Luận án tiến sĩ nghiên cứu đặc điểm lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt đáp ứng kém với thuốc an thần kinh cổ điển

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y PHÙNG THANH HẢI NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT ĐÁP ỨNG KÉM VỚI THUỐC AN THẦN KINH CỔ ĐIỂN VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG CLOZAPINE LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y PHÙNG THANH HẢI NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT ĐÁP ỨNG KÉM VỚI THUỐC AN THẦN KINH CỔ ĐIỂN VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG CLOZAPINE Chuyên ngành: Khoa học thần kinh Mã số: 97 20 159 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Cao Tiến Đức PGS.TS Bùi Quang Huy HÀ NỘI - 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi Phùng Thanh Hải, nghiên cứu sinh khóa năm 2011 – 2015, Học viện Quân y, chuyên ngành Khoa học thần kinh, xin cam đoan: - Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn GS.TS Cao Tiến Đức PGS.TS Bùi Quang Huy - Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam - Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Người cam đoan Phùng Thanh Hải LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Cao Tiến Đức, PGS.TS Bùi Quang Huy, người thầy trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tơi q trình nghiên cứu hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn PGS.TS Nguyễn Văn Ngân, PGS.TS Ngô Ngọc Tản, PGS.TS Nguyễn Sinh Phúc, PGS.TS Nguyễn Văn Nhận, PGS.TS Trần Văn Cường, PGS.TS Nguyễn Kiều Anh, Tiến sỹ Kiều Công Thủy người thầy hướng dẫn giúp đỡ q trình nghiên cứu hồn thành luận án Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Học viện Quân y, Ban Giám đốc Bệnh viện Quân y 103, Phòng Sau đại học Học viện Quân y cán bộ, chiến sỹ Bộ môn-Khoa Tâm thần Tâm lý y học Học viện Quân y tạo điều kiện thuận lợi cho học tập, nghiên cứu thực đề tài Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Bộ môn xét nghiệm Trường Đại học Dược Hà Nội giúp đỡ trình thực đề tài Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc, khoa, phòng Bệnh viện Tâm thần TW1 tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập, nghiên cứu thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, đồng nghiệp, bạn bè người thân ln bên cạnh cổ vũ động viên suốt thời gian học tập Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Tác giả Phùng Thanh Hải MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Một số vấn đề chung tâm thần phân liệt 1.1.1 Khái niệm tâm thần phân liệt 1.1.2 Một số đặc điểm dịch tễ học 1.1.3 Bệnh sinh tâm thần phân liệt 1.2 Đặc điểm lâm sàng tâm thần phân liệt đáp ứng với thuốc an thần kinh cổ điển 1.2.1 Các triệu chứng dương tính 1.2.2 Nhóm triệu chứng âm tính 10 1.2.3 Các triệu chứng khác 12 1.2.4 Đáp ứng điều trị bệnh tâm thần phân liệt với thuốc an thần kinh cổ điển 12 1.3 Điều trị tâm thần phân liệt đáp ứng với thuốc an thần kinh cổ điển 16 1.3.1 Thuốc an thần kinh cổ điển 16 1.3.2 Một số thuốc an thần kinh cổ điển thường dùng 17 1.3.3 Thuốc an thần kinh .18 1.3.4 Một số thuốc an thần thường dùng 19 1.3.5 Một nghiên cứu điều trị tâm thần phân liệt đáp ứng với thuốc an thần kinh cổ điển .25 1.3.6 Thang đánh giá hội chứng dương tính âm tính .30 1.4 Định lượng nồng độ thuốc Haloperidol Clozapine huyết tương 31 1.4.1 Haloperidol 31 1.4.2 Clozapine .32 1.4.3 Phương pháp định lượng nồng độ Haloperidol Clozapine .34 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .35 2.1 Đối tượng nghiên cứu 35 2.1.