Đang tải... (xem toàn văn)
Miễn nghiên cứu tương đương sinh học (Biowaver): Quy trình phê duyệt một thuốc generic có khả năng thay thế dựa trên các số liệu nghiên cứu tương đương in vitro. Nghiên cứu khi dùng thu[r]
(1)BỘ Y TẾ -
CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc
-
Số: /2016/TT-BYT Hà Nội, ngày tháng năm 2016
DỰ THẢO LẦN 3
THÔNG TƯ
BAN HÀNH DANH MỤC CÁC DƯỢC CHẤT, DẠNG BÀO CHẾ PHẢI BÁO CÁO NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC KHI ĐĂNG KÝ THUỐC VÀ HƯỚNG DẪN BÁO CÁO
NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC TRONG ĐĂNG KÝ THUỐC Căn Luật dược số 105/2016/QH ngày 06/4/2016;
Căn Nghị định số 63/2012/NĐ-CP ngày 31 tháng năm 2012 Chính phủ quy định chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn cấu tổ chức Bộ Y tế;
Theo đề nghị Cục trưởng Cục Quản lý dược,
Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành Thông tư Hướng dẫn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học trong đăng ký thuốc
Chương I
NHỮNG QUY ĐỊNH CHUNG Điều Phạm vi điều chỉnh
1 Thông tư quy định:
a) Danh mục dược chất yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký thuốc;
b) Dạng bào chế yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký thuốc;
c) Các trường hợp miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký thuốc điều kiện kèm theo
d) Các yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký thuốc
(2)3 Văc xin, sinh phẩm, thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền không thuộc phạm vi điều chỉnh Thông tư
Điều Giải thích từ ngữ
Trong Thông tư này, từ ngữ hiểu sau:
1 Tương đương bào chế (Pharmaceutical equivalence): để thuốc có chứa loại dược chất với hàm lượng tính theo mol dạng bào chế, có đường dùng có tiêu chuẩn chất lượng tương đương
2 Thế phẩm bào chế (Pharmaceutical alternatives): để thuốc có chứa dược chất khác dạng hoá học (các muối, este, ether, đồng phân, hỗn hợp đồng phân, phức chất dẫn chất chất ) hay khác hàm lượng dạng bào chế
3 Tương đương điều trị (Therapeutic equivalence): để thuốc tương đương bào chế hay phẩm bào chế sử dụng bệnh nhân mức liều theo đường dùng với điều kiện riêng quy định nhãn (nếu có) đạt hiệu điều trị (xét hiệu lực tính an tồn thuốc)
4 Thuốc đối chứng (Comparator product): thuốc mà thuốc generic dự định thay điều trị Thơng thường, thuốc đối chứng thuốc biệt dược gốc với số liệu chất lượng, an toàn hiệu thiết lập Một thuốc bào chế dạng giải phóng biến đổi lần cấp phép lưu hành sau thuốc bào chế dạng giải phóng sở có đầy đủ liệu chất lượng, an toàn, hiệu lâm sàng coi thuốc biệt dược gốc bào chế dạng giải phóng biến đổi cơng nhận thuốc đối chứng thuốc generic bào chế dạng giải phóng biến đổi
5 Thuốc generic (Generic product): Trong phạm vi thông tư này, thuốc generic thuốc tương đương bào chế với thuốc đối chứng phẩm bào chế thuốc đối chứng, có khơng có tương đương điều trị với thuốc đối chứng
6 Thuốc generic có khả thay (Interchangeable generic product): thuốc generic có tương đương điều trị với thuốc đối chứng Các thuốc generic có báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học và/ báo cáo thử tương đương độ hòa tan thẩm định phê duyệt theo quy định thông tư cơng nhận thuốc generic có khả thay
(3)9 Tương quan in vitro/ in vivo (In vitro in vivo correlation): Là mơ hình tốn học mơ tả mối tương quan đặc tính in vitro (đặc tính hịa tan đặc tính giải phóng dược chất) với đáp ứng in vivo (nồng độ thuốc tổng lượng thuốc hấp thu đạt dịch sinh học) tương ứng dạng bào chế
10 Cơ sở nghiên cứu: tổ chức tham gia vào phần tồn q trình nghiên cứu tương đương sinh học thử tương đương độ hòa tan
11 Dạng bào chế giải phóng (Immediate release dosage form): dạng bào chế sử dụng tá dược kỹ thuật bào chế kinh điển, chủ ý thay đổi tốc độ phóng thích dược chất khỏi dạng bào chế- gồm dạng bào chế quy ước (Conventional dosage form) viên nén, viên nang, hỗn dịch, dung dịch dùng đường uống, dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương dùng đường tiêm dạng bào chế không quy ước (Unconventional dosage form) hay gọi dạng bào chế đặc biệt (Specific dosage form) hệ phân tán rắn viên ngậm, viên nhai, viên phân tán miệng, viên đặt lưỡi
12 Dạng bào chế giải phóng biến đổi (Modified release dosage form): dạng bào chế sử dụng số tá dược và/ kỹ thuật bào chế khác với dạng bào chế giải phóng nhằm tạo tốc độ và/ vị trí phóng thích dược chất khác với dạng bào chế giải phóng sử dụng theo đường dùng Các dạng bào chế giải phóng biến đổi hay gặp bao gồm: dạng bào chế bao tan ruột (delayed release), dạng bào chế giải phóng kéo dài (prolonged release), dạng bào chế giải phóng nhiều pha (multiphasic release), thuốc tiêm bắp/ tiêm da tạo túi dự trũ thuốc (intramuscular/ subcutaneous depot), hệ trị liệu qua da (transdermal drug delivery system)
13 Thuốc phối hợp cố định liều (Fixed-dose combination finished pharmaceutical products): thuốc công thức có phối hợp theo tỷ lệ cố định liều từ hai dược chất trở lên Các thuốc đơn thành phần đóng gói phối hợp đơn vị đóng gói để sử dụng lúc với không thuộc loại
14 Hệ thống phân loại sinh dược học (Biopharmaceutics classification system): hệ thống phân loại dược chất theo tính tan dược chất nước tính thấm dược chất qua biểu mơ đường tiêu hóa
15 Miễn nghiên cứu tương đương sinh học (Biowaver): Quy trình phê duyệt thuốc generic có khả thay dựa số liệu nghiên cứu tương đương in vitro
16 Nghiên cứu dùng thuốc tình trạng đói: Nghiên cứu thực dùng thuốc tình trạng nhịn ăn khơng dùng đố uống có cồn xanthin
17 Nghiên cứu dùng thuốc tình trạng no: Nghiên cứu thực dùng thuốc sau ăn theo hướng dẫn thời điểm dùng thuốc so với bữa ăn nêu tóm tắt đặc tính thuốc
(4)19 Nghiên cứu thiết kế đa liều: Nghiên cứu dùng thuốc nhiều liều để đạt nồng độ thuốc ổn định máu
20 Chủ sở hữu thuốc: Là tổ chức, cá nhân có quyền sở hữu hợp pháp cơng thức bào chế và/ quy trình sản xuất thuốc mà muốn đăng ký thuốc, sở đăng ký phải ủy quyền tổ chức, cá nhân
21 Nhà sản xuất: sở tham gia vào nhiều cơng đoạn quy trình sản xuất, bao gồm đóng gói dán nhãn thuốc thành phẩm
22 Nhà sản xuất theo hợp đồng: nhà sản xuất thuốc theo hợp đồng với tổ chức, cá nhân có giấy phép sản xuất thuốc
23 Các nước tham chiếu: Là nước có quan quản lý dược phẩm với lực quản lý mạnh, trình độ quản lý cao, quy chế quản lý nghiêm ngặt, theo kết đánh giá chất lượng, an toàn hiệu thuốc nước sử dụng để tham chiếu trình thẩm định cấp phép lưu hành thuốc Việt Nam Trong phạm vi thông tư này, nước tham chiếu bao gồm: Anh, Pháp, Đức, Bỉ, Đan Mạch, Thụy Điển, Thụy Sỹ, Na Uy, Mỹ, Nhật, Canada, Úc
Điều Các thuốc generic không cần báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học/ thử tương đương độ hòa tan để chứng minh thuốc generic có khả thay
1 Các thuốc tiêm thuộc trường hợp sau cơng nhận sẵn có khả thay thuốc đối chứng:
a) Thuốc dùng đường tiêm tĩnh mạch dung dịch nước có chứa dược chất nồng độ tính theo mol thuốc đối chứng, khơng chứa tá dược có tương tác với dược chất (ví dụ tạo phức với dược chất) có ảnh hưởng đến phân bố dược chất thuốc đối chứng Khi công thức bào chế phải sử dụng tá dược có tương tác với dược chất có ảnh hưởng đến phân bố dược chất, loại lượng tá dược phải tương tự thuốc generic thuốc đối chứng
