Phân tích cấu trúc của một số hợp chất hexahydropyrazin 1 2b isoquinolin bằng các phương pháp phổ hiện đại

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC PHẠM THỊ THANH DUNG PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT HEXAHYDROPYRAZIN-[1,2b]-ISOQUINOLIN BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC THÁI NGUYÊN – 2017 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC PHẠM THỊ THANH DUNG PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT HEXAHYDROPYRAZIN-[1,2b]-ISOQUINOLIN BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI Chun ngành: Hố Phân tích Mã sớ : 60 44 01 18 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS NGUYỄN VĂN TUYẾN THÁI NGUYÊN - 2017 LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Văn Tuyến – viện trưởng Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam tin tưởng giao đề tài, định hướng nghiên cứu, tận tình hướng dẫn tạo điều kiện tốt cho em hoàn thành luận văn thạc sỹ Em xin gửi lời trân trọng cảm ơn tới TS Dương Nghĩa Bang, TS Phạm Thế Chính thầy khoa Hóa Học, Trường Đại Học Khoa Học - ĐH Thái Nguyên tạo điều kiện, giúp đỡ em trình triển khai nghiên cứu, thực đề tài Em xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo thầy, cô, cán bộ, kĩ thuật viên phịng Hóa Dược, thuộc Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học Công Nghệ Việt Nam tận tình dạy hướng dẫn em trình học tập, thực nghiệm thực đề tài Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè lớp Cao học khóa 2015 – 2017 giúp đỡ động viên em suốt trình học tập thực luận văn Tác giả luận văn Phạm Thị Thanh Dung a MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN a MỤC LỤC b DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT e DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ f DANH MỤC CÁC HÌNH g MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan phương pháp xác định cấu trúc 1.1.1 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) 1.1.2 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 1.1.3 Phương pháp phổ khối lượng (MMS) 1.2 Phân tích đồng phân đối quang 1.2.1 Phương pháp phân tách đồng phân đối quang enzym 1.2.2 Tách đồng phân đối quang nhờ tác nhân bất đối bổ trợ 1.2.3 Tách đồng phân đối quang phương pháp hóa lý đại 1.2.4 Phân tích đối quang nhờ phương pháp NMR 10 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 16 2.1 Hóa chất thiết bị 16 2.1.1 Hóa chất dung môi 16 2.1.2 Thiết bị xác định phân tích cấu trúc 16 2.1.3 Phân tích xác định cấu trúc, định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm tổng hợp 17 b 2.2 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc 17 2.2.1 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc chất 2,3-bis(bromometyl)-1,4-dimetoxinaphtale 17 2.2.2 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc chất etyl 5,10-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[g]isoquinolin-3-carboxylat 18 2.2.3 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc chất etyl 2-(2-cloroaxetyl) -5,10-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[g]isoquinolin-3-carboxylat 20 2.2.4 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất piperazinedion có khung hexahidropyrazin-[1,2b]-isoqiunolin 21 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 25 3.1 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất 2,3-bis(bromometyl)-1,4-dimetoxinaphtale (38) 25 3.1.1 Chuẩn bị hợp chất 38 25 3.1.