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 35 2.1.2 Phân nhóm đối tượng nghiên cứu .35 2.1.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu 36 2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ .37 2.2 Phương pháp nghiên cứu 37 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .37 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu .38 2.2.3 Cơng cụ chẩn đốn lâm sàng, thang PANSS định lượng nồng độ Clozapine huyết tương 38 2.2.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt theo ICD-10 .40 2.2.5 Phương pháp nghiên cứu lâm sàng tâm thần phân liệt đáp ứng với thuốc an thần kinh cổ điển 42 2.2.6 Phương pháp định lượng nồng độ Haloperidol Clozapine huyết tương bệnh nhân tâm thần phân liệt .46 2.2.7 Đánh giá mối liên quan lâm sàng theo thang PANSS với nồng độ Clozapine huyết tương 48 2.3 Phương pháp xử lý số liệu, phân tích đánh giá kết 50 2.4 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 50 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 51 3.2 Đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu .54 3.2.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 54 3.2.2 Đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu 57 3.3 Kết điều trị đối tượng nghiên cứu theo thang PANSS 64 3.3.1 Kết điều trị đối tượng nghiên cứu Haloperidol theo thang PANSS .64 3.3.2 Kết điều trị đối tượng nghiên cứu Clozapine theo thang PANSS 71 3.4 Mối liên quan nồng độ Clozapine huyết tương kết điều trị đối tượng nghiên cứu theo thang PANSS 86 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 94 4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu .94 4.2 Đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu .96 4.3 Kết điều trị đối tượng nghiên cứu theo thang PANSS 105 4.3.1 Kết điều trị Haloperidol đối tượng nghiên cứu theo thang PANSS .105 4.3.2 Kết điều trị đối tượng nghiên cứu Clozapine theo thang PANSS .109 4.4 Mối liên quan nồng độ Clozapine huyết tương với kết điều trị đối tượng nghiên cứu theo thang PANSS 120 KẾT LUẬN 124 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ 126 NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 126 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Act-PANSS Aner-PANSS ASEAN Viết đầy đủ Điểm thang triệu chứng rối loạn hoạt động Điểm thang triệu chứng vô lực Association of Southeast Asian Nations ATK CA CIDI (Hiệp hội quốc gia Đông nam Á) An thần kinh Catecholamine Composite International Diagnostic of Interviews CS DA Dep-PANSS DSM (Bảng vấn Quốc tế kết hợp) Cộng Dopamine Điểm thang triệu chứng trầm cảm Diagnostic and statistical manual of mental disorders EMA (Sổ tay chẩn đoán thống kê rối loạn tâm thần) European Medicines Agency ELISA (Cơ quan quản lý Y tế châu Âu) Enzym-Linked Immuno Sorbent Assay G-PANSS (Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme) Điểm thang triệu chứng bệnh lý tâm thần chung HPLC HVA ICD High Performance Liquid Chromatography Homovanilic acid International Classification of Diseases IS (Phân loại bệnh Quốc tế) Internal standard LC-MS/MS (Chuẩn nội) Liquid chromatography – mass spectrometry/mass MRM MS/MS spectrometry (Sắc ký lỏng hai lần khối phổ) Multiple Reaction Monitoring (Kỹ thuật ghi phổ) Tandem Mass Spectrometry (Khối phổ hai lần) N-PANSS Điểm thang triệu chứng âm tính PANSS Par-PANSS Positive and Negative Syndrome Scale Điểm thang triệu chứng paranoid