b) Thuốc dùng đường tiêm khác đường tiêm tĩnh mạch, dạng dung dịch nước tiêm dung dịch dầu tiêm, có chứa dược chất nồng độ tính theo mol chứa tá dược với nồng độ tương tự so với thuốc đối chứng Đối với thuốc tiêm dung dịch nước, tá dược trơng cơng thức khác loại phải có chức với nồng độ tương tự tá dược có thuốc đối chứng khác tá dược phải chứng minh không làm ảnh hưởng đến độ nhớt dung dịch
2 Các thuốc không dùng đường tiêm đáp ứng điều kiện sau công nhận sẵn có khả thay thuốc đối chứng:
(5)b) Có tương đương bào chế với thuốc đối chứng, không chứa tá dược gây ảnh hưởng đến vận chuyển, hấp thu tính ổn định thể dược chất thuốc đối chứng
c) Khi công thức bào chế phải sử dụng tá dược gây ảnh hưởng đến vận chuyển, hấp thu tính ổn định thể dược chất, loại lượng tá dược phải tương tự thuốc generic thuốc đối chứng
3 Các thuốc dạng khí sử dụng có tương đương bào chế với thuốc đối chứng cơng nhận sẵn có khả thay thuốc đối chứng
Điều Các nguyên tắc chung báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký thuốc
1 Báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học phù hợp để thiết lập khả thay lẫn thuốc generic có tác dụng tồn thân báo cáo nghiên cứu có thiết kế đơn liều thực người tình nguyện khỏe mạnh, đánh giá tương đương sinh học dựa so sánh thông số dược động học dược chất có thuốc (cịn gọi chất mẹ) hấp thu vào tuần hoàn chung
2 Chỉ chấp nhận báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học thực người tình nguyện bệnh nhân thay cho người tình nguyện khỏe mạnh thuốc chứa dược chất có tác dụng mạnh độc sử dụng liều thấp liều cao người tình nguyện khỏe mạnh, gây ảnh hưởng dược lý nghiêm trọng người tình nguyện khỏe mạnh
3 Chỉ chấp nhận báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học với thiết kế nghiên cứu đa liều thay cho thiết kế nghiên cứu đơn liều trường hợp sau:
a) Khi khơng thể tiến hành nghiên cứu người tình nguyện khỏe mạnh nêu khoản Điều này, nghiên cứu phải thực bệnh nhân đối tượng không phù hợp để thực nghiên cứu đơn liều (vì lý tuân thủ điều trị)
b) Khi độ nhạy kỹ thuật phân tích dịch sinh học khơng cho phép đo xác nồng độ thuốc dịch sinh học sau dùng liều đơn lại đo nồng độ thuốc dịch sinh học trạng thái ổn định sau dùng đa liều
4 Chỉ chấp nhận báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học dựa so sánh thơng số dược động học chất chuyển hố trường hợp sau:
(6)b) Khi độ nhạy kỹ thuật phân tích dịch sinh học khơng cho phép đo xác nồng độ chất mẹ dịch sinh học lựa chọn thực nghiên cứu liều cao liều đơn, lại đo xác nồng độ chất chuyển hoá Tuy nhiên, trường hợp này, công ty đăng ký/ nhà sản xuất cần cung cấp số liệu sẵn có nhằm chứng minh dược động học chất mẹ phản ánh xác qua thơng số đo từ chất chuyển hố dịch sinh học hình thành chất chuyển hố khơng bị bão hồ liều điều trị
5 Chỉ chấp nhận báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học sử dụng số liệu nồng độ thuốc thải trừ qua nước tiểu thay cho nồng độ thuốc máu để xác định mức độ hấp thu thuốc vào tuần hồn chung khơng có khả đo xác nồng độ thuốc hấp thu theo thời gian, với điều kiện có số liệu nghiên cứu chứng minh thải trừ thuốc qua nước tiểu phản ánh mức độ hấp thu thuốc vào tuần hoàn chung trường hợp xác định được, cần bổ sung thêm kết so sánh nồng độ thuốc tối đa máu (Cmax)
6 Chỉ chấp nhận sử dụng báo cáo nghiên cứu tương đương khác thay báo cáo cáo nghiên cứu tương đương sinh học để thiết lập tương đương điều trị thuốc generic thuốc đối chứng kỹ thuật phân tích khơng đủ độ nhạy độ xác để xác định xác nồng độ thuốc và/ chất chuyển hóa dịch sinh học (máu, huyết thanh, huyết tương nước tiểu) Trong trường hợp này, công ty đăng ký/ nhà sản xuất phải cung cấp đầy đủ chứng khoa học thuyết phục nhằm chứng minh việc sử dụng kết nghiên cứu khác thay kết nghiên cứu tương đương sinh học để chứng minh khả thay lẫn thuốc đăng ký phù hợp
7 Báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học thuốc có chứa dược chất dạng hỗn hợp đồng phân quang học:
a) Nếu biết đồng phân có tác dụng dược lý, đồng phân cịn lại khơng có tác dụng dược lý, báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học thuốc dựa so sánh thơng số dược động học đồng phân có tác dụng dược lý, sử dụng phương pháp phân tích có chọn lọc đồng phân
b) Nếu chưa xác định biết đồng phân có khác dược động học và/ dược lực học và/ tỷ lệ mức độ hấp thu đồng phân bị thay đổi có thay đổi tốc độ hấp thu, báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học thuốc dựa so sánh thông số dược động học hai đồng phân, sử dụng phương pháp phân tích có chọn lọc đồng phân
c) Nếu biết khác dược động học dược lực học đồng phân, chấp nhận báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học thuốc dược chất không cần phân biệt đồng phân
(7)9 Nghiên cứu tương đương sinh học báo cáo cần thiết kế thực tham chiếu theo hướng dẫn kỹ thuật có liên quan thức cơng nhận quy định Phụ lục Thông tư, tuân thủ nguyên tắc thực hành tốt lâm sàng (GCP), pha phân tích nghiên cứu phải thực tuân thủ ngun tắc thực hành tốt phịng thí nghiệm (GLP) áp dụng cho phân tích dịch sinh học Việc tra báo cáo nghiên cứu sở nghiên cứu thực có chứng việc nghiên cứu chưa tuân thủ đầy đủ nguyên tắc GCP GLP
Điều Yêu cầu tính đại diện cho thuốc đăng ký thuốc thử dùng nghiên cứu · Thuốc thử dùng nghiên cứu phải đáp ứng điều kiện sau để đảm bảo mang tính đại diện cho thuốc đăng ký:
a) Được sản xuất tuân thủ nguyên tắc thực hành tốt sản xuất (GMP) theo quy định hành b) Được sản xuất địa điểm sản xuất, theo công thức bào chế quy trình sản xuất với thuốc đăng ký
c) Cỡ lô sản xuất thuốc thử tối thiểu phải cỡ lô sản xuất quy mô thử nghiệm (cỡ lô pilot) quy định Phụ lục Thông tư
Cơ sở đăng ký phải phối hợp với nhà sản xuất cam kết tương tự thuốc thử dùng nghiên cứu tương đương sinh học/ tương đương độ hòa tan thuốc đăng ký theo Biểu mẫu A quy định Phụ lục Thông tư
2 Nếu từ thời điểm tiến hành nghiên cứu đến thời điểm nộp hồ sơ đăng ký thuốc, thuốc đăng ký có thay đổi liên quan đến địa điểm sản xuất, công thức bào chế, quy trình sản xuất (bao gồm trang thiết bị dùng sản xuất), cỡ lô sản xuất so với thời điểm nghiên cứu thực dẫn đến thuốc thử dùng nghiên cứu không đáp ứng đầy đủ điều kiện nêu điểm b, c khoản Điều này, sở đăng ký thuốc phải phối hợp với nhà sản xuất thuốc liệt kê đầy đủ, chi tiết khác thuốc đăng ký thuốc thử theo quy định Biểu mẫu A Bản cam kết tương tự thuốc thử dùng nghiên cứu tương đương sinh học/ tương đương độ hòa tan thuốc đăng ký quy định Phụ lục Thông tư cung cấp kèm theo tài liệu nhằm chứng minh khác khơng làm ảnh hưởng đến tính đại diện cho thuốc đăng ký thuốc thử dùng nghiên cứu
3 Sự khác địa điểm sản xuất, cơng thức bào chế, quy trình sản xuất và/ cỡ lô sản xuất thuốc thử dùng nghiên cứu thuốc đăng ký coi khơng làm ảnh hưởng đến tính đại diện cho thuốc đăng ký thuốc thử tài liệu cung cấp kèm theo liên quan đến khác đáp ứng điều kiện hồ sơ cần nộp theo quy định thay đổi tương ứng theo Hướng dẫn ASEAN thay đổi, bổ sung thuốc hóa dược cấp số đăng ký lưu hành- Phần A, Phụ lục II, Thông tư 44/2014/TT-BYT ngày 25/11/2014 Bộ Y tế Quy định việc đăng ký thuốc quy định không bao gồm việc phải nộp báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học thuốc sau có thay đổi
(8)1 Đối với nghiên cứu tương đương sinh học, yêu cầu cung cấp kèm theo báo cáo nghiên cứu tài liệu sau:
a) Giấy phép giấy chứng nhận sở nghiên cứu đủ điều kiện tiến hành nghiên cứu tương đương sinh học Bộ Y tế quan quản lý dược nước sở cấp Trường hợp không cung cấp giấy phép giấy chứng nhận này, cung cấp thơng tin việc sở nghiên cứu có tên danh sách sở nghiên cứu Bộ Y tế quan quản lý dược có thẩm quyền nước sở công nhận, công bố website Bộ Y tế quan quản lý dược nước sở kèm theo thông tin địa truy cập website
b) Các giấy chứng nhận GCP GLP quan có thẩm quyền cấp cho sở nghiên cứu c) Trường hợp nghiên cứu, pha lâm sàng pha phân tích thực 02 sở riêng biệt, sở nghiên cứu cần có hai loại tài liệu quy định điểm a điểm b
d) Báo cáo tóm tắt kết tra giấy chứng nhận kết tra nghiên cứu sở thực nghiên cứu quan quản lý dược nước sở quan quản lý dược nước tham chiếu cấp
Các tài liệu nêu điểm a, b, c khoản phải có hiệu lực thời gian nghiên cứu thực
2 Đối với phép thử tương đương độ hòa tan báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học hồ sơ đề nghị miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học, yêu cầu cung cấp kèm theo báo cáo nghiên cứu giấy chứng nhận thực hành tốt phịng thí nghiệm (GLP) giấy chứng nhận thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) sở thử nghiệm có hiệu lực thời gian phép thử thực
3 Miễn áp dụng quy định khoản điều trường hợp sau:
a) Nghiên cứu tương đương sinh học thực sở nghiên cứu có tên danh sách sở nghiên cứu công nhận ASEAN (được đăng tải trang thông tin điện tử ASEAN);
b) Nghiên cứu tương đương sinh học thuốc cấp phép lưu hành nước tham chiếu (có CPP quan quản lý dược nước tham chiếu cấp xác nhận thuốc cấp phép lưu hành thị trường nước tham chiếu này)
Điều Dạng bào chế danh mục dược chất yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký thuốc
(9)a) Dạng bào chế giải phóng biến đổi: Yêu cầu tất thuốc dạng bào chế giải phóng biến đổi
b) Dạng bào chế giải phóng ngay: Chỉ yêu cầu thuốc có chứa dược chất thuộc Danh mục dược chất yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký thuốc quy định Phụ lục Thông tư
2 Danh mục dược chất yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký thuốc gồm dược chất lựa chọn theo nguyên tắc, tiêu chí sau:
a) Nguyên tắc: Chỉ lựa chọn dược chất có nguy cao khơng đạt tương đương sinh học dựa đặc tính sinh dược học biết dược chất, có nhu cầu sử dụng cao điều trị bệnh phổ biến bệnh đưa vào chương trình quốc gia y tế
b) Tiêu chí: Ưu tiên lựa chọn dược chất đáp ứng tiêu chí sau: - Có khoảng điều trị hẹp
- Có sinh khả dụng thấp và/ khác nhiều cá thể
- Thuộc nhóm tác dụng dược lý ưu tiên gồm nhóm thuốc tim mạch – huyết áp, nhóm thuốc hạ đường huyết, nhóm thuốc kháng sinh, nhóm thuốc chống rối loạn tâm thần/ điều trị động kinh, nhóm thuốc kháng virus
- Có danh mục thuốc sử dụng chương trình Quốc gia gồm: Dự án phịng chống HIV-AIDS; Dự án bảo vệ sức khỏe tâm thần cộng đồng; Dự án phòng chống bệnh lao; Dự án phòng chống bệnh sốt rét
Điều Báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học/ tương đương độ hòa tan phải nộp lại hồ sơ đăng ký thuốc có thay đổi nhà sản xuất
· Quy định áp dụng cho thuốc cấp số đăng ký theo quy trình đăng ký thuốc thuốc generic có khả thay thế, sau phải nộp lại hồ sơ đăng ký thuốc có thay đổi nhà sản xuất tham gia sản xuất dạng bào chế (đối với thuốc không vô khuẩn) nhà sản xuất tham gia sản xuất dạng bào chế và/ đóng gói sơ cấp (đối với thuốc vô khuẩn) theo trường hợp sau:
· thay đổi từ nhà sản xuất chủ sở hữu thuốc sang nhà sản xuất theo hợp đồng với chủ sở hữu thuốc;
· thay đổi từ nhà sản xuất theo hợp đồng sang nhà sản xuất theo hợp đồng khác chủ sở hữu thuốc,
(10)Trong trường hợp trên, hồ sơ phải bao gồm thư chủ sở hữu thuốc định nhà sản xuất nhà sản xuất thuốc theo hợp đồng với chủ sở hữu thuốc thư chấp nhận tham gia sản xuất thuốc theo hợp đồng nhà sản xuất theo hợp đồng định Nếu có thay đổi từ nhà sản xuất theo hợp đồng sang nhà sản xuất theo hợp đồng khác, chủ sở hữu thuốc phải giải trình lý cần có thay đổi
2 Các điều kiện khác kèm theo thuốc phải nộp lại hồ sơ đăng ký thuốc có thay đổi nhà sản xuất phải khơng có thay đổi so với thuốc cấp số đăng ký liên quan đến: a) Công thức bào chế thuốc;
b) Nguồn nguyên liệu nhà cung cấp nguyên liệu dùng sản xuất thuốc;
c) Tiêu chuẩn chất lượng quy trình phân tích ngun liệu dùng sản xuất thuốc; d) Quy trình sản xuất thuốc quy trình thao tác chuẩn;
đ) Loại trang thiết bị dùng sản xuất thuốc;
e) Điều kiện mơi trường q trình sản xuất thuốc;
f) Tiêu chuẩn chất lượng quy trình phân tích thuốc thành phẩm
3 Báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học/ tương đương độ hòa tan thuốc phải nộp lại hồ sơ đăng ký thuốc có thay đổi nhà sản xuất theo điều kiện quy định khoản điều thực sau:
· Đối với thuốc dạng bào chế giải phóng ngay: Yêu cầu báo cáo thử tương đương độ hòa tan thuốc cấp số đăng ký thuốc phải nộp lại hồ sơ đăng ký thuốc
· Đối với thuốc dạng bào chế giải phóng biến đổi thiết lập tương quan in vitro- in vivo thuốc: Áp dụng thuốc bào chế dạng giải phóng quy định điểm a khoản
c) Đối với thuốc dạng bào chế giải phóng biến đổi chưa thiết lập tương quan in vitro- in vivo thuốc: Yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học thuốc cấp số đăng ký thuốc phải nộp lại hồ sơ đăng ký thuốc
· Phép thử tương đương độ hòa tan quy định điểm a, b khoản điều phải thiết kế thực theo hướng dẫn Phụ lục I Phép thử độ hoà tan tương đồng biểu đồ hoà tan- Hướng dẫn thực nghiên cứu tương đương sinh học ASEAN
(11)Chương II
THUỐC ĐỐI CHỨNG Điều Nguyên tắc lựa chọn thuốc đối chứng
Thuốc đối chứng phải lựa chọn theo thứ tự ưu tiên sau:
1 Thuốc đối chứng thuốc biệt dược gốc với đầy đủ số liệu thiết lập chất lượng, an toàn hiệu quả, cấp phép lưu hành Việt Nam, có danh mục thuốc đối chứng cấp số đăng ký Việt Nam Bộ Y tế ban hành
2 Thuốc đối chứng thuốc biệt dược gốc với đầy đủ số liệu thiết lập chất lượng, an toàn hiệu quả, cấp phép lưu hành nước tham chiếu Khi xác định thuốc biệt dược gốc theo tiêu chí nêu khoản 1và khoản Điều này, tiêu chuẩn lựa chọn thuốc đối chứng xếp theo thứ tự ưu tiên sau:
a) Thuốc cấp phép lưu hành nước tham chiếu Ưu tiên lựa chọn thuốc đáp ứng điều kiện cấp phép lưu hành Việt Nam b) Thuốc tiền thẩm định Tổ chức Y tế Thế giới
c) Đối với hai trường hợp a b trên, thuốc phải đạt tiêu chuẩn Dược điển tham chiếu gồm Dược điển Việt Nam, Dược điển Anh, Dược điển Mỹ, Dược điển Nhật, Dược điển Quốc tế- có tồn tiêu chuẩn
Trong trường hợp này, Cục Quản lý Dược xác định thuốc thuốc biệt dược gốc đáp ứng tiêu chí nêu điểm a, b, c khoản điều này, trình Hội đồng tư vấn cấp số đăng ký thuốc- Bộ Y tế công nhận thuốc đối chứng Việt Nam
Điều 10 Quy định thuốc đối chứng dùng nghiên cứu
1 Đối với nghiên cứu tương đương sinh học thuốc generic đơn thành phần dạng bào chế giải phóng có chứa dược chất thuộc Danh mục dược chất yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký thuốc, thuốc đối chứng dùng nghiên cứu quy định kèm theo Danh mục
(12)2 Đối với nghiên cứu tương đương sinh học thuốc lại không thuộc quy định khoản điều này, thuốc đối chứng dùng nghiên cứu phải lựa chọn theo nguyên tắc lực chọn thuốc đối chứng quy định Điều
Chấp nhận thuốc đối chứng dùng nghiên cứu thuốc biệt dược gốc với thuốc đối chứng quy định danh mục thuốc đối chứng cấp số đăng ký Việt Nam Bộ Y tế công bố sản xuất nhà máy khác chủ sở hữu thuốc biệt dược gốc nhà sản xuất khác theo hợp đồng với chủ sở hữu thuốc biệt dược gốc Trong trường hợp này, yêu cầu bổ sung số liệu nghiên cứu tương đương độ hòa tan thuốc đối chứng sử dụng nghiên cứu thuốc đối chứng quy định danh mục
