' 2''' N 3'' OAc 6' AcO 4' - 3''' 1''' 4'' 1'' 4' 6' 6''' CH S O O O O 5''' 4''' O 2' OAc1' 3' 0oC - 25oC N O N2'' 1''AcO O ' 2' AcO 5' 6' OAc 4' 3' OAc Hình Quá trình tổng hợp chuyển hóa 3-(cyclohexyl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazone (6) 100 H.T Đức, N.Đ Thành / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên Công nghệ, Tập 34, Số (2018) 96-103 3.1 Kết tổng hợp 3-cyclohexyl-4formylsydnone N-(2’,3’,4’, 6’-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicar- bazone (6) carbon vịng gluco có độ dịch chuyển hóa học = 79,8-61,4 ppm Các nguyên tử carbon vịng cyclohexyl cho tín hiệu vùng = 127,2-115,4 ppm Phổ MS có (M-H)+ = 598 tương ứng với khối lượng phân tử (6) Các kiện phổ khẳng định cấu tạo thiosemicarbazone (6) tổng hợp Hợp chất 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazone (6) tổng hợp theo phương pháp chiếu xạ vi sóng Phản ứng thực theo tỷ lệ đẳng phân tử, nhiệt độ sôi dung môi ethanol thời gian 30 phút Phản ứng xảy theo chế cộng hợp-tách loại nucleophil hợp chất carbonyl 3cyclohexyl-4-formylsydnone (4) với hợp chất glucopyranosyl thiosemicarbazide (5), xúc tác acid acetic Hiệu suất sản phẩm thu đạt 85% Cấu tạo thiosemicarbazone (6) xác nhận kiện phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân phổ khối lượng Trong phổ IR (6) có đỉnh hấp thụ đặc trưng nhóm >C=O (ester) 1746 cm–1, lên kết imine (νC=N) 1600 cm−1, liên kết NH có đỉnh hấp thụ 3365 2942 cm−1 Phổ 1H có tín hiệu proton phân tử có phân biệt rõ ràng Các proton vịng gluco cho tín hiệu có độ chuyển dịch hố học nằm vùng = 6,01-4,14 ppm Các proton vòng cyclohexyl cho tín hiệu = 1,91-1,48 ppm Tín hiệu proton liên kết imin = 8,07 ppm Trong phổ 13C, hai nguyên tử C-4’’ C-5’’ vịng sydnone cho tín hiệu đặc trưng = 105,3 ppm 164,5 ppm Các nguyên tử 4' 6' 3' Trong phân tử hợp chất chất 3-cyclohexyl4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl)thiosemi- carbazone (6) có chứa hai nhóm liên kết imine -CH=N- nhóm thioure −NHCSNH− (Hình 2), hai nhóm tham gia phản ứng khác Nhóm thioure có khả tautomer hố kiểu thion-thiol làm xuất nhóm liên kết SH có vai trị nucleophil, hợp chất thiosemicarbazone phản ứng với hợp chất halide [10] Nhóm imine chứa nguyên tử carbon có tính nucleophil cao trung tâm phản ứng, tiếp nhận tác nhân nucleophil, thiosemicarbazone tham gia phản ứng đóng vịng nội phân tử có mặt chất oxy hố nhẹ FeCl3 anhydride acetic [11] Nhóm imine OAc 5' AcO AcO 3.2 Kết chuyển hóa hợp chất 3-cyclohexyl4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl)thiosemi carbazon thành hợp chất thiazolidin-4-one (7) 2' O H 1' N OAc H N S Nhóm thioure 3'" 4'" 2'" N '" N3" 4" O 5" 5'" 1'" CH N2" O 1" Hình Các nhóm liên kết đặc trưng phân tử hợp chất (6) Để chuyển hóa hợp chất thiosemicarbazone (6) thành dẫn xuất thiazolidin-4-one (7), cho (6) phản ứng với ethyl bromoacetate Đây phản ứng nhóm thioure phân tử thiosemicarbazone (6) với hợp chất αhaloalkanoate Phản ứng bao gồm nucleophil nguyên tử Br ethyl bromoacetate nhóm SH thiosemicarbazone (6) cơng nucleophil nhóm -NH- thiosemicarbazone (6) vào nguyên tử carbon (C=O) ester ethyl bromoacetate tạo nên vòng thiazolidin-4-one Phản ứng thực H.T Đức, N.