Phân tích cấu trúc một số dẫn chất triecpenoit khung lupan bằng các phương pháp phổ hiện đại

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC BÙI THỊ THẮM PHÂN TÍCH CẤU TRÚC MỘT SỐ DẪN CHẤT TRITECPENOIT KHUNG LUPAN BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC THÁI NGUYÊN - 2017 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC BÙI THỊ THẮM PHÂN TÍCH CẤU TRÚC MỘT SỐ DẪN CHẤT TRITECPENOIT KHUNG LUPAN BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI Chun ngành: Hóa phân tích Mã số: 60.44.01.18 ḶN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS ĐẶNG THỊ TUYẾT ANH THÁI NGUYÊN - 2017 LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Văn Tuyến T.S Đặng Thị Tuyết Anh giao đề tài tận tình hướng dẫn em suốt thời gian thực đề tài Em xin chân thành cảm ơn cán phịng Hóa Dược em sinh viên phịng Hóa Dược giúp đỡ em nhiều q trình thực nghiệm hồn thành luận văn Tơi xin cảm ơn thầy khoa Hóa Học - Trường Đại Học Khoa Học Thái Nguyên trang bị cho em kiến thức để tiếp cận với vấn đề nghiên cứu khoa học, anh chị, bạn học viên lớp K9B- lớp Cao học Hóa trao đổi giúp đỡ tơi suốt thời gian thực đề tài Cuối cùng, xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình tôi, bạn bè đồng nghiệp - người bên cạnh động viên giúp đỡ suốt thời gian học tập thực luận văn Hà Nội,ngày 15 tháng năm 2017 Học viên Bùi Thị Thắm a MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN a MỤC LỤC b DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT d DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ e MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan số phương pháp phổ đại 1.1.1 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 13 C- NMR 1.1.2 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) 1.1.3 Phương pháp phổ khối lượng (MS) 1.2 Tổng quát số dẫn chất tritecpenoit khung lupan 1.2.1 Cấu tạo hóa học khung lupan 1.2.2 Một số tritecpenoit khung lupan tiêu biểu Lupeol, Betulin, axit Betulinic 1.2.3 Một số chuyển hóa lupeol, betulin axit betulinic 10 Chương THỰC NGHIỆM 15 2.1 Hóa chất thiết bị 15 2.1.1 Hóa chất dung môi 15 2.1.2 Thiết bị xác định cấu trúc 15 2.1.3 Xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp 16 2.2 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc số dẫn xuất Triterpenoit khung Lupan 16 2.2.1 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc chất 38 16 2.2.2 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc chất 39 17 2.2.3.Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc chất 40 18 b 2.2.4 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc chất 41 19 Chương KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 21 3.1 Phân tích xác định cấu trúc hợp chất lai axit betulinic với AZT qua cầu este-triazole 21 3.1.1 Phân tích xác định cấu trúc hợp chất 38 22 3.1.2 Phân tích xác định cấu trúc hợp chất chứa acid betulinic AZT 39 25 3.2 Phân tích xác định cấu trúc lai dẫn xuất tecpenoids 42 với AZT qua cầu este-triazole 27 3.2.1 Phân tích xác định cấu trúc hợp chất 40 28 3.2.2 Phân tích xác định cấu trúc hợp chất lai dẫn xuất tecpenoid 42 với AZT qua cầu este-triazole 41 31 KẾT LUẬN 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO 35 PHỤ LỤC PHỔ c DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT H, C 13 C- NMR H- NMR Độ chuyển dịch hóa học