3 Đối với nghiên cứu tương đương sinh học thuốc phối hợp cố định liều, thuốc đối chứng dùng nghiên cứu phải thuốc có phối hợp cố định liều tương tự, lựa chọn theo nguyên tắc lựa chọn thuốc đối chứng quy định Điều Chỉ sử dụng thuốc đối chứng đơn thành phần tương ứng không lựa chọn thuốc đối chứng có phối hợp cố định liều tương tự với thuốc thử theo nguyên tắc nêu Điều Trong trường hợp này, thuốc đối chứng đơn thành phần thuốc đối chứng quy định kèm theo Danh mục dược chất yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký thuốc (nếu dược chất xem xét thuộc Danh mục dược chất này) thuốc lựa chọn theo nguyên tắc lực chọn thuốc đối chứng quy định Điều
4 Đối với nghiên cứu tương đương sinh học thuốc có dạng bào chế giải phóng biến đổi, thuốc đối chứng dùng nghiên cứu thuốc có tốc độ phóng thích dược chất với thuốc thử, lựa chọn theo nguyên tắc lựa chọn thuốc đối chứng quy định Điều
5 Các thuốc đối chứng dùng nghiên cứu phải có nguồn gốc, xuất xứ rõ ràng Các tài liệu chứng minh nguồn gốc, xuất xứ thuốc đối chứng cần nộp kèm theo báo cáo nghiên cứu gồm: - Bản nhãn thuốc thể đầy đủ, rõ ràng thông tin: tên thuốc, tên địa nhà sản xuất thuốc, số lơ sản xuất, hạn dùng
- Bản hố đơn mua thuốc từ nhà cung cấp từ công ty nơi thuốc mua rõ địa nhà cung cấp công ty bán thuốc
- Bản cam kết có chữ ký giám đốc cơng ty đăng ký/ nhà sản xuất tính xác thực tài liệu cung cấp trên, cam kết thuốc đối chứng mua từ thị trường nước nơi thuốc cấp phép lưu hành, bảo quản theo điều kiện bảo quản thuốc ghi nhãn từ thời điểm mua đến thời điểm bắt đầu thực nghiên cứu
Chương III
HƯỚNG DẪN BÁO CÁO NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC THEO ĐẶC TÍNH GIẢI PHĨNG DƯỢC CHẤT CỦA THUỐC
(13)1 Báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học thuốc dạng bào chế quy ước giải phóng phải đáp ứng nguyên tắc chung nêu Điều 4, phù hợp với Hướng dẫn tiến hành nghiên cứu tương đương sinh học ASEAN (ASEAN Guideline for Conduct of the Equivalence Study) phiên hành, chuẩn bị theo Mẫu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học ASEAN quy định Phụ lục IV Hướng dẫn theo Mẫu báo cáo thử nghiệm lâm sàng ICH (Structure and Content of Clinical Study Report- E3 Guideline) Ngoài Hướng dẫn tiến hành nghiên cứu tương đương sinh học ASEAN, tham khảo hướng dẫn kỹ thuật có liên quan khác quy định Phụ lục Thông tư trình thiết kế, tiến hành xử lý thống kê kết nghiên cứu
2 Đối với thuốc quy ước giải phóng dùng đường uống, yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học dùng thuốc tình trạng đói hay tình trạng no quy định cụ thể sau:
a) Nếu thơng tin Tóm tắt đặc tính sản phẩm thuốc đối chứng có dẫn rõ phải uống thuốc tình trạng đói khơng dẫn rõ phải uống thuốc tình trạng đói hay tình trạng no, yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học dùng thuốc tình trạng đói b) Nếu thơng tin Tóm tắt đặc tính sản phẩm thuốc đối chứng có dẫn rõ phải uống thuốc tình trạng no, yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học dùng thuốc tình trạng no
c) Trường hợp thuốc đăng ký có đặc tính bào chế đặc biệt hệ phân tán rắn, vi nhũ tương, thông tin Tóm tắt đặc tính sản phẩm thuốc đối chứng khơng quy định phải uống thuốc tình trạng đói hay tình trạng no (có thể dùng thuốc đói no), yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học dùng thuốc tình trạng đói tình trạng no
Điều 12 Thuốc dạng bào chế khơng quy ước giải phóng gồm viên nén, phim phân tán miệng; viên nén, phim ngậm miệng; viên nhai; viên đặt lưỡi:
1 Báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học thuốc không quy ước giải phóng phải đáp ứng nguyên tắc chung nêu Điều 4, phù hợp với Hướng dẫn tiến hành nghiên cứu tương đương sinh học ASEAN (ASEAN Guideline for Conduct of the Equivalence Study) phiên hành, chuẩn bị theo Mẫu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học ASEAN quy định Phụ lục IV Hướng dẫn theo Mẫu báo cáo thử nghiệm lâm sàng ICH (Structure and Content of Clinical Study Report- E3 Guideline) Ngoài Hướng dẫn tiến hành nghiên cứu tương đương sinh học ASEAN, tham khảo hướng dẫn kỹ thuật có liên quan khác quy định Phụ lục Thơng tư q trình thiết kế, tiến hành xử lý thống kê kết nghiên cứu
(14)đương sinh học phải thực thuốc thử dùng theo cách dùng đăng ký dùng theo hai cách dùng đăng ký với thuốc đối chứng dùng đường uống Tuy nhiên, có báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học thuốc thử không dùng nước (là cách dùng có nguy khơng đạt tương đương sinh học hơn) với thuốc đối chứng dùng đường uống, ngoại suy tương đương sinh học thuốc thử dùng nước với thuốc đối chứng dùng đường uống
3 Nếu thuốc đăng ký dự định để thay thuốc đối chứng bào chế dạng khơng quy ước giải phóng kiểu, báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học phải thiết lập tương đương sinh học thuốc thử thuốc đối chứng dùng thuốc theo cách dùng thuốc đăng ký, có lưu ý đến cách dùng thuốc với nước hay không, cụ thể sau:
· Nếu thuốc đối chứng dùng theo hai cách có khơng dùng với nước, yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học thuốc thử không dùng với nước thuốc đối chứng không dùng với nước
· Nếu thuốc đối chứng dùng theo hai cách có khơng dùng nước, u cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học dùng thuốc thử thuốc đối chứng theo cách dùng thuốc đối chứng
· Nếu thuốc đối chứng dùng theo hai cách có khơng dùng với nước thuốc thử muốn đăng ký hai cách dùng thuốc này, yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học so sánh thuốc thử dùng theo hai cách dùng đăng ký (có khơng dùng với nước) với thuốc đối chứng dùng theo cách dùng thuốc đối chứng Điều 13 Thuốc dạng bào chế giải phóng biến đổi (Thuốc giải phóng biến đổi)
· Đối với thuốc giải phóng biến đổi thiết kế với mục đích để đạt tốc độ phóng thích dược chất tương tự thuốc đối chứng:
· Báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học phải đáp ứng nguyên tắc chung nêu Điều 4, phù hợp với Hướng dẫn đánh giá dược động học lâm sàng dạng bào chế giải phóng biến đổi (Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms) phiên hành Hội đồng thuốc Châu Âu- phần Đăng ký bắc cầu thuốc giải phóng biến đổi tham chiếu theo thuốc giải phóng biến đổi lưu hành (Abridged application for modified release forms reffering to a marketed modified release form), chuẩn bị theo Mẫu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học ASEAN quy định Phụ lục IV Hướng dẫn theo Mẫu báo cáo thử nghiệm lâm sàng ICH (Structure and Content of Clinical Study Report- E3 Guideline)- với thông số dược động học cần đánh giá phân tích thống kê đáp ứng quy định riêng thuốc giải phóng biến đổi tùy thuộc vào đặc tính giải phóng dược chất biến đổi cua thuốc Có thể tham khảo hướng dẫn kỹ thuật có liên quan khác quy định Phụ lục Thơng tư q trình thiết kế, tiến hành xử lý thống kê kết nghiên cứu
(15)AUC (0-τ)/ AUC (0-∞) < 90%), yêu cầu bổ sung thêm báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học thiết kế đa liều