Đ Thành / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên Công nghệ, Tập 34, Số (2018) 96-103 dung môi ethanol, xúc tác acid acetic băng, nhiệt độ sôi dung môi, thời gian phản ứng 46 Cấu tạo sản phẩm thiazolidin-4-one (7) xác định kiện phổ hồng ngoại, phổ 1H, 13C NMR phổ MS Phổ hồng ngoại (7) có νCO (ester) 1759 cm−1 1228, 1053 cm−1, ν(C=N-N=) 1620 cm−1 Phổ 1H thiazolidin-4-one (7) cho tín hiệu proton phân tử vùng rõ rệt Hai proton nhóm CH2 vịng thiazolidin-4-one cho tín hiệu đặc trưng 4,06 ppm 3,97 ppm, proton nhóm imine CH=N cho tín hiệu cộng hưởng singlet nằm 8,07 ppm Phổ 13C (7) cho tín hiệu nguyên tử carbon nhóm liên kết, có phân vùng rõ rệt Các nguyên tử carbon vòng gluco có tín hiệu cộng hưởng nằm 79,861,4 ppm Các nguyên tử carbon vòng cyclohexyl nằm 127,2-115,4 ppm Ngun tử carbon nhóm CH2 vịng thiazolidin-4on cho tín hiệu nằm 31,6 ppm Tín hiệu cộng hưởng carbon nhóm >C=O lactam vịng thiazolidin-4-on nằm 171,5 ppm Các kiện phổ 1H, 13C phổ MS thể cấu tạo hợp chất thiazolidin-4one (7) tổng hợp 3.3 Kết tổng hợp dẫn xuất 4,5-dihydro1,3,4-thiadiazole (8) Hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole (8) tổng hợp cách thực phản ứng vòng hố nhóm imine hợp chất thiosemicarbazone (6), tác nhân phản ứng anhydride acetic Phản ứng thực nhiệt độ sôi dung môi dichloromethane, thời gian khoảng 48-49 giờ, hiệu suất sản phẩm 60% Phản ứng thiosemicarbazone (6) với anhydride acetic gồm hai trình: - Sự N-acyl nucleophil (N-Ac) kèm theo tách loại tách loại HOAc để tạo kiên kết N-COCH3 (N-Ac) - Sự cộng hợp đóng vịng nội phân tử nhóm liên kết imine >C=N- nhóm thioure >C=S để tạo nên vòng 1,3,4-thiadiazole 101 Hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole (8) sau tổng hợp, phân tích xác nhận cấu tạo phương pháp phổ IR, 1H, 13C NMR Phổ IR có đỉnh hấp thụ nhóm liên kết đặc trưng C=O(ester): 1752 cm–1, C=N: 1624 cm–1, NH: 3280,8 cm–1 Phổ 1H có đủ tín hiệu proton phân tử, với tín hiệu đặc trưng proton liên kết >CH-S- = 7,23 ppm; 1H liên kết -NH- vị trí số dạng doublet với =7,99 ppm; 1H Proton liên kết thiadiazole >N-COCH3 cho tín hiệu = 1,93 ppm; 3H Phổ 13C có đủ tín hiệu nguyên tử carbon phân tử, đặc trưng nguyên tử carbon vòng 1,3,4-thiadiazole: C-2 ( = 166,9 ppm), C-5 ( = 58,1 ppm) Tín hiệu nguyên tử carbon liên kết >C=S thiosemicarbazone (6) ban đầu nằm 177,8 ppm không thấy xuất phổ thiadiazole (8) Một điểm đáng ý phổ 1H 13 C NMR hợp chất thiadiazole (8) có diện đồng phân lập thể không đối quang diastereomer Hiện tượng tạo thành đồng phân diastereomer phân tử hợp chất thiosemicarbazone (6) khởi đầu có chứa hợp phần đường glycopyranose có nguyên tử carbon bất đối, tạo vòng 1,3,4-thiadiazole phân tử làm xuất thêm nguyên tử carbon bất đối (C*-5), dẫn đến sản phẩm tạo thành hỗn hợp đồng phân diastereomer Do proton tương ứng đồng phân không khác nhiều mặt từ, tín hiệu cộng hưởng chúng bị chồng chập lên Phổ MS (8) có (M+H)+ = 642,0, tương ứng với khối lượng phân tử (8) Các kiện phổ khẳng định cấu tạo dẫn xuất (8) tổng hợp 3.4 Kết tổng hợp phức chất bis[3cyclohexyl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazonato] kẽm(II) (9) Phức chất (9) tổng hợp cách cho thiosemicarbazone (6) phản ứng với Zn(CH3COO)2.2H2O, dung môi ethanol, 102 H.T Đức, N.