proton cacbon Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 (13C Nuclear Magnetic Resonance) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic Resonance) CHCl3 Clorofoc dd Double doulet DMF Dimethylformamide EtOH Etanol IR MeOH MS Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) Metanol Phổ khối lượng va chạm điện tử (Electron ImpactMass Spectrometry) OMe Methoxy ppm Phần triệu (parts per million ) s Singlet SOCl2 Sulfonylchlorua TLC Thin-layer chromatography d DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ HÌNH Hình 1.1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân benzyl axetat Hình 1.2 Phổ hồng ngoại benzyl ancol Hình 1.3 Phổ khối lượng benzamit (C6H5CONH2) Hình 3.1: Phổ 1H-NMR hợp chất 38 24 Hình 3.2: Phổ 13C-NMR hợp chất 38 24 Hình 3.3: Phổ 1H-NMR hợp chất 39 26 Hình 3.4: Phổ 13C-NMR hợp chất 39 27 Hình 3.5: Phổ 1H-NMR hợp chất 40 30 Hình 3.6: Phổ 13C-NMR hợp chất 40 30 Hình 3.7: Phổ 1H-NMR hợp chất 41 32 Hình 3.8: Phổ 13C-NMR hợp chất 41 33 SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Một số chuyển hóa nhóm OH nhóm anken lupeol 10 Sơ đồ 1.2: Este hóa axit betulinic vị trí 3-OH 11 Sơ đồ 1.3: Chuyển hóa axit betulinic thành điamit C-3 C-28 12 Sơ đồ 1.4: Tổng hợp dẫn xuất amit axit betulinic với piperidin13 Sơ đồ 1.5: Tổng hợp số dẫn xuất C-3 axit betulinic 13 Sơ đồ 1.6: Một số dẫn xuất axit betulinic vitamin C 14 Sơ đồ 1.7: Một số dẫn xuất axit betulinic AZT 14 Sơ đồ 3.1: Chuẩn bị hợp chất lai axit betulinic với AZT qua cầu este-triazole 22 Sơ đồ 3.2: Chuẩn bị hợp chất betulinic este propagyl 38 22 Sơ đồ 3.3: Chuẩn bị hợp chất lai chất triazole-este AZT-betulinic acid 39 25 Sơ đồ 3.4: Chuẩn bị dẫn xuất tecpenoids 42 với AZT qua cầu este-triazole 28 Sơ đồ 3.5: Chuẩn bị dẫn chất tritecpenoit este propagyl 40 28 Sơ đồ 3.6 Chuẩn bị dẫn chất lai 41 31 e MỞ ĐẦU Trong tự nhiên, lớp chất terpenoit lớp chất trao đổi thứ cấp tồn phổ biến có cấu trúc đa dạng Hiện phát 40.000 hợp chất nhiều chất phát năm Các hợp chất tecpenoit có mặt phổ biến tự nhiên tìm thấy tất sinh vật từ sinh vật nhân sơ sinh vật nhân chuẩn Tuy nhiên, phần lớn tecpenoit có hoạt tính sinh học thường tìm thấy thực vật bậc cao Các hợp chất tecpenoid cấu tạo từ đơn vị isopren Dựa vào số lượng đơn vị isopren mà tecpenoit phân thành nhiều lớp như: monotecpenoit (hai đơn vị isopren), sesquitecpenoit (ba đơn vị isopren), ditecpenoit (bốn đơn vị isopren), sestecpenoit (năm đơn vị isopren), tritecpenoit (sáu đơn vị isopren) tetratecpenoit (tám đơn vị isopren) Hoạt tính sinh học tecpenoit đa dạng bao gồm: hoạt tính chống ung thư, kháng khuẩn, kháng nấm, chống ký sinh trùng, kháng virus, chống dị ứng , chống co thắt, kháng viêm đặc tính điều hịa miễn dịch thuốc bổ Ngồi ra, số tecpenoit cịn sử dụng chất kháng trùng Do có nhiều hoạt tính sinh học có giá trị vậy, việc nghiên cứu phân tích cấu trúc số dẫn xuất tritecpenoit khung lupan nhằm tìm cấu trúc có ý nghĩa khoa học thực tiễn Vì vậy,chúng tơi tiến hành lựa chọn đề tài: “Phân tích cấu trúc số dẫn chất Triecpenoit khung lupan phương pháp phổ đại ” Đây đề tài có ý nghĩa khoa học thực tiễn Mục tiêu luận văn:  Chuẩn bị số dẫn xuất triterpenoit khung lupan  Sử dụng phương pháp phân tích phổ đại: 1H-NMR, 13CNMR, IR để xác định cấu trúc dẫn xuất chuẩn bị Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan số phương pháp phân tích cấu trúc đại 1.1.1 Phân tích cấu trúc phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân H-NMR 13C-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt hợp chất hữu Phương pháp phổ biến sử dụng phổ 1H-NMR 13C-NMR Hạt nhân nguyên tử 1H 13 C có momen từ Nếu đặt proton từ trường khơng đổi moment từ định hướng chiều hay ngược chiều với từ trường Đó spin hạt nhân có tính chất lượng tử với số lượng tử +1/2 -1/2 Độ chuyển dịch hóa học : Do hiệu ứng chắn từ khác nên hạt nhân 1H 13C phân tử có tần số cộng hưởng khác Đặc trưng cho hạt nhân 1H 13C phân tử có độ chuyển dịch hóa học δ; hạt nhân 1H thì: Trong đó: νTMS, νx tần số cộng hưởng chất chuẩn TMS hạt nhân mẫu đo, νo tần số cộng hưởng máy phổ Đối với hạt nhân khác độ chuyển dịch hóa học định nghĩa tổng quát sau: Trong đó: νchuan, νx tần số cộng hưởng chất chuẩn hạt nhân mẫu đo, νo tần số cộng hưởng máy phổ Hằng số chắn σ xuất ảnh hưởng đám mây electron bao quanh hạt nhân nguyên tử, tùy thuộc vào vị trí hạt nhân 1H 13C phân tử khác mà mật độ electron bao quanh khác dẫn đến chúng có giá trị số chắn σ khác độ chuyển dịch hóa học hạt nhân khác Theo proton cộng hưởng trường yếu có độ chuyển dịnh hóa học lớn Dựa vào độ chuyển dịch hóa học  ta biết loại proton có mặt chất khảo sát Giá trị độ chuyển dịch hóa học khơng có thứ nguyên mà tính phần triệu (ppm) Đối với 1H-NMR δ có giá trị từ 0-12 ppm, 13C-NMR δ có giá trị từ 0-230 ppm Hình 1.1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân benzyl axetat Hằng số tương tác spin-spin J: Trên phổ NMR, nhóm hạt nhân khơng tương đương thể cụm tín hiệu gọi vân phổ, vân phổ bao gồm nhiều hợp phần Nguyên nhân gây nên tách tín hiệu cộng hưởng thành nhiều hợp phần tương tác hạt nhân có từ tính cạnh Tương tác thể qua electron liên kết Giá trị J phụ thuộc vào chất hạt nhân tương tác, số liên kết chất liên kết ngăn tương tác Hằng số tương tác spin-spin J xác định khoảng cách hợp phần vân phổ Dựa vào số tương tác spin-spin J ta rút kết luận vị trí trương đối hạt nhân có tương tác với 1.1.2 Phân tích cấu trúc phương pháp phổ hồng ngoại (IR) Trong số phương pháp phân tích cấu trúc, phổ hồng ngoại cho nhiều thông tin quan trọng cấu trúc hợp chất [21-23] Hình 3.5: Phổ 1H-NMR hợp chất 40 Hình 3.6: Phổ 13C-NMR hợp chất 40 30 3.2.2 Phân tích xác định cấu trúc hợp chất lai dẫn xuất tecpenoid 42 với AZT qua cầu este-triazole 41 Tương tự quy trình trên, hợp chất lai tecpenoid 42 AZT qua cầu nối este-triazole thực thông qua phản ứng click cách cho hợp chất ankin 40 tác dụng với 0,8 mol đương lượng AZT dung môi t-BuOH, xúc tác CuI (0,2 đương lượng) nhiệt độ 70oC khoảng 12h nhận hợp chất terpenoit -triazole-este AZT 41 với hiệu suất 67% (sơ đồ 3.6) O H 3C HO H HO O 0,8 đ ơng l ợng AZT 0,2 đ ơng l ợng CuI t -BuOH, 70o C, 12h O H O H O H H O H O N O N H HO NH N N O H 40 41 (68%) Sơ đồ 3.6 Chuẩn bị dẫn chất lai 41 Cấu trúc sản phẩm 41 chứng minh phương pháp phổ đại Trên phổ 1H-NMR hợp chất 41 xuất đầy đủ tín hiệu proton cộng hưởng khung tecpenoid, triazol AZT Tín hiệu cộng hưởng proton vị trí H 7,82 ppm gán cho proton khung triazol, giá trị cộng hưởng H 7,51 ppm dạng singlet gán cho proton vòng thơm thymindine AZT Các tín hiệu khung tecpenoid thể tương tự chất 40 31 Hình 3.7: Phổ 1H-NMR hợp chất 41 Phổ 