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 38 phổ NMR 26 3.2 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất etyl 5,10-dimetoxi -1,2,3,4-tetrahidrobenzo[g]isoquinolin-3-carboxylat (39) 27 3.2.1 Chuẩn bị hợp chất 39 27 3.2.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 39 phổ NMR 27 3.3 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc chất etyl 2-(2-cloroaxetyl) -5,10-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[g]isoquinolin-3-carboxylat (40) 29 3.3.1 Chuẩn bị hợp chất trung gian 40 29 3.3.2 Phân tích cấu trúc hợp chất trung gian 40 phổ NMR 29 3.4 Chuẩn bị mẫu phân tích cấu trúc hợp chất piperazinedion c có khung hexahidropyrazin-[1,2b]-isoqiunolin 30 3.4.1 Hợp chất 41a 30 3.4.2 Hợp chất 41b 34 KẾT LUẬN 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO 38 PHỤ LỤC d DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 13 C- NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 (13C Nuclear Magnetic Resonance) DMSO Đimetyl sunfoxit (Dimethyl sulfoxide) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic H- NMR Resonance) HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High Performance Liquid Chromatography) IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) MS Phổ khối lượng va chạm điện tử (Electron Impact-Mass Spectrometry) H, C Độ chuyển dịch hóa học proton cacbon Ppm Phần triệu ( parts per million ) S Singlet Dd Double doulet CHCl3 Clorofom EtOH Etanol MW Microwave ( Vi sóng ) MeOH Metanol OMe Methoxy SOCl2 Sunfonylclorua e DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Sơ đồ 1.2 Sơ đồ 1.3 Sơ đồ 1.4 11 Sơ đồ 3.1.Tổng hợp hợp chất 38 26 Sơ đồ 3.2: Tổng hợp hợp chất 39 27 Sơ đồ 3.3: Tổng hợp hợp chất trung gian 40 29 Sơ đồ 3.4: Tổng hợp hợp chất 41a 31 Sơ đồ 3.5: Tổng hợp hợp chất 41b 34 f DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Phổ hồng ngoại axit benzoic (C6H5COOH) Hình 1.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ethanol Hình 1.3 Phổ khối lượng hexan (C6H14) Hình 1.4 Phổ 1H-NMR hỗn hợp este Mosher (S)-1-phenylbutan-1-ol (R)-1-phenylbutan-1-ol 12 Hình 1.5 Phổ 1H-NMR este Mosher (R)-1-phenylbutan-1-ol (S)-1-phenylbutan-1-ol 12 Hình 1.6 Phổ 1H-NMR (-)-enriched hỗn hợp (-)-enriched với CSA 14 Hình 1.7 Tín hiệu H-NMR CH3 số trường hợp 15 Hình 3.1: Phổ 1H-NMR hợp chất 38 26 Hình 3.2: Phổ 1H-NMR hợp chất 39 27 Hình 3.3: Phổ 13C-NMR hợp chất 39 28 Hình 3.4: Phổ 1H-NMR hợp chất trung gian 40 30 Hình 3.5: Phổ 1H-NMR hợp chất 41a 31 Hình 3.6: Phổ 13C-NMR hợp chất 41a 32 Hình 3.7: Phổ IR hợp chất 41a 33 Hình 3.8: Phổ MS hợp chất 41a 33 Hình 3.9: Phổ 1H-NMR hợp chất 41b 34 Hình 3.10: Phổ 13C-NMR hợp chất 41b 35 g MỞ ĐẦU Các dẫn xuất hexahydropyrazin-[1,2b]-isoquinolin có nhiều hoạt tính sinh học quý chống ung thư kháng khuẩn nên nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu [1-3] Trong đó, saframycin (1) phân lập từ lồi Streptomyces lavendulae có hoạt tính ức chế mạnh tế bào ung thư [1-3], phần cấu trúc quan trọng saframycin khung hexahydropyrazin-[1,2b]isoquinolin Tương tự, ecteinascidin (2) dẫn xuất hexahydropyrazin-[1,2b]-isoquinolin có hoạt tính mạnh với tế bào ung thư, phân lập từ sinh vật biển Ecteinascidia turbinata [4-6] Do hexahydropyrazin-[1,2b]-isoquinolin cịn synthon quan trọng cho tổng hợp toàn phần bán tổng hợp nhiều hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học mạnh có khung cấu trúc tương tự saframycin (1) ecteinascidin (2) [112] Các hợp chất hexahydropyrazine-[1,2b]-isoquinolin thường có cấu trúc phức tạp việc phân tích cấu trúc hợp chất địi hỏi phải có kết hợp nhiều phương pháp phổ đại Luận văn tập trung nghiên cứu phân tích cấu trúc số