· Khi thuốc giải phóng biến đổi theo chế giải phóng nhiều pha (giải phóng hai pha, giải phóng theo nhịp), báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học phải thể thuốc thử tương đương sinh học với thuốc đối chứng tất pha
· Khi thuốc giải phóng biến đổi dùng đường uống, yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học thuốc thử thuốc đối chứng dùng thuốc tình trạng đói dùng thuốc tình trạng no
· Khi thuốc giải phóng biến đổi hệ trị liệu qua da, để đăng ký thuốc generic có khả thay thế, ngồi báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học thuốc thử thuốc đối chứng, phải báo cáo nghiên cứu so sánh khả bám dính da, tính kích ứng chỗ, tính nhạy cảm ánh sáng thuốc thử thuốc đối chứng nhằm chứng minh thuốc thử có khả bám dính da tương đương tốt thuốc đối chứng có tính kích ứng chỗ nhạy cảm với ánh sáng tương đương thấp thuốc đối chứng Tham khảo Hướng dẫn đánh giá dược động học lâm sàng dạng bào chế giải phóng biến đổi (Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms) phiên hành Hội đồng thuốc Châu Âu (EMA)- phần Phụ lục I Phép thử độ nhạy cảm tính kích ứng hệ trị liệu qua da (Appendix I Sensitisation and irritation tets for transdermal products) Phụ lục II Phép thử tính bám dính in vivo (Appendix II In vivo skin adhesion) để thiết kế thực nghiên cứu so sánh
· Đối với thuốc giải phóng biến đổi có tốc độ phóng thích dược chất khác thuốc đối chứng: · Yêu cầu báo cáo nghiên cứu dược động học thuốc đăng ký kèm theo báo cáo nghiên cứu so sánh an toàn hiệu lâm sàng thuốc đăng ký thuốc đối chứng bào chế dạng giải phóng
· Tham khảo Hướng dẫn đánh giá dược động học lâm sàng dạng bào chế giải phóng biến đổi (Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms) phiên hành Hội đồng thuốc Châu Âu (EMA)- phần Đăng ký thuốc giải phóng biến đổi có tốc độ phóng thích dược chất khác thuốc lưu hành (Application for modified release formulation of a drug that is authorized in a formulation with a different release rate) để thiết kế thực nghiên cứu dược động học thuốc đăng ký nghiên cứu so sánh an toàn hiệu lâm sàng thuốc đăng ký thuốc đối chứng bào chế dạng giải phóng
· Các thuốc giải phóng biến đổi cấp phép lưu hành theo quy định điểm a b khoản điều coi thuốc biệt dược gốc bào chế dạng giải phóng biến đổi sử dụng làm thuốc đối chứng cho thuốc generic phát triển với mục đích để thay điều trị
(16)MIỄN BÁO CÁO NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC IN VIVO TRONG ĐĂNG KÝ THUỐC GENERIC CÓ KHẢ NĂNG THAY THẾ
Điều 14 Miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học in vivo cho công thức bào chế theo tỷ lệ đăng ký thuốc generic với nhiều hàm lượng khác nhau:
1 Các hàm lượng khác thuốc coi có cơng thức bào chế theo tỷ lệ đáp ứng điều kiện sau:
a) Có dạng bào chế sản xuất nhà sản xuất
b) Đối với thuốc giải phóng ngay: Cơng thức bào chế hàm lượng khác có thành phần dược chất tá dược (khơng tính đến tá dược bao, vỏ nang, tá dược tạo màu, tạo mùi, chất bảo quản thành phần khơng có khả làm thay đổi sinh khả dụng thuốc) với tỷ lệ phối hợp dược chất tá dược dược chất chiếm tỷ lệ thấp 5% khối lượng cơng thức tổng tá dược cơng thức hàm lượng khác có lượng tá dược độn thay đổi theo thay đổi hàm lượng dược chất tổng lượng tá dược cịn lại cơng thức hàm lượng khác (Khối lượng công thức tính theo khối lượng viên nhân thuốc viên nén bao tính theo khối lượng thuốc đóng nang thuốc viên nang)
c) Đối với thuốc bao tan ruột:
- Khi thuốc viên nén bao tan ruột: Công thức bào chế hàm lượng khác có thành phần dược chất tá dược (khơng tính đến tá dược tạo màu, tạo mùi, chất bảo quản thành phần khơng có khả làm thay đổi sinh khả dụng thuốc) với tỷ lệ phối hợp dược chất tá dược dược chất chiếm tỷ lệ thấp 5% khối lượng cơng thức tổng tá dược công thức viên nhân hàm lượng khác tỷ lệ khối lượng màng bao kháng acid/ diện tích bề mặt viên viên có hàm lượng khác (mg/cm2) phải
- Khi thuốc viên nang chứa hạt bao tan ruột: Các hàm lượng khác sử dụng loại hạt bao tan ruột (được sản xuất từ quy trình sản xuất) khác hàm lượng dược chất nang đạt cách điều chỉnh số lượng (hay khối lượng) hạt đóng nang
(17)nang) Khi thuốc viên nang chứa hạt giải phóng kéo dài: Các hàm lượng khác sử dụng loại hạt giải phóng kéo dài (được sản xuất từ quy trình sản xuất) khác hàm lượng dược chất nang đạt cách điều chỉnh số lượng (hay khối lượng) hạt đóng nang
đ) Đối với hệ trị liệu qua da: Các hàm lượng khác có thành phần dược chất tá dược, khác hàm lượng tỷ lệ với khác diện tích bề mặt có tác dụng miếng dán, theo hàm lượng thấp phần diện tích nhỏ hàm lượng cao
e) Đối với thuốc có cơng thức phối hợp cố định liều: Các điều kiện để hàm lượng khác thuốc coi có cơng thức bào chế theo tỷ lệ phải thỏa mãn với tất dược chất có thuốc, theo xem xét dược chất, dược chất lại coi thành phần tá dược công thức, trừ cung cấp chứng khoa học chứng minh chấp nhận khác tỷ lệ phối hợp dược chất lại
2 Khi đăng ký thuốc generic với nhiều hàm lượng khác có cơng thức bào chế theo tỷ lệ, sử dụng báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học hai hàm lượng cho có nguy không đạt tương đương sinh học theo quy định khoản Điều để xem xét miễn báo cáo tương đương sinh học cho hàm lượng lại hàm lượng khác thuốc đăng ký đáp ứng đầy đủ điều kiện sau:
a) Các hàm lượng xem xét miễn nộp báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học sản xuất theo quy trình sản xuất với hàm lượng dùng nghiên cứu tương đương sinh học
b) Biểu đồ hoà tan hàm lượng xem xét phải tương đồng với biểu đồ hoà tan hàm lượng dùng nghiên cứu tương đương sinh học (căn vào phần trăm dược chất giải phóng so với hàm lượng nhãn theo thời gian)
3 Các hàm lượng cần phải báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học để xem xét miễn báo cáo tương đương sinh học cho hàm lượng lại lựa chọn sau:
a) Đối với thuốc có dược động học tuyến tính theo liều (mức độ hấp thu tăng tỷ lệ theo liều dùng): Chỉ yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học hàm lượng, thông thường hàm lượng cao (trừ trường hợp nghiên cứu hàm lượng cao lý an toàn hay dung nạp thuốc)
b) Đối với thuốc có dược động học khơng tuyến tính theo liều:
- Khi mức độ hấp thu thuốc tăng cao tăng liều dùng khoảng liều điều trị, yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học hàm lượng cao
(18)cứ tá dược có khả ảnh hưởng đến nhu động đường tiêu hóa protein vận chuyển, yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học hàm lượng thấp hàm lượng nằm khoảng liều có dược động học tuyến tính
- Khi mức độ hấp thu thuốc tăng tăng liều dùng mà nguyên nhân biết khả hòa tan dược chất, yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học hai hàm lượng gồm hàm lượng cao hàm lượng thấp hàm lượng nằm khoảng liều có dược động học tuyến tính
Tham khảo Hướng dẫn tiến hành nghiên cứu tương đương sinh học ASEAN (ASEAN Guideline for Conduct of the Equivalence Study) phiên hành, phần 3.6.1 Hàm lượng nghiên cứu (Strength to be investigated) để cân nhắc trường hợp ngoại lệ khác áp dụng việc lựa chọn hàm lượng báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học để xem xét miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học cho hàm lượng lại trường hợp nêu c) Các trường hợp đặc biệt:
- Đối với thuốc tiêm bắp/ tiêm da tạo túi dự trữ thuốc: Nếu hàm lượng khác đạt khác tổng thể tích thuốc chứa đơn vị liều (tổng thể tích thuốc tiêm), báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học hàm lượng Trong trường hợp sử dụng liều khoảng điều trị để nghiên cứu người tình nguyện khỏe mạnh lý an toàn, chấp nhận báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học liều thấp liều điều trị
- Đối với thuốc bao tan ruột chứa nhiều tiểu đơn vị: Nếu thuốc có hàm lượng khác có chứa loại hạt bao tan ruột (được sản xuất từ quy trình sản xuất) có cơng thức bào chế theo tỷ lệ: báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học hàm lượng cao hàm lượng coi có nguy khơng đạt tương đương sinh học
- Đối với thuốc giải phóng kéo dài chứa nhiều tiểu đơn vị: Nếu thuốc có hàm lượng khác có chứa loại hạt giải phóng kéo dài (được sản xuất từ quy trình sản xuất) có cơng thức bào chế theo tỷ lệ: báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học hàm lượng cao hàm lượng coi có nguy khơng đạt tương đương sinh học
4 Cách thiết lập tính tương đồng biểu đồ hịa tan hàm lượng xem xét miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học với hàm lượng có báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học thuốc đăng ký quy định Phụ lục I Phép thử độ hoà tan tương đồng biểu đồ hoà tan- Hướng dẫn thực nghiên cứu tương đương sinh học ASEAN
5 Hồ sơ đề nghị xem xét miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học cho công thức bào chế theo tỷ lệ gồm:
(19)b) Bảng so sánh công thức bào chế hàm lượng đề nghị miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học với công thức bào chế hàm lượng báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học
d) Bảng so sánh quy trình sản xuất hàm lượng đề nghị miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học với quy trình sản xuất hàm lượng báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học
d) Báo cáo thử tương đương độ hòa tan hàm lượng đề nghị miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học hàm lượng báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học bao gồm: - Đề cương thử nghiệm
- Báo cáo thẩm định quy trình phân tích dùng thử nghiệm
- Báo cáo kết thử nghiệm (gồm: bảng số liệu, biểu đồ, phân tích thống kê, biện luận kết quả)
- Bản cam kết thuốc thử dùng phép thử tương đương độ hòa tan (các thuốc có hàm lượng xem xét miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học) đáp ứng điều kiện nêu khoản 1- Điều theo Biểu mẫu A quy định Phụ lục Thông tư
đ) Thông tin dược động học tuyến tính theo liều thuốc đăng ký (nếu có áp dụng) e) Thuyết minh việc lựa chọn hàm lượng để báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học Điều 15 Miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học in vivo dựa thiết kế phân cực khi đăng ký thuốc generic với nhiều hàm lượng khác nhau:
(20)3 Trong trường hợp cần báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học dùng thuốc tình trạng đói dùng thuốc tình trạng no (như quy định thuốc giải phóng biến đổi dùng đường uống) từ hai hàm lượng trở lên mức độ hấp thu thuốc khơng tuyến tính theo liều có khác tỷ lệ phối hợp thành phần cơng thức, xem xét miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học cho hai điều kiện nghiên cứu (dùng thuốc tình trạng đói dùng thuốc tình trạng no) coi nhạy cảm để phát không tương đương thuốc thử thuốc đối chứng hàm lượng/ hàm lượng lại, cụ thể sau:
a) Nếu thơng tin tóm tắt đặc tính sản phẩm thuốc đối chứng quy định dùng thuốc đói khơng quan tâm đến tình trạng no hay đói dùng thuốc (có thể dùng thuốc no đói): Điều kiện thử nghiệm xem xét miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học cho hàm lượng/ hàm lượng lại dùng thuốc no
b) Nếu thơng tin tóm tắt đặc tính sản phẩm thuốc đối chứng quy định dùng thuốc no: Điều kiện thử nghiệm xem xét miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học cho hàm lượng/ hàm lượng lại dùng thuốc đói
4 Hồ sơ đề nghị xem xét miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học dựa thiết kế phân cực gồm:
a) Báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học cho hàm lượng nghiên cứu
b) Thuyết minh việc lựa chọn hàm lượng báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học kèm theo số liệu chứng minh hai hàm lượng chọn để báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học hai hàm lượng khác biệt nhất, theo hàm lượng cịn lại đề nghị miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học nằm khoảng khác biệt hai hàm lượng Đối với thuốc giải phóng kéo dài thuốc bao tan ruột, bổ sung bảng so sánh công thức bào chế tất hàm lượng thuốc đăng ký bao gồm hàm lượng báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học hàm lượng đề nghị xem xét miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học
Điều 16 Miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học dựa hệ thống phân loại sinh dược học
1 Các thuốc generic bào chế dạng quy ước giải phóng dạng rắn dùng đường uống có tương đương bào chế với thuốc đối chứng, thuốc phân tán khoang miệng khơng có hấp thu khoang miệng, có tương đương bào chế với thuốc đối chứng, có chứa dược chất chứng minh có tính tan tốt tính thấm tốt (thuộc nhóm I hệ thống phân loại sinh dược học), không nằm số dược chất có khoảng điều trị hẹp xem xét miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký thuốc generic có khả thay cung cấp chứng sau:
(21)Thuốc đăng ký có đặc tính hồ tan nhanh (hơn 85% dược chất có đơn vị liều hịa tan mơi trường có pH từ đến 6,8 vịng 30 phút) biểu đồ hòa tan thuốc đăng ký tương tự biểu đồ hòa tan thuốc đối chứng môi trường thử
b) Đối với tá dược biết rõ có khả ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc (manitol, sorbitol, chất diện hoạt ): Thành phần định tính định lượng tá dược thuốc đăng ký phải tương tự thuốc đối chứng
c) Các tá dược khác công thức thuốc đăng ký tương tự định tính với tá dược sử dụng công thức thuốc đối chứng, tương tự định tính với tá dược sử dụng cơng thức thuốc có tương đương bào chế với thuốc đăng ký phê duyệt nước tham chiếu, tá dược thơng thường biết rõ đặc tính với lượng sử dụng công thức nằm khoảng giới hạn sử dụng thông thường phù hợp với dạng bào chế thuốc đăng ký
2 Các điều kiện để xem xét miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học dựa hệ thống phân loại sinh dược học quy định khoản điều áp dụng trường hợp, thay cho điều kiện có tương đương bào chế, thuốc đăng ký thuốc đối chứng phẩm bào chế khác dạng muối sử dụng dược chất với điều kiện hai dạng muối sử dụng có tính tan tốt tính thấm tốt (cùng thuộc nhóm I hệ thống phân loại sinh dược học) Không áp dụng miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học theo hệ thống phân loại sinh dược học dược chất sử dụng thuốc đăng ký thuốc đối chứng khác dạng ester, dạng ether, dạng đồng phân, hỗn hợp đồng phân, dạng phức chất hay dạng dẫn chất khác
3 Đối với thuốc generic phối hợp cố định liều, xem xét miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học dựa hệ thống phân loại sinh dược học tất dược chất cơng thức có tính tan tốt tính thấm tốt (cùng thuộc nhóm I hệ thống phân loại sinh dược học), tá dược công thức đáp ứng quy định nêu điểm b, c khoản điều đặc tính hòa tan thuốc xem xét dược chất có thuốc đáp ứng quy định nêu điểm a khoản Điều
4 Các thuốc đặt lưỡi, thuốc ngậm thuốc giải phóng biến đổi khơng xem xét miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học dựa hệ thống phân loại sinh dược học