13 C-NMR 41 xuất đầy đủ tín hiệu cộng hưởng 42 nguyên tử cacbon phân tử có tín hiệu cộng hưởng cacbonyl vị trí C 214,5 ppm (C-3), tín hiệu C 175,9 ppm gán cho nhóm cacbonyl C-28; tín hiệu C 163,9 ppm 149,6 ppm gán cho hai nhóm cacbonyl nhân thymidin Ngồi ra, phổ cacbon xuất tín hiệu cacbon olefin vị trí C (ppm) 150,5 (C-20); 143,4 (=C= triazol); 137,6 (-CH= thymidine); 124,1 (-CH= triazol); 111,2 (-C= thymidine); 110,1 (C-29) Ngồi ra, phổ IR tín hiệu dao động đặc trưng nhóm ankin bậc vùng 2163 cm-1, đồng thời xuất thêm tín hiệu hấp thụ đặc trưng C=N vịng thơm 1731; 1664; 1480;1408;1378 cm1 32 Kết phân tích liệu phổ cho phép khẳng định cấu trúc 41 Hình 3.8: Phổ 13C-NMR hợp chất 41 Như chuẩn bị phân tích cấu trúc hợp chất lai tritecpenoit với AZT qua cầu nối este-triazole 41 39 33 KẾT LUẬN Chúng tơi hồn thành mục tiêu nội dung nghiên cứu đề : Đã chuẩn bị mẫu phân tích hợp chất 38, 39, 40, 41 Đã phân tích cấu trúc cấu hình hợp chất 38, 39, 40, 41 phương pháp phổ đại cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C -NMR phổ hồng ngoại IR 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO Sauvain, M., Kunesch, N., Poisson, J., Gantier, J C., Gayral, P ''Isolation of leishmanicidal triterpenes and lignans from the Amazonian liana Dolicarpus dentatus (Dilleniaceae) '', Phytother Res 1996, Vol 10, p 12 Lee, K.H et al 3,28-Di-O-(dimethylsuccinyl)-betulin isomers as anti-HIV agents Biorg Med Chem Letters, 2001, 11(2), 183-185 S Rashid et al Synthesis and biological evaluation of ursolic acidtriazolyl derivatives as potential anti-cancer agents European Jounal of Medicinal Chemistry 66 2013, 238-245 Rabiya Majeed, Payare L Sangwan, Praveen K Chinthakindi, Imran Khan, Nisar A Dangroo, Niranjan Thota, Abid Hamid, Parduman R Sharma, Ajit K Saxena, Surrinder Koul, Synthesis of 3-O-propargylated betulinic acid and its 1,2,3-triazoles as potential apoptotic agents, European Journal of Medicinal Chemistry 63 2013, 782-792 Bori ID, Hung HY, Qian K, Chen CH, Morris-Natschke SL, Lee KH AntiAIDS agents , Anti-HIV conjugates of betulin and betulinic acid with AZT prepared via click chemistry Tetrahedron Letters 53 1987-1989 Đặng Thị Tuyết Anh, Luận án Tiến sỹ hóa học - Viện Hóa học, 2012 Anh Thi Tuyet Dang, Chinh Pham The, Tuan Anh Le, Hieu Truong Hong, Thu Ha Vu Thi, Anatoly T Soldtenkov and Tuyen Nguyen Van, “New hybrids between triterpenoid acid and nucleoside HIV-RT inhinbitors” Medeleev Communications,.2015, 25, 96-98 Perigaud, C.; Gosselin, G.; Imbach, J L Nucleoside Analogues as Chemotherapeutic Agents: A Review Nucleosides Nucleotides.1992, 11, 903 - 945 35 Vânia M Moreiraa, Jorge A.R Salvadorb, Sérgio Simões, Federica Destroe, Riccardo Gavio; Novel oleanolic vinyl boronates: Synthesis and antitumor activity, European Jounal of Medicinal Chemistry 63 2013, 46-56 10 A Houlton, R.M.G Roberts, J Silver, Studies on the anti-tumour activity of some iron sandwich compounds, J Organomet Chem 418 1991,107-112 11 Reiko Tanaka et al, 2009, Novel 3-methoxyserrat-14-en-21-ol (PJ-1) and 3-methoxyserrat-14-en-21-ol (PJ-2)-curcumin, kojic acid, quercetin, and baicalein conjugates as HIV agents, Bioorganic & Medicinal Chemistry 17 2009, 5238-5246 12 Xu, H Zeng FQ Wan M Sim KY.; Anti-HIV Triterpene Acids from Geum japonicum J Nat Prod, 1996, 