Đ Thành / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên Công nghệ, Tập 34, Số (2018) 96-103 nhiệt độ phòng Trong phản ứng, nguyên tử kẽm tạo phức phối trí với hai nguyên tử lưu huỳnh nitơ có đơi điện tử tự liên kết imine hợp chất thiosemicarbazone (6), tạo thành phức chất kép (9) có màu vàng sáng Hiệu suất thu (9) 80% Trong phổ IR (9) có tín hiệu đặc trưng nhóm liên kết phân tử phức chất, điển hình dải hấp thụ liên kết CH=N(2) dịch chuyển số sóng thấp (1522 cm−1) so với phối tử thiosemicarbazone (1600 cm−1), đỉnh hấp thụ liên kết >N(6)H 3375 cm−1 Phổ 1H, 13C (9) cho tín hiệu proton nguyên tử bon phân tử tương tự phối tử tương ứng, thể cấu tạo (9) Phổ MS có (M+H)+ = 1262,9, (M-H)+ = 1260,7 trùng khớp với khối lượng ion phân tử (9) [3] [4] [5] [6] Kế t luâ ̣n 3-Cyclohexyl-4-formylsydnone (4), tổng hợp từ cyclohexylamine (1), phản ứng với N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazide (5), theo phương pháp đun nóng cách chiếu xạ vi sóng, thu 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazone (6) Bằng cách thực phản ứng hai nhóm liên kết imine thioure thiosemicarbazone (6) với anhydride acetic, ethyl bromoacetate kẽm (II) acetate tổng hợp hợp chất thiazolidin-4one (7), 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole (8) bis[thiosemicarbazonato]- kẽm(II) (9) tương ứng Cấu trúc hợp chất tổng hợp xác nhận liệu phổ IR, NMR MS Tài liệu tham khảo [1] Browne D L., Harrity J P A “Recent developments in the chemistry of sydnones”, Tetrahedron, Vol 66, pp 553-568 (2010) [2] Belicchi F.M., Bisceglie F., Pelosi G., Tarasconi P., Albertini R and Pinelli S “New methyl [7] [8] [9] [10] [11] pyruvate thiosemicarbazones and their copper and zinc complexes: synthesis, characterization, X-ray structures and biological activity”, Journal of Inorganic Biochemistry, Vol 87(3), pp 137-147 (2001) Alaa A H., Ahmed M S., and Hamdy S “Chemistry and Heterocyclization of Thiosemicarbazones”, Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol 49, pp 21- 37 (2012) Altun Ah., Kumru M., Dimoglo A “Study of electronic and structural features of thiosemicarbazon and thiosemicarbazid derivatives demonstrating anti-HIV-1 activity”, Journal Molecular Structure, Vol 535, pp 235246 (2001) Dunkley C S., Thoman C J “Synthesis and biological evaluation of a novel phenyl substituted sydnone series as potential antitumor agents”, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol 13, pp 2899-2901 (2003) Diaz A., Cao R., and Garcia A “Characterization and biological properties of a copper (II) complex with pyruvic acid thiosemicarbazon”, Monatshefte fur Chemie, Vol 125(8-9), pp 823-825 (1994) Mei-Hsiu S., Fang-Ying K “Syntheses and evaluation of antioxidant activity of sydnonyl substituted thiazolidinone and thiazoline derivatives”, Bioorganic Medicinal Chemistry Vol 12, pp 4633-4643 (2004) Hoàng Thanh Đức Tổng hợp tính chất hợp chất 4-acetyl 4-formylsydnone (per-Oacetyl-β-D-gly