Nghiên cứu thực hiện phản ứng hình thành liên kết cacbon dị tố

1 ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA - o0o - PHẠM THÚY HẰNG NGHIÊN CỨU THỰC HIỆN PHẢN ỨNG HÌNH THÀNH LIÊN KẾT CACBON-DỊ TỐ (Carbon-heteroatom bond formation reaction) Chuyên ngành: KỸ THUẬT HÓA HỌC Mã số: 8520301 LUẬN VĂN THẠC SĨ TP HỒ CHÍ MINH, tháng 09 năm 2020 ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA PHẠM THÚY HẰNG NGHIÊN CỨU THỰC HIỆN PHẢN ỨNG HÌNH THÀNH LIÊN KẾT CACBON-DỊ TỐ (Carbon-heteroatom bond formation reaction) Chuyên ngành : KỸ THUẬT HÓA HỌC Mã số: 8520301 LUẬN VĂN THẠC SĨ TP HỒ CHÍ MINH, tháng 09 năm 2020 Cơng trình hồn thành tại: Trường Đại Học Bách Khoa - ĐHQG - TP.HCM Cán hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thanh Tùng GS TS Phan Thanh Sơn Nam Cán chấm nhận xét 1: .TS Lê Vũ Hà…………………………… Cán chấm nhận xét 2: .TS Hồ Phương…………………………… Luận văn thạc sĩ bảo vệ Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG Tp HCM, ngày 14 tháng 09 năm 2020 Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: PSG TS Nguyễn Thị Phương Phong – Chủ tịch TS Lê Vũ Hà – Ủy viên phản biện TS Hồ Phương – Ủy viên phản biện TS Nguyễn Thanh Tùng – Ủy viên TS Nguyễn Đăng Khoa – Thư ký Xác nhận Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau luận văn sửa chữa (nếu có) CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG (Họ tên chữ ký) TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC (Họ tên chữ ký) ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA Độc lập - Tự - Hạnh phúc NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên: Phạm Thúy Hằng Ngày, tháng, năm sinh: 25/08/1995 Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học MSHV: 1870532 Nơi sinh: Bình Định Mã số: 60520301 I TÊN ĐỀ TÀI: Tên tiếng Việt: Nghiên cứu thực phản ứng hình thành liên kết cacbon-dị tố Tên tiếng Anh: Carbon-heteroatom bond formation reaction II NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: 2.1.Tổng quan Giới thiệu benzothiazole, lưu huỳnh nguyên tố, phản ứng lưu huỳnh nitrobenzene, mục tiêu, nội dung, phương pháp nghiên cứu 2.2.Thực nghiệm - Khảo sát ảnh hưởng điều kiện phản ứng bao gồm: nhiệt độ, loại bazơ, lượng bazơ, lượng lưu huỳnh, dung môi, tỷ lệ tác chất, thời gian phản ứng - Tổng hợp dẫn xuất 2-arylbenzothiazole từ phản ứng N,Ndimethylamino-3-nitrobenzene đồng đẳng với dẫn xuất phenylacetic acid đồng đẳng 2- 4-picoline Sau số dẫn xuất acetophenone sử dụng để ghép đôi với N,N-dimethylamino-3-nitrobenzene để tổng hợp sản phẩm 2-benzoylbenzothiazole III NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: IV NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: V CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS Nguyễn Thanh Tùng, GS TS Phan Thanh Sơn Nam Tp HCM, ngày … tháng… năm 2020 CÁN BỘ HƯỚNG DẪN (Họ tên chữ ký) CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO (Họ tên chữ ký) TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC (Họ tên chữ ký) LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tác giả xin cảm ơn ba mẹ nhiều Ba mẹ, chị, em ln động viên, chăm sóc, điểm tựa tinh thần lẫn vật chất giúp tác giả yên tâm hoàn thành tốt luận văn thời gian qua Cảm ơn gia đình, người thân ln bên cạnh ủng hộ tác giả định Xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới thầy hướng dẫn TS Nguyễn Thanh Tùng GS TS Phan Thanh Sơn Nam ln tận tình dẫn, giải đáp thắc mắc, định hướng đề tài nghiên cứu, tạo điều kiện thuận lợi để luận văn hoàn thành Tác giả gửi lời cảm ơn tới cán PTN Hồ Hồng Tuấn, người ln đồng hành, hỗ trợ nhiệt tình, thực thí nghiệm giúp tác giả hoàn thành luận văn cách thuận lợi Xin gửi lời cảm ơn tới anh Tường, chị Loan, anh Tiến; em Thuyết, Khoa, Duy, Kim, Như, Linh, Nhật, Trâm, Nguyên, Thư, Mến, Duyên, v.v người làm việc phịng thí nghiệm Nghiên cứu cấu trúc vật liệu (MANAR), ln nhiệt tình giúp đỡ, hỗ trợ, tạo điều kiện sở vật chất để tác giả thực thí nghiệm tốt nhất, thuận lợi Cuối cùng, tác giả kính chúc quý Thầy Cô mạnh khỏe, gặp nhiều may mắn, thành công nghiệp giáo dục cao quý Chúc anh chị, bạn, em khóa sau đạt ước mơ, hoài bão, vững bước đường chọn Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 09 năm 2020 Tác giả Phạm Thúy Hằng i TÓM TẮT LUẬN VĂN Trong luận văn này, phương pháp tổng hợp đơn giản để ghép đôi N, N’-dialkyl-3nitroarenes, nguyên tố lưu huỳnh, DABCO, axit arylacetic thực để tổng hợp dẫn xuất 2-aryl benzothiazole-5-amine Tiến hành khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng N, N’dimetyl-3-nitroaniline, axit phenylaxetic,và lưu huỳnh nguyên tố bao gồm: nhiệt độ, loại bazơ, lượng bazơ, lượng lưu huỳnh, dung môi, tỷ lệ tác chất, thời gian phản ứng Từ đó, tìm điều kiện phản ứng thích hợp, đồng thời mở rộng phạm vi phản ứng lên nhóm khác tác chất Sản phẩm sau phản ứng phân tách sắc ký cột phân tích xác định cấu trúc thơng qua phương pháp phân tích: sắc ký khí (GC), sắc ký khí ghép khối phổ (GC-MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR, HRMS ii ABSTRACT In this thesis, a simple synthetic method for N, N'-dialkyl-3-nitroarenes, element sulfur, DABCO, and arylacetic acid is performed to synthesize derivatives of 2-aryl benzothiazole- 5-amine Investigating factors influencing the performance of the reaction between N, N'dimethyl-3-nitroaniline, phenylacetic acid, and elemental sulfur include: temperature, bazơ type, bazơ amount, sulfur content , solvent, rate of agent, and reaction time Then, find the optimal reaction conditions, and at the same time expand the range of reactions to different substituents of the substance The main products after the reaction are separated by column chromatography and structurally determined through analytical methods: gas chromatography (GC-MS), spectrometer NMR , HRMS iii LỜI CAM ĐOAN Học viên xin cam đoan cơng trình nghiên cứu cá nhân học viên Các thông tin kiến thức sử dụng luận