59(7),643-645 13 Chen L, Zhang YH, Kong XW, et al Design, synthesis and antihepatocellular carcinoma activity of nitric oxide-releasing derivatives of oleanolic acid [J] J Med Chem, 2008, 51 (15): 4834-4838 14 De Clercq, E Toward improved anti-HIV chemotherapy: therapeutic strategies for intervention with HIV infections J Med Chem 1995, 38, 2491-2517 15 De Clercq, E New perspectives for the treatment of HIV infections.Collect Czech Chem Commun 1998, 63, 449-479 16 Furman, P A.; Fyfe, J A.; St Clair, M H.; Weinhold, K.; Rideout, J L.; Freeman, G A.; Lehrmann, S N.; Bolognesi, D P.; Broder, S Phosphorylation of 3’-azido-3’-deoxythymidine and selective interaction of the 5’-triphosphate with human immunodeficiency virus transcriptase Proc Natl Acad Sci USA.1986, 83, 8333-8337 17 Caron, J Et al Squalenoyl nucleoside monophosphate nanoassemblies: New prodrug strategy for the delivery of nucleotide analogues Bioorg.Med.Chem.Lett., 2010, 20 (9), 2761-2764 36 18 Velazquez, S et al Potential Multifunctional Inhibitors of HIV-1 Reverse Transcriptase Novel [AZT]-[TSAO-T] and [d4T]-[TSAO-T] Heterodimers Modified in the Linker and in the Dideoxynucleoside Region J Med Chem 1999, 42 (25), 5188-5196 19 Pontikis,R,; Dollé, V.; Guillaumel, J.; Dechaux, E.; Note, R.; Nguyen, H C.; Legraverend, M.; Bisagni, E.; Aubertin, M A.; Grierson, D S.; Monneret, C.Synthesis and Evaluation of “AZT-HEPT”, “AZT-Pyridinone”, and “ddCHEPT” Conjugates as Inhibitors of HIV Reverse Transcriptase Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, No.10, 1927-1939 20 Matsumoto, H.; Matsuda, T.; Nakata, S.; Mitoguchi, T.; Kimura, T.; Hayashi, Y.; Kiso, Y Synthesis and biological evaluation of prodrugtype anti-HIV agents: ester conjugates of carboxylic acid-containing dipeptide HIV protease inhibitors and a reverse transcriptase inhibitor Bioorg.Med.Chem., 2001, 9(2), 417-430 21 Masumoto, H et al Design, synthesis, and biological evaluation of anti-HIV double-drugs: conjugates of HIV protease inhibitors with a reverse transcriptase inhibitor through spontaneously cleavable linkers Biorg Med Chem 2001, (6),1589-1600 22 Showkat Rashida, Bilal Ahmad Dara, Rabiya Majeedb, Abid Hamidb, Bilal Ahmad Bhata, Synthesis and biological evaluation of ursolic acidtriazolyl derivatives as potential anti-cancer agents, European Jounal of Medicinal Chemistry 66 2013, 238 23 Pengsuparp, T.et.al Pentacyclic Triterpenes Derived from Maprounea africana Are Potent Inhibitors of HIV-1 Reverse Transcriptase, J Nat Prod, 1994, 57(3), 415-418 24 V Rostovtsev, L G Green, V V Fokin, K B Sharpless, A stepwise huisgen cycloaddition process: copper(I)-catalyzed "ligation" of azides and terminal alkynes, 37 regioselective Angew Chem Int Ed., 2002, 41, 2596-2599 25 Nguyễn Văn Tuyến, Tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học, Nxb Khoa học Kỹ thuật, 2012 26 F Himo, T Lovell, R Hilgraf, V V Rostovtsev, L Noodleman, K B Sharpless, V V Fokin, Copper(I)-Catalyzed Synthesis of Azoles DFT Study Predicts Unprecedented Reactivity and Intermediates , J Am Chem Soc., 2005, 127, 210-216 27 F Himo, T Lovell, R Hilgraf, V V Rostovtsev, L Noodleman, K B Sharpless, V V Fokin, Copper(I)-Catalyzed Synthesis of Azoles DFT Study Predicts Unprecedented Reactivity and Intermediates , J Am Chem Soc., 2005, 127, 210-216 28 B C Boren, S Narayan, L K Rasmussen, L Zhang, H Zhao, Z Lin, G Jia, V V Fokin, Ruthenium-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition: Scope and Mechanism, J Am Chem Soc., 2008, 130, 8923-8930 29 De las Heras, F G.; Alonso, R.; Alonso, Alkylating nucleosides Synthesis and cytostatic activity of N-glycosyl(halomethyl)-1,2,3-triazoles A new type of alkylating agent, G J J Med.Chem 1979, 22, 496-501 30 Cho, S.; Oh, S.; Uma, Y.; Jung, J.