5 Các tiêu chí đánh giá dược chất có đặc tính tan tốt thấm tốt quy định mục III Dược chất- Phụ lục III Miễn thử tương đương in vivo dựa hệ thống phân loại sinh dược học- Hướng dẫn tiến hành nghiên cứu tương đương sinh học ASEAN (ASEAN Guideline for Conduct of the Equivalence Study) phiên hành
6 Các thuốc thử thuốc đối chứng dùng nghiên cứu in vitro để đánh giá đặc tính hịa tan thuốc đăng ký thiết lập tương đương độ hòa tan thuốc đăng ký thuốc đối chứng phải đáp ứng quy định Điều 6, Điều 10 Điều 11 Thông tư
(22)tương đương in vivo dựa hệ thống phân loại sinh dược học- Hướng dẫn tiến hành nghiên cứu tương đương sinh học ASEAN (ASEAN Guideline for Conduct of the Equivalence Study) phiên hành
8 Hồ sơ đề nghị miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học dựa hệ thống phân loại sinh dược học gồm:
a) Tài liệu chứng minh dược chất/ dược chất có thuốc có đặc tính tan tốt tính thấm tốt theo hướng dẫn Phụ lục III Miễn nghiên cứu tương đương sinh học dựa hệ thống phân loại sinh dược học- Hướng dẫn tiến hành nghiên cứu tương đương sinh học ASEAN (ASEAN Guideline for Conduct of the Equivalence Study) phiên hành
b) Số liệu thực nghiệm chứng minh thuốc đăng ký có thành phần tá dược đáp ứng quy định để xem xét miễn báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học bao gồm:
- Kết định tính thành phần tá dược công thức thuốc đăng ký thuốc đối chứng thuốc có tương đương bào chế với thuốc đăng ký phê duyệt nước tham chiếu thể thuốc đăng ký có thành phần tá dược thuốc đối chứng thuốc có tương đương bào chế với thuốc đăng ký phê duyệt nước tham chiếu
- Trong trường hợp công thức thuốc có thành phần tá dược biết có ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc: Kết định lượng chứng minh thuốc đăng ký có hàm lượng tá dược so với thuốc đối chứng
- Báo cáo thẩm định quy trình phân tích định tính định lượng sử dụng thử nghiệm
c) Báo cáo đánh giá đặc tính hịa tan thuốc (đối với thuốc có đặc tính hịa tan nhanh) Báo cáo thử tương đương độ hòa tan thuốc đăng ký thuốc đối chứng (trong trường hợp thuốc có đặc tính hịa tan nhanh) gồm:
- Đề cương thử nghiệm
- Báo cáo thẩm định quy trình phân tích dùng thử nghiệm
- Báo cáo kết thử nghiệm (gồm: bảng số liệu, biểu đồ, phân tích thống kê, biện luận kết quả)
- Đối với báo cáo thử tương đương độ hòa tan thuốc đăng ký thuốc đối chứng: Các tài liệu liên quan đến thuốc đối chứng theo quy định khoản Điều 11 Thông tư Bản cam kết thuốc thử dùng phép thử đáp ứng điều kiện nêu khoản 1- Điều theo Biểu mẫu A quy định Phụ lục Thông tư
(23)TỔ CHỨC THỰC HIỆN Điều 17 Điều khoản thi hành
· Thơng tư có hiệu lực thi hành sau 12 tháng kể từ ngày ký ban hành Bộ Y tế khuyến khích sở đăng ký thuốc nộp báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học theo quy định Thông tư trước ngày Thơng tư có hiệu lực
· Chấm dứt hiệu lực Thông tư số 08/2010/TT-BYT ngày 26/4/2010 Bộ Y tế Hướng dẫn báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học đăng ký thuốc kể từ ngày thơng tư có hiệu lực
3 Kể từ ngày Thơng tư có hiệu lực, báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký thuốc thực sau:
a) Phải báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký lần đầu thuốc generic bào chế dạng giải phóng dạng giải phóng biến đổi kiểu bao tan ruột, đơn thành phần có cơng thức phối hợp cố định liều, cơng thức có chứa dược chất thuộc Danh mục dược chất yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký thuốc quy định Phụ lục Thông tư Các thuốc cấp số đăng ký thuốc generic có khả thay (có tương đương điều trị với thuốc đối chứng)
b) Phải báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký lần đầu tất thuốc generic bào chế dạng giải phóng biến đổi trừ thuốc bào chế dạng bao tan ruột Các thuốc cấp số đăng ký thuốc generic có khả thay (có tương đương điều trị với thuốc đối chứng)
c) Khuyến khích báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký lần đầu thuốc generic bào chế dạng giải phóng đơn thành phần có cơng thức phối hợp cố định liều, công thức không chứa dược chất thuộc Danh mục dược chất yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký thuốc quy định Phụ lục Thơng tư thuốc generic có tác dụng toàn thân bào chế dạng bao tan ruột Các thuốc cấp số đăng ký thuốc generic có khả thay (có tương đương điều trị với thuốc đối chứng)
d) Khuyến khích nộp hồ sơ đề nghị miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học dựa hệ thống phân loại sinh dược học đăng ký lần đầu thuốc đáp ứng điều kiện để miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học theo quy định Điều 16 Thông tư Các thuốc cấp số đăng ký thuốc generic có khả thay (có tương đương điều trị với thuốc đối chứng)
(24)e) Khuyến khích bổ sung hồ sơ đề nghị miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học dựa hệ thống phân loại sinh dược học thuốc cấp số đăng ký đáp ứng điều kiện để miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học theo quy định Điều 16 Thông tư Các thuốc chuyển từ thuốc generic thành thuốc generic có khả thay
f) Không chấp nhận đăng ký gia hạn thuốc generic thuộc trường hợp quy định khoản a, b điều hồ sơ đăng ký thuốc duyệt chưa bao gồm báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học
3 Sau 02 năm kể từ ngày thơng tư có hiệu lực:
a) Yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký lần đầu tất thuốc generic bào chế dạng bao tan ruột
b) Không chấp nhận đăng ký gia hạn thuốc generic bào chế dạng bao tan ruột hồ sơ đăng ký thuốc duyệt chưa bao gồm báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học Điều 18 Điều khoản chuyển tiếp
· Đối với nghiên cứu tương đương sinh học/ tương đương độ hòa tan thực trước ngày thơng tư có hiệu lực, nộp cam kết nguồn gốc, xuất xứ thuốc đối chứng dùng nghiên cứu theo Biểu mẫu B quy định Phụ lục Thông tư thay cho tài liệu chứng minh nguồn gốc, xuất xứ thuốc đối chứng theo quy định khoản điều 10
· Đối với báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học thuốc phối hợp cố định liều nộp trước ngày thơng tư có hiệu lực:
- Nếu thuốc chứa dược chất thuộc danh mục dược chất yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký thuốc bào chế dạng giải phóng biến đổi, phải bổ sung báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học để thiết lập tương đương sinh học tất thành phần dược chất có thuốc Thuốc cấp/ gia hạn số đăng ký thuốc generic có khả thay
(25)Trong trường hợp văn quy phạm pháp luật quy định viện dẫn Thơng tư có thay đổi, bổ sung thay áp dụng theo văn quy phạm pháp luật
Điều 20 Trách nhiệm thi hành
· Cục Quản lý Dược chức năng, nhiệm vụ giao có trách nhiệm: · Tổ chức hướng dẫn thực quy định Thông tư
· Tiến hành tra báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học sở nghiên cứu cần theo quy định khoản Điều Thông tư
· Cập nhật Danh mục dược chất yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký thuốc phù hợp với yêu cầu quản lý nhằm đảm bảo tính an tồn hiệu thuốc lưu hành
· Các đơn vị trực thuộc Bộ Y tế, Tổng công ty dược Việt Nam, sở kinh doanh thuốc, đăng ký thuốc có trách nhiệm thực Thơng tư này./
Nơi nhận:
- VPCP (Phịng Cơng báo, Cổng thơng tin điện tử Chính phủ); - Bộ trưởng Nguyễn Thị Kim Tiến (để b/c);
- Các Thứ trưởng BYT (để p/h);
- Bộ Tư pháp (Cục kiểm tra văn QPPL); - Bộ Khoa học Công nghệ;
- Bộ Công Thương;