P-PANSS S-PANSS TCYTTG ThD-PANSS TL TTPL US-FDA Điểm thang triệu chứng dương tính Điểm thang triệu chứng nguy gây hấn Tổ chức Y tế Thế giới Điểm thang triệu chứng rối loạn tư Tỷ lệ Tâm thần phân liệt Food and Drug administration-United States (Cơ quan quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ) thuốc an thần kinh Haloperido Chromolith Acetonitril – dd UV 230 l chất Performanc đệm phosphat nm ng/mL - chuyển hóa e RP-18e 100 mM pH 3,5 MS Khoảng 16 Khoảng 16 [7] (20: 80) Haloperido Mspak GF- Nước chứa l chất 310 4B 0,09% acid chuyển hóa ng/ml [8] 0,2 ng/mL [9] formic 20 mM amoni acetat – cetonitrile Gradient dung Haloperido l 15 XSelect môi dung dịch amoni MS/MS SCH C18 acetat mmol/ thuốc an L (với 0,1% acid thần kinh formic) acetonitrile Gradient dung thuốc an C8 môi acetonitrile : dung UV 238 thần kinh, dịch đệm phosphate nm thuốc loạn 30 mM pH 3,0 thần khơng chứa 0,5% TEA điển hình (30 : 70) chất chuyển hóa 1,0 µg/L [10] Haloperidol RP-18e dung dịch đệm UV 230 10 ng/mẫu chất phosphate 100 mM nm tiêm chuyển hóa pH 3,5 : acetonitrile Haloperidol (80 : 20) acetonitrile : dung EC 0,5 ng/mẫu Bondapak CN chất dịch đệm phosphate chuyển hóa Haloperidol pH 6,8 (45 : 55) Dung dịch amoni LC- acetate 0,4M : MS/MS, methanol Gradient ESI Bondapak C18 [11] [12] tiêm 0,33 µg/L dung mơi Phụ lục Phương pháp định lượng nồng độ Clozapine huyết tương [13] Chất phân tích Pha tĩnh Pha động Clozapine chất Bondapak MeOH: chuyển hóa C18 H2O: norClozapine Triethylami Detecto r UV LOQ (Clozapin TLT K e) 0,5 mg/L [15] < 120 [16] 254 nm n Clozapine chất Nova Pack (65:35:0,5) MeOH : chuyển hóa C18 THF : Đệm desmethylClozapi ne Levomepromazine (65:5:30) C8 UV 269 nm ng/ml Acetonitrile UV 254 20 µg/L , Clozapine : dung dịch chất chuyển hóa đệm [17] nm phosphat 34 mM chứa 0,3% TEA; pH 2,.0 ( 29 : 71) dung dịch UV 238 < 2,6 µg/L [10] kinh, thuốc loạn đệm nm thần khơng điển phosphat hình chất chứa TEA chuyển hóa (pH3,0) : thuốc an thần C8 acetonitrile Clozapine chất C6 phenyl (70 : 30) Dung dịch UV 254 100 µg/L [18] chuyển hóa amoni norClozapine acetate 10 nm mM (pH 5) : acetonitrile :methanol (5 : : 2) acetonitrile DAD khơng điển hình : dung dịch (260 haloperidol đệm nm, 280 phosphat nm thuốc loạn thần C8 µg/L [5] 20–1000 [19] 50 mM (pH 240 nm) Clozapine, Macherey- 3,8) dung dịch Olanzapine, Nagel C18 acid formic risperidone 2,7 mM quetiapine amoni ESI µg/L acetate 10 mM: acetonitrile 15 thuốc thần kinh LiChroCAR (53 : 47) Dung dịch APCI, 13 chất chuyển T amoni SIM hóa Superspher format 60RP Select mM (pH B 3) : 0,05 mg/L [20] acetonitril 16 thuốc an thần XSelect (60 : 40 dung dịch MS/MS 1,5 ng/mL [9] kinh SCH C18 amoni , ESI acetat mmol/ L (với 0,1% acid formic) acetonitril Phụ lục Thang đánh giá hội chứng dương tính âm tính PANSS + Thang PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) năm 1992 thang đánh giá Hội chứng dương tính âm tính khía cạnh bệnh TTPL + Cấu trúc: thang gồm có 30 đề mục đề mục phụ Trong 33 đề mục, gộp thành nhóm sau: - Nhóm thang dương tính gồm đề mục hợp thành (P-Positive Scale) • P1: Các hoang tưởng • P2: Sự tan rã khái niệm • P3: Ảo giác • P4: Kích động • P5: Ý nghĩ khuếch đại, tự cao • P6: Nghi ngờ bị truy hại • P7: Thù địch, chống đối - Nhóm thang âm tính gồm đề mục hợp thành (N-Negative Scale) • N1: Cảm xúc cùn mịn • N2: Cảm xúc khép kín • N3: Quan hệ giao tiếp nghèo nàn • N4: Thụ động, vơ cảm/Tách khỏi xã hội • N5: Khó khăn tư trừu tượng • N6: Thiếu chủ động nói khơng trơi chảy • N7: Suy nghĩ cứng nhắc - Nhóm thang bệnh lý tâm thần gồm 16 đề mục cịn lại (G-General Psychopathology Scale) • G1: Quan tâm, lo lắng đến thể • G2: Lo âu • G3: Cảm thấy tội lỗi • G4: Căng thẳng • G5: Kiểu cách điệu • G6: Trầm cảm • G7: Vận động chậm chạp • G8: Khơng hợp tác • G9: Nội dung tư khác thường • G10: Mất định hướng • G11: Chú ý • G12: Mất khả phán đốn tự nhận thức • G13: Rối loạn hoạt động có ý chí • G14: Khó kiểm sốt xung động • G15: Ln bận tâm • G16: Né tránh hoạt động xã hội - đề mục dùng để đánh giá bổ trợ cho nguy gây hấn (SSupplemental Aggression Risk) • S1: Giận • S2: Bực tức thoả mãn địi hỏi bị chậm trễ • S3: Cảm xúc khơng ổn định Giữa thang dương tính âm tính, tác giả kết hợp thành thang lưỡng cực (cộng đại số điểm thang dương tính thang âm tính) để rõ mức độ ưu bệnh nhân triệu chứng dương tính hay âm tính, gọi thang kết hợp Ngoài ra, để phân thể loại triệu chứng bệnh TTPL, tác giả chia cụm triệu chứng rút từ 33 đề mục sau: - Cụm giảm sút tâm thần (Aner-Anergia) bao gồm • N1: Cảm xúc cùn mịn • N2: Cảm xúc khép kín (thu rút tình cảm) • G7: Vận động chậm chạp • G10 Mất định hướng - Cụm rối loạn tư (ThD-Thought Disturbance) bao gồm • P2: Sự tan rã khái niệm • P3: Ảo giác • P5: Ý nghĩ khuếch đại, tự cao • G9: Nội dung tư khác thường - Cụm rối loạn hoạt động (Act-Activation) bao gồm • P4: Kích động • G4: Căng thẳng • G5: Kiểu cách điệu - Cụm Paranoid gây gổ (Par-Paranoid/Belligerence) bao gồm • P6: Nghi ngờ bị truy hại • P7: Thù địch, chống đối • G8: Không hợp tác - Cụm trầm cảm (Dep-Depression) bao gồm • G1: Quan tâm, lo lắng đến thể • G2: Lo âu • G3: Cảm thấy tội lỗi • G6: Trầm cảm Cách chấm điểm thang PANSS * Mỗi đề mục thang PANSS xác định theo thang điểm 7, với mức độ tăng dần: + Bệnh nhân khơng có triệu chứng nêu thang : điểm + Có triệu chứng nhẹ : điểm + Có triệu chứng mức độ nhẹ : điểm + Có triệu chứng mức độ trung bình : điểm + Có triệu chứng mức độ trung bình nặng : điểm + Có triệu chứng mức độ nặng : điểm + Có triệu chứng nặng : điểm * Các điểm số từ đến tương ứng với mức độ tăng dần độ nặng triệu chứng: + điểm (tối thiểu) để bệnh lý chưa rõ ràng, nghi vấn phần tận khoảng bình thường + điểm (nhẹ) triệu chứng rõ ràng diện không bật ảnh hưởng đến hoạt động hàng ngày + điểm (trung bình) triệu chứng biểu vấn đề quan trọng xảy ảnh hưởng đến sinh hoạt hàng ngày mức vừa phải + điểm (giữa trung bình nặng) để biểu rõ rệt gây ảnh hưởng rõ ràng hoạt động bệnh nhân không chi phối hồn tồn đơi có kiểm sốt theo ý muốn + điểm (nặng) thể bệnh lý rõ, diện thường xuyên, ảnh hưởng nặng nề đến đời sống bệnh nhân thường cần đến giám hộ trực tiếp + điểm (rất nặng) thể mức độ nghiêm trọng bệnh lý tâm thần Các rối loạn ảnh hưởng nặng nề đến hầu hết toàn chức đời sống, cần có giám hộ chặt chẽ trợ giúp nhiều lĩnh vực [3] Phụ lục ... sàng bệnh tâm thần phân liệt đáp ứng với thuốc an thần kinh cổ điển kết điều trị thuốc Clozapine” nhằm mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt đáp ứng với thuốc an thần cổ điển. .. triệu chứng khác 12 1.2.4 Đáp ứng điều trị bệnh tâm thần phân liệt với thuốc an thần kinh cổ điển 12 1.3 Điều trị tâm thần phân liệt đáp ứng với thuốc an thần kinh cổ điển ... tâm thần phân liệt đáp ứng với thuốc an thần kinh cổ điển theo thang PANSS 3 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Một số vấn đề chung tâm thần phân liệt 1.1.1 Khái niệm tâm thần phân liệt Tâm thần phân