-H.; Hamc, J.; Shin, W.-S.; Lee, S., Synthesis of 10-substituted triazolyl artemisinins possessing anticancer activity via Huisgen 1,3-dipolar cylcoaddition, Bioorg Med Chem Lett 2009, 19, 382-385 31 Bilat, A B.;Bhaska, P R.; Agrawal, S K.; Saxena, A K.; Sampath Kumar, H M.; Qazi, G N., Studies on novel 4beta-[(4-substituted)-1,2,3triazol-1-yl] podophyllotoxins as potential anticancer agents, Eur J Med Chem 2008, 43, 2067 32 Duan, Y.-C.; Ma, Y.-C.; Zhang, E.; Shi, X.-J.; Wang, M.-M.; Ye, X.W.; Liu, H.-M., Design and synthesis of novel 1,2,3-triazoledithiocarbamate hybrids as potential anticancer agents, Eur J Med Chem 2013, 62, 11-19 38 33 Andreuccetti, M.; Allegrini, G.; Antonuzzo, A.; Malvaldi, G.; Conte, P F.; Danesi, R.; Del Tacca, M.; Falcone, A, Azidothymidine in combination with 5-fluorouracil in human colorectal cell lines: In vitro synergistic cytotoxicity and dna-induced strand-breaks, Eur J Cancer 1996, 32A, 1219-1226 34 Johnston, J S.; Johnson, A.; Gan, Y.; Wientjes, M G.; Au, Synergy between 3’-azido-3’-deoxythymideine and paclitaxel in human pharynx FaDu cells, J L Pharm Res 2003,20, 957; 35 Chen, C.; Zhang, Y.; Wang, Y.; Huang, D.; Xi, Y; Qi, Y, Synergic effect of 3'-azido-3'-deoxythymidine and arsenic trioxide in suppressing hepatoma cells, Anticancer Drugs 2011, 22, 435 36 Mattson, D M.; Ahmad, I M.; Dayal, D.; Parsons, A D.; Aykin-Burns, N.; Li, L.; Orcutt, K P.; Spitz, D R.; Dornfeld, K J.; Simons, A L., Cisplatin combined with zidovudine enhances cytotoxicity and oxidative stress in human head and neck cancer cells via a thiol-dependent mechanism, Free Radical Biol Med 2009, 46, 232; 37 Yasukawa, K ; Yu, Sy ; Yamanouchi, S ; Takido, M ; Akihisa, T and Tamura, T Some lupane-type triterpenes inhibit tumor promotion by 12O-tetradecanoylphorbol-13-acetate in two-stage carcinogenesis in mouse skin Phytomedicine, 1995, 4, pp 309-313 39 PHỤ LỤC PHỔ PHỤ LỤC PHỔ CỘNG HƯỞNG TỪ HẠT NHÂN CỦA HỢP CHÂT 38 PHỤ LỤC PHỔ CỘNG HƯỞNG TỪ HẠT NHÂN CỦA HỢP CHÂT 39 PHỤ LỤC PHỔ CỘNG HƯỞNG TỪ HẠT NHÂN CỦA HỢP CHÂT 40 PHỤ LỤC PHỔ CỘNG HƯỞNG TỪ HẠT NHÂN CỦA HỢP CHÂT 41 ... phương pháp phân tích phổ đại: 1H-NMR, 13CNMR, IR để xác định cấu trúc dẫn xuất chuẩn bị Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan số phương pháp phân tích cấu trúc đại 1.1.1 Phân tích cấu trúc phương pháp. .. THỊ THẮM PHÂN TÍCH CẤU TRÚC MỘT SỐ DẪN CHẤT TRITECPENOIT KHUNG LUPAN BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI Chun ngành: Hóa phân tích Mã số: 60.44.01.18 ḶN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa... mẫu phân tích cấu trúc chất 38 16 2.2.2 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc chất 39 17 2.2.3.Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc chất 40 18 b 2.2.4 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc chất