copyranosyl) thiosemicarbazone, Luận án tiến sỹ Hoá học, trường Đại học Khoa học tự nhiên (ĐHQG Hà Nội), Hà Nội, (2015) Nguyen Dinh Thanh, Hoang Thanh Duc, Vu Thi Duyen “Study on synthesis of some 3-aryl-4formylsydnone 4-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl) thiosemicar- bazones”, Tạp chí Hố học, T 51 (No.5A), tr 32-37 (2013) Li Y X., Wang S H., Li Z M “Synthesis of novel 2-phenyl sulfonylhydrazono-3-(2’,3’,4’,6’tetra-O-acetyl-β-D-glucopranosyl) thiazolidine-4ones from thiosemicarbazide precursors”, Carbohydrate Research, 341, pp 2867-2870 (2006) Mei-Hsiu S., Cheng-Ling W “Efficient syntheses of thiadiazoline and thiadiazole derivatives by the cyclization of 3-aryl-4-formylsydnone thiosemicarbazones with acetic anhydride and ferric chloride”, Tetrahedron, Vol 61, pp 1091710925 (2005) H.T Đức, N.Đ Thành / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên Công nghệ, Tập 34, Số (2018) 96-103 103 Synthesis and Transforming of 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D glucopyranosyl)thiosemicarbazone Compound from Cyclohexylamine Hoang Thanh Duc1, Nguyen Dinh Thanh2 Hanoi University of Industry, 298 Cau Dien, Minh Khai, Bac Tu Liem, Hanoi, Vietnam Faculty of Chemistry, VNU University of Science, 19 Le Thanh Tong, Hanoi, Vietnam Abstract: The thiosemicarbazone compound (6) contains sydnone ring, was synthesized from 4formylsydnone (4), derived from cyclohexylamine (1), via four reaction series, by microwave irradiation method with 85%-yield From the thiosemicarbazone compound (6), we performed cyclization reaction of thioure group with ethyl bromoacetate, in ethanol solvent and sodium acetate catalyst for 46 hrs to obtain thiazolidine-4-one (7) with 68%-yield Cyclization reaction of imine group with acetic anhydride, in dichloromethane solvent for 48 hrs gave 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole compound (8) with 60%-yield Complex-formation reaction of thiosemicarbazone (6) with zinc acetate at room temperature, in a solvent of ethanol, for hours yielded bis[thiosemicarbazonato]zinc(II) complex (9) with 80%-yield Structures of thiosemicarbazone derivatives (6), thiazolidin-4-one (7), 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole (8) and bis[thiosemicarbazonato]zinc(II) complex (9) was confirmed by modern spectroscopic methods (IR, 1H & 13C NMR and MS) Keywords: Thiosemicarbazone, thiazolidin-4-one, 1,3,4- thiadiazole ... giai ? ?o? ? ?n t? ?o thành d? ? ?n xuất 3cyclohexylnitrosoglycine (2) , 3cyclohexylsydnone (3) 3- cyclohexyl- 4formylsydnone (4) , sau cho (4) ph? ?n ứng với N- (2 ,3, 4, 6- tetra- O- acetyl- β- D- glucopyranosyl) thiosemicarbazide... Số (20 18) 96- 1 03 1 03 Synthesis and Transforming of 3- cyclohexyl- 4- formylsydnone N- (2? ?? ,3? ?? ,4? ?? ,6? ?? -tetra- O- acetyl- β- D glucopyranosyl) thiosemicarbazone Compound from Cyclohexylamine Hoang Thanh Duc1,... 3- cyclohexylsydnone (3) từ cyclohexylamine sau formyl hóa NO NH N Ac 2O CH 2COOH 1, ClCH2COOH, NaOH 2, NaNO2, HCl, 5°C OAc AcO AcO N N 4' O NH C NH NH S EtOH, MW, 30 phút CHO DMF, POCl N 25 °C 5' AcO AcO OAc