hexahydropyrazin-[1,2b]-isoquinolin, nhằm tìm kiếm hợp chất có cấu trúc có ý nghĩa khoa học thực tiễn Đề tài tập trung nghiên cứu phân tích cấu trúc số hợp chất hexahydropyrazin-[1,2b]-isoquinolin phương pháp phổ đại phổ hồng ngoại (IR), cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) phổ khối lượng (MS) 40 41a (83%) Sơ đồ 3.4: Tổng hợp hợp chất 41a b Phân tích cấu trúc hợp chất 41a * Phân tích cấu trúc hợp chất 41a phổ NMR Hình 3.5: Phổ 1H-NMR hợp chất 41a Phổ 1H-NMR hợp chất 41a xuất đầy đủ tín hiệu cộng hưởng Tín hiệu cộng hưởng proton nhóm N-CH3 thể 3,05 (3H, s) Tín hiệu cộng hưởng dạng doublet-doublet 2,95 ppm với số tương tác 12,0 16,5 Hz gán cho vị trí H-13a Vị trí H-13b tín hiệu doubletdoublet 3,84 ppm với số tương tác 4,0 16,5 Hz Tín hiệu hai nhóm metoxy cộng hưởng 3,89 3,93 ppm Tín hiệu singlet hai 31 proton 4,07 ppm đặc trưng nhóm metylen (H-3) Vị trí proton H-14 cộng hưởng 4,17 ppm, tín hiệu doublet-doublet với số tương tác 3,5 12,0 Hz Hai tín hiệu doublet 4,45 ppm 5,54 ppm có số tương tác 17,5 Hz qui gán cho vị trí H-6a H-6b Ngồi ra, phổ thể đầy đủ tín hiệu cộng hưởng proton thơm có mặt phân tử Hình 3.6: Phổ 13C-NMR hợp chất 41a Phổ 13C-NMR thể đầy tín hiệu cộng hưởng 19 nguyên tử cabon có mặt phân tử Tín hiệu hai nhóm cacbonyl đặc trưng 165,2 162,2 ppm Tín hiệu hai nguyên tử cacbon liên kết với nhóm Ome 149,7 148,6 ppm Tín hiệu hai ngun tử cacbon nhóm OMe 61,5 61,6 ppm Tín hiệu cabon nhóm metyl 33.5 ppm Các nguyên tử bon lại xuất 28,5; 40.1; 51,6; 55,4; 121,3; 122,0; 122,2; 122,4; 126,1; 126,2; 127,4 127,7 * Phân tích cấu trúc hợp chất 41a phổ IR 32 Hình 3.7 Phổ IR hợp chất 41a Trên phổ IR hợp chất 41a có đỉnh hấp phụ 2988 cm-1 2901 cm-1 đặc trưng liên kết C-H bão hòa, đỉnh hấp phụ 1658cm-1 đặc trưng cho nhóm C=O, đỉnh hấp phụ 1057 cm-1 đặc trưng cho C-O-C Ngồi ra, phổ IR cịn xuất đỉnh hấp phụ liên kết C-H C=C nhân thơm * Phân tích cấu trúc hợp chất 41a phổ MS Hình 3.8 Phổ MS hợp chất 41a 33 Trên phổ ESI-MS cho pic ion phân tử m/z 341,0 [M+H]+ phù hợp với công thức phân tử C19H20N2O4 hợp chất 41a Như vậy, phương pháp phổ đại, cấu trúc hợp chất 41a chứng minh 3.4.2 Hợp chất 41b a Chuẩn bị hợp chất 41b Bằng phương pháp tương tự, cho hợp chất 40 phản ứng amin bậc 1: etylamin dung môi etanol nhiệt độ phòng, nhận hợp chất 41b với hiệu suất 89% 40 41b R = etyl (89%) Sơ đồ 3.5: Tổng hợp hợp chất 41b b Phân tích cấu trúc hợp chất 41b phổ NMR Hình 3.9 Phổ 1H-NMR hợp chất 41b 34 Phổ 1H-NMR hợp chất 41b xuất đầy đủ tín hiệu cộng hưởng Tín hiệu cộng hưởng proton nhóm -CH3 nhóm etyl thể 1,21 (3H, t, J=7.5 Hz, CH3), nhóm -CH2 3,52 (2H, m) Tín hiệu cộng hưởng dạng doublet-doublet 2,96 ppm với số tương tác 12,0 16,5 Hz gán cho vị trí H-13a Vị trí H-13b tín hiệu doublet-doublet 3,84 ppm với số tương tác 4,0 16,5 Hz Tín hiệu hai nhóm metoxy cộng hưởng 3,89 3,93 ppm Tín hiệu singlet hai proton 4,05 ppm đặc trưng nhóm metylen (H-3) Vị trí proton H-14 cộng hưởng 4,17 ppm, tín hiệu doublet-doublet với số tương tác 4,0 12,0 Hz Hai tín hiệu doublet 4,48 ppm 5,50 ppm có số tương tác 17,5 Hz qui gán cho vị trí H-6a H-6b Ngồi ra, phổ thể đầy đủ tín hiệu cộng hưởng proton thơm có mặt phân tử Hình 3.10: Phổ 13C-NMR hợp chất 41b Phổ 13 C-NMR thể đầy tín hiệu cộng hưởng 20 ngun tử cabon có mặt phân tử Tín hiệu hai nhóm cacbonyl đặc trưng 164,7 162,6 ppm Tín hiệu hai nguyên tử cacbon liên kết với nhóm OMe 149,7 148,5 ppm Tín hiệu hai nguyên tử cacbon nhóm OMe 35 61,6 61,7 ppm Tín hiệu cabon nhóm etyl 11,7 41,0 ppm Các nguyên tử bon lại xuất 28,2; 39.9; 49,0; 55,5