- Bộ Quốc phòng (Cục Quân Y); - Bộ Công an (Cục Y tế);
- Bộ Giao thông vận tải (Cục Y tế GTVT); - Bộ Tài (Tổng Cục Hải quan) ; - Các Vụ, Cục, T.tra Bộ Y tế ;
- Sở Y tế tỉnh, thành phố trực thuộc TƯ; - Tổng công ty Dược Việt Nam;
- Hiệp hội Doanh nghiệp dược Việt Nam; - Hội Dược học Việt Nam;
- Tổng cục hải quan;
- Cổng thông tin điện tử BYT, Website Cục QLD ; - Các DN SX, KD thuốc nước nước ngoài; - Lưu : VT, PC, QLD (5)
BỘ TRƯỞNG
Phụ lục
CÁC HƯỚNG DẪN KỸ THUẬT THAM CHIẾU (*)
(26)· Hướng dẫn ASEAN đăng ký thay đổi cho dược phẩm (ASEAN Variation Guideline for Pharmaceutical Products)- Năm 2014
· Các lưu ý chung thử nghiệm lâm sàng (General Considerations for Clinical Trials- ICH Topic E8, CPMP/ICH/291/95)
· Hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt (Guideline for Good Clinical Practice- (ICH E6 (R1), CPMP/ICH/135/95)
· Nguyên tắc thống kê cho thử nghiệm lâm sàng (Statistical Principles for Clinical Trials- ICH E9, CPMP/ICH/363/96)
· Hướng dẫn thẩm định quy trình phân tích dịch sinh học (Guideline on Bioanalytical Method Validation- EMEA/CHPM/EWP/192217/2009)
· Hướng dẫn đánh giá lâm sàng dược động học dạng bào chế giải phóng biến đổi (Guideline on the Pharmacokinetic and Clinical Evaluation of Modified Release Dosage Forms (EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr1)
8 Các quy định việc đăng ký thiết lập khả thay lẫn dược phẩm đa nguồn (Multisource (generic) pharmaceutical products: Guidelines on registration requirements to establish interchangeability) –WHO Technical Reports Series, No 992, Annex (2015) USFDA: Hướng dẫn cho doanh nghiệp: Nghiên cứu tương đương sinh học tình trạng no sinh khả dụng có ảnh hưởng thức ăn (Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies)
· USFDA: Hướng dẫn cho doanh nghiệp: Các cách tiếp cận thống kê để thiết lập tương đương sinh học (Guidance for industry: Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence) · USFDA: Hướng dẫn cho doanh nghiệp: Nâng cỡ lô thay đổi sau phê duyệt thuốc uống giải phóng dạng rắn- Các tài liệu cần nộp hoá học, sản xuất kiểm sốt, thử độ hồ tan in vitro thử tương đương sinh học in vivo (SUPAC-IR)
· USFDA: Hướng dẫn cho doanh nghiệp: Nâng cỡ lô thay đổi sau phê duyệt thuốc uống giải phóng biến đổi dạng rắn- Các tài liệu cần nộp hoá học, sản xuất kiểm sốt, thử độ hồ tan in vitro thử tương đương sinh học in vivo (SUPAC-MR)
· EMA: Hướng dẫn đánh giá tương đương sinh học (Guideline on the investigation of bioequivalence (European Medicines Agency, London, 20 January 2010,
CPMP/EWWP/QWP/1401/98 Rev 1)
(*) Các phiên hướng dẫn tự động cập nhật để áp dụng thay thế cho phiên hành đề cập phụ lục
(27)Phụ lục
QUY ĐỊNH VỀ CỠ LÔ SẢN XUẤT Ở QUY MÔ THỬ NGHIỆM Cỡ lô sản xuất quy mô thử nghiệm, cịn gọi cỡ lơ pilot xác định cụ thể sau: · Các thuốc viên nén/ viên nang giải phóng ngay, viên nén/ viên nang giải phóng biến đổi: Tương đương 1/10 cỡ lơ sản xuất đăng ký tương đương 100.000 đơn vị liều, tùy thuộc giá trị lớn
· Các thuốc bột, dung dịch, hỗn dịch: Tương đương 1/10 cỡ lô sản xuất lớn đăng ký · Các thuốc tiêm gồm dung dịch, bột/ bột đông khô pha dung dịch tiêm, hỗn dịch, nhũ dịch: Tương đương 1/10 cỡ lơ sản xuất lớn đăng ký 50 lít (với thuốc dạng lỏng tích 01 đơn vị đóng gói nhỏ lớn 2ml) 30 lít (với thuốc dạng lỏng tích 01 đơn vị đóng gói nhỏ nhỏ 2ml), tùy thuộc giá trị lớn
Trường hợp đăng ký nhiều quy cách đóng gói với thể tích 01 đơn vị đóng gói khác nhau, lựa chọn 1/10 cỡ lô sản xuất lớn đăng ký 50 lít, tùy thuộc giá trị lớn
· Hệ trị liệu qua da: Tương đương 1/10 cỡ lô sản xuất đăng ký 25.000 đơn vị, tùy thuộc giá trị lớn
Phụ lục
DANH MỤC CÁC DƯỢC CHẤT YÊU CẦU BÁO CÁO NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC KHI ĐĂNG KÝ THUỐC
(Danh mục thứ nhất) STT
Tên dược chất
Thuốc đối chứng (Dạng bào chế- Hàm lượng)
Nhà sản xuất (1) (Nước sản xuất/ Nước cấp
phép lưu hành)(2)
1 Amlodipin Amlor- Viên nang 5mg Pfizer PGM (Pháp) Azithromycin Zithromax- Bột pha hỗn dịch
uống 200mg/5ml
Pfizer Italia (ý)
3 Carbamazepin Tegretol- Viên nén 200mg Novatis Pharma S.p.A (ý) Cefixim Oroken*- Viên nén bao phim
200mg; Bột pha hỗn dịch uống 40mg/ 5ml 100mg/ 5ml ; Cốm
(28)pha hỗn dịch uống 40mg 100mg
5 Cefuroxim Axetil Zinnat- Viên nén bao phim 125mg, 500mg
Glaxo Operation UK Ltd (V-ơng quốc Anh)
6 Clarithromycin Klacid- Viên nén bao phim 250mg, 500mg
Klacid- Cốm pha hỗn dịch uống 125mg/5ml
Abbott Laboratories Ltd (V-ơng quốc Anh)
PT Abbott Indonesia (Indonesia)
7 Glibenclamid Daonil** - Viên nén 5mg Aventis Pharma (Nhật Bản) Gliclazid Diamicron- Viên nén 80mg Les Laboratoires Servier
Industrie (Pháp) Metformin Glưucophage- Viên nén bao phim
500mg, 850mg, 1000mg
Merck Sante s.a.s (Pháp) 10 Metoprolol Betaloc- Viên nén 50mg AstraZeneca (Philipin) 11 Nifedipin Adalat- Viên nang mềm 10mg R.P Scherer GmbH & Co
Germany (Đức)
Adalat*- Viên nang mềm 5mg Bayer Health Care (Đức) 12 Rifampicin Rimactane*- Viên nén nang
(150mg, 300mg)
Rifadin- Viên nang (150mg; 300mg)
Rifampicin- Viên nang (150mg; 300mg)
Novatis***; Sandoz ***
Sanofi- Aventis *** Sandoz (Hà Lan)
* Thuốc phát minh không lưu hành Việt Nam Thuốc mua nước sản xuất theo thông tin danh mục
** Thuốc phát minh không lưu hành Việt Nam Thuốc mua nước nơi thuốc cấp phép lưu hành theo thông tin danh mục
*** Chấp nhận tất nhà máy cơng ty tồn cầu
1,2Thơng tin nhà sản xuất, nước sản xuất/ nước cấp phép lưu hành thuốc đối chứng quy
định danh mục cập nhật theo thực tế sản xuất lưu hành thuốc
(29)BIỂU MẪU A
CAM KẾT VỀ SỰ TƯƠNG TỰ GIỮA THUỐC ĐĂNG KÝ VÀ THUỐC THỬ DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU
Kính gửi: Cục Quản lý Dược- Bộ Y tế (Việt Nam) Chúng gồm:
Cơ sở đăng ký thuốc (Tên đầy đủ theo giấy phép thành lập) Địa (Địa đầy đủ theo giấy phép thành lập)
Và nhà sản xuất thuốc ……… (Tên đầy đủ theo giấy tờ pháp lý nộp kèm hồ sơ) Địa tại…… (Địa đầy đủ theo giấy tờ pháp lý nộp kèm hồ sơ)
Cùng cam kết thuốc thử nghiên cứu tương đương sinh học/ thử tương đương độ hòa tan số .(mã số nghiên cứu/ mã số thử nghiệm) thực (tên địa đầy đủ sở nơi nghiên cứu/ phép thử tiến hành) thời gian từ
ngày….tháng….năm đến ngày….tháng…năm…là phù hợp để đại diện cho thuốc đăng ký (tên thương mại/ dạng bào chế/ hàm lượng thuốc đăng ký), với thông tin cụ thể sau:
Nội dung so sánh Giống Khác
Địa điểm sản xuất thuốc
Công thức bào chế thuốc gồm: - Thành phần
- Lượng thành phần
- Tiêu chuẩn chất lượng thành phần
Quy trình sản xuất thuốc, bao gồm trang thiết bị dùng sản xuất
Cỡ lô sản xuất:
Bảng liệt kê chi tiết khác thuốc thử dùng nghiên cứu thuốc đăng ký (Áp dụng có khác thuốc thử dùng nghiên cứu thuốc đăng ký)
Nội dung khác Thuốc thử dùng nghiên cứu
Thuốc đăng ký
Các tài liệu kèm theo (**)
(30)Công thức bào chế thuốc gồm: - Thành phần
- Lượng thành phần - Tiêu chuẩn chất lượng thành phần
Quy trình sản xuất thuốc (bao gồm trang thiết bị dùng sản xuất)
Cỡ lô sản xuất (*):
(*) Chỉ yêu cầu tài liệu kèm theo cỡ lô sản xuất thuốc thử không đáp ứng quy định điểm c, khoản Điều
(**) Liệt kê tài liệu nộp kèm chứng minh khác thuốc thử dùng nghiên cứu thuốc đăng ký không làm ảnh hưởng đến tính đại diện cho thuốc đăng ký thuốc thử Chúng tơi xin chịu hồn tồn trách nhiệm trung thực thông tin cung cấp
Đại diện hợp pháp sở đăng ký (Ký tên- Đóng dấu)
Đại diện hợp pháp nhà sản xuất (Ký tên- Đóng dấu)