văn có nguồn gốc rõ ràng Các kết nghiên cứu học viên thực phân tích cách trung thực, khách quan phù hợp với điều kiện phịng thí nghiệm Các kết chưa công bố nghiên cứu khác Cuối cùng, học viên chịu trách nhiệm trước nghiên cứu Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 09 năm 2020 Học viên Phạm Thúy Hằng iv MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i TÓM TẮT LUẬN VĂN ii ABSTRACT iii LỜI CAM ĐOAN iv MỤC LỤC v DANH MỤC HÌNH vii DANH MỤC BẢNG ix DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT x MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: Tổng quan 1.1 Benzothiazole 1.1.1 Giới thiệu 1.1.2 Ứng dụng hoạt tính sinh học 1.1.3 Phương pháp tổng hợp 1.2 Lưu huỳnh nguyên tố 19 1.2.1 Giới thiệu 19 1.2.2 Vai trò lưu huỳnh tổng hợp hữu 20 1.3 Phản ứng lưu huỳnh nitrobenzene 26 1.4 Mục tiêu, nội dung, phương pháp nghiên cứu 26 1.4.1 Mục tiêu nghiên cứu 26 1.4.2 Nội dung nghiên cứu 31 1.4.3 Phương pháp nghiên cứu 31 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 33 2.1 Hóa chất thiết bị 33 2.1.1 Hóa chất 33 2.1.2 Thiết bị 34 2.2 Thí nghiệm 35 2.2.1 Khảo sát điều kiện phản ứng 35 v 2.2.2 Quy trình tổng hợp 38 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 41 3.1 Ảnh hưởng yếu tố đến hiệu suất phản ứng 41 3.1.1 Nhiệt độ phản ứng 41 3.1.2 Loại bazơ 43 3.1.3 Lượng bazơ 45 3.1.4 Lượng lưu huỳnh 46 3.1.5 Loại dung môi 47 3.1.6 Tỉ lệ mol tác chất 48 3.1.7 Thời gian phản ứng 49 3.1.8 Tóm tắt điều kiện thích hợp phản ứng 50 3.1.9 Phân tích cấu trúc sản phẩm 51 3.2 Phạm vi nhóm 53 3.2.1 Phạm vi nhóm nitroarenes axit arylacetic 53 3.2.2 Phạm vi nhóm phản ứng nitroarenes picoline 57 3.2.3 Phạm vi nhóm N,N-dimethyl-3-nitroaniline acetophenone 60 3.3 Cơ chế đề xuất 61 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO 65 PHỤ LỤC 77 vi Phụ lục 33 Phổ 1H NMR sản phẩm 3ah Phụ lục 34 Phổ 13C NMR sản phẩm 3ah 110 4-(2-Phenylbenzo[d]thiazole-5-yl)morpholine (3ba) 4-(3-Nitrophenyl)morpholine 1b (0.5 mmol, 104.0 mg); phenylacetic acid 2a (0.75 mmol, 102.0 mg); lưu huỳnh nguyên tố (1.0 mmol, 32.0 mg); DABCO (0.5 mmol, 56.0 mg); điều kiện khí argon 120 oC 16 Sau trình phân lập sắc ký cột (hệ dung môi giải ly hexanes/ethyl acetate tăng gradient từ 20:1 đến 5:1), thu 124.5 mg (tương ứng hiệu suất 84%) sản phẩm dạng chất rắn màu vàng Rf = 0.39 (hexanes/ethyl acetate 5:1) Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.08 – 8.03 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 – 7.54 (m, 3H), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 3.80 – 3.76 (m, 4H), 3.22 – 3.18 (m, 4H) Phổ 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 167.6, 155.1, 150.8, 133.1, 131.1, 129.3, 126.9, 125.0, 122.1, 115.9, 107.8, 66.1, 48.9 111 Phụ lục 35 Phổ 1H NMR sản phẩm 3ba Phụ lục 36 Phổ 13C NMR sản phẩm 3ba 112 5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-(thiophen-2-yl)benzo[d]thiazole (3ci) 1-Methyl-4-(3-nitrophenyl)piperazine 1c (0.5 mmol, 110.5 mg); 2-thiopheneacetic acid 2i (0.75 mmol, 106.5 mg); lưu huỳnh nguyên tố (1.0 mmol, 32.0 mg); DABCO (0.5 mmol, 56.0 mg); điều kiện khí argon 120 oC 16 Sau trình phân lập sắc ký cột (hệ dung môi giải ly tăng gradient từ ethyl acetate đến methanol/ethyl acetate 1:1), thu 119.1 mg (tương ứng hiệu suất 76%) sản phẩm dạng chất rắn màu nâu Rf = 0.32 (methanol/ethyl acetate 1:1) Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 – 7.22 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 4H), 2.52 (s, 4H), 2.25 (s, 3H) Phổ 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 161.1, 154.6, 150.8, 136.7, 130.3, 129.0, 128.6, 124.2, 122.0, 116.1, 107.7, 54.5, 48.5, 45.7 HR-MS (ESI) tính tốn theo cơng thức C16H18N3S2+ [M+H]+: 316.0937; kết quả: 316.0956 113 Phụ lục 37 Phổ 1H NMR sản phẩm 3ci Phụ lục 38 Phổ 13C NMR sản phẩm 3ci 114 2-Phenylthiazoleo[5,4-f]quinoline (3da) 6-Nitroquinoline 1d (0.5 mmol, 87.0 mg); phenylacetic acid 2a (0.75 mmol, 102.0 mg); lưu huỳnh nguyên tố (1.0 mmol, 32.0 mg); DABCO (0.5 mmol, 56.0 mg); điều kiện khí argon 120 oC 16 Sau trình phân lập sắc ký cột (hệ dung môi giải ly hexanes/ethyl acetate tăng gradient từ 20:1 đến 3:1), thu 65.6 mg (tương ứng hiệu suất 50%) sản phẩm dạng chất rắn màu vàng Rf = 0.34 (hexanes/ethyl acetate 3:1) Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.00 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.18 – 8.14 (m, 2H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.64 – 7.59 (m, 3H) Phổ 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 167.9, 151.7, 150.4, 145.9, 133.4, 132.7, 131.5, 131.3, 129.5, 128.8, 127.1, 124.8, 122.9, 122.4 115 Phụ lục 39 Phổ 1H NMR sản phẩm 3da Phụ lục 40 Phổ 13C NMR sản phẩm 3da 116 N-(3-(1H-pyrrol-1-yl)phenyl)benzothioamide (5’eh) 1-(3-Nitrophenyl)-1H-pyrrole 1e (0.5 mmol, 94.0 mg); phenylacetic acid 4h (0.75 mmol, 102.0 mg); lưu huỳnh nguyên tố (1.0 mmol, 32.0 mg); DABCO (0.5 mmol, 56.0 mg); điều kiện khí argon 120 oC 16 Sau trình phân lập sắc ký cột (hệ dung môi giải ly hexanes/ethyl acetate tăng gradient từ 20:1 đến 4:1), thu 34.8 mg (tương ứng hiệu suất 25%) sản phẩm dạng chất rắn màu vàng Rf = 0.39 (hexanes/ethyl acetate 4:1) Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.84 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 5H), 7.37 – 7.32 (m, 2H), 6.34 – 6.26 (m, 2H) Phổ 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 198.0, 142.6, 141.1, 139.9, 130.9, 129.7, 128.1, 127.4, 120.8, 118.9, 117.1, 115.0, 110.7 117 Phụ lục 41 Phổ 1H NMR sản phẩm 5’eh Phụ lục 42 Phổ 13C NMR sản phẩm 5’eh 118 (5-(Dimethylamino)benzo[d]thiazole-2-yl)(phenyl)methanone (7aa) N,N-Dimethyl-3-nitroaniline 1a (0.5 mmol, 83.0 mg); acetophenone 6a (1.0 mmol, 120.0 mg); lưu huỳnh nguyên tố (1.0 mmol, 32.0 mg); DABCO (0.5 mmol, 56.0 mg); điều kiện khí argon 120 oC 16 Sau trình phân lập sắc ký cột (hệ dung môi giải ly hexanes/ethyl acetate tăng gradient từ 20:1 đến 5:1), thu 49.8 mg (tương ứng hiệu suất 35%) sản phẩm dạng chất rắn màu đỏ Rf = 0.43 (hexanes/ethyl acetate 5:1) Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.48 – 8.42 (m, 2H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.01 (s, 6H) Phổ 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 184.9, 166.6, 155.4, 150.5, 134.8, 133.9, 130.8, 128.6, 124.3, 122.5, 116.5, 105.7, 40.4 119 Phụ lục 43 Phổ 1H NMR sản phẩm 7aa Phụ lục 44 Phổ 13C NMR sản phẩm 7aa 120 (5-(Dimethylamino)benzo[d]thiazole-2-yl)(2-methoxyphenyl)methanone (7ab) N,N-Dimethyl-3-nitroaniline 1a (0.5 mmol, 83.0 mg); 2’-methoxyacetophenone 6b (1.0 mmol, 150.0 mg); lưu huỳnh nguyên tố (1.0 mmol, 32.0 mg); DABCO (0.5 mmol, 56.0 mg); điều kiện khí argon 120 oC 16 Sau trình phân lập sắc ký cột (hệ dung mơi giải ly hexanes/ethyl acetate tăng gradient từ 20:1 đến 3:1), thu 51.9 mg (tương ứng hiệu suất 33%) sản phẩm dạng chất rắn màu đỏ Rf = 0.38 (hexanes/ethyl acetate 3:1) Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 – 7.55 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 – 7.19 (m, 2H), 7.10 (td, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.97 (s, 6H) Phổ 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 188.6, 166.5, 157.6, 155.2, 150.4, 132.9, 129.6, 126.8, 124.3, 122.6, 120.2, 116.4, 112.4, 105.7, 55.9, 40.4 121 Phụ lục 45 Phổ 1H NMR sản phẩm 7ab Phụ lục 46 Phổ 13C NMR sản phẩm 7ab 122 (5-(Dimethylamino)benzo[d]thiazole-2-yl)(3-methoxyphenyl)methanone (7ac) N,N-Dimethyl-3-nitroaniline 1a (0.5 mmol, 83.0 mg); 3’-methoxyacetophenone 6c (1.0 mmol, 150.0 mg); lưu huỳnh nguyên tố (1.0 mmol, 32.0 mg); DABCO (0.5 mmol, 56.0 mg); điều kiện khí argon 120 oC 16 Sau trình phân lập sắc ký cột (hệ dung môi giải ly hexanes/ethyl acetate tăng gradient từ 20:1 đến 6:1), thu 62.0 mg (tương ứng hiệu suất 40%) sản phẩm dạng chất rắn màu đỏ Rf = 0.39 (hexanes/ethyl acetate 6:1) Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 – 7.32 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.01 (s, 6H) Phổ 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 184.5, 166.6, 159.1, 155.4, 150.5, 136.0, 129.7, 124.3, 123.3, 122.5, 119.7, 116.5, 115.6, 105.7, 55.4, 40.4 123 Phụ lục 47 Phổ 1H NMR sản phẩm 7ac Phụ lục 48 Phổ 13C NMR sản phẩm 7ac 124 ... triển kỹ thuật mới, đơn giản nhằm điều chế mở rộng ứng dụng 2-aryl benzothiazole, đề tài ? ?Nghiên cứu thực phản ứng hình thành liên kết cacbon- dị tố? ?? thực CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Benzothiazole 1.1.1... QUỐC GIA TP HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA PHẠM THÚY HẰNG NGHIÊN CỨU THỰC HIỆN PHẢN ỨNG HÌNH THÀNH LIÊN KẾT CACBON- DỊ TỐ (Carbon-heteroatom bond formation reaction) Chuyên ngành : KỸ THUẬT... 1870532 Nơi sinh: Bình Định Mã số: 60520301 I TÊN ĐỀ TÀI: Tên tiếng Việt: Nghiên cứu thực phản ứng hình thành liên kết cacbon- dị tố Tên tiếng Anh: Carbon-heteroatom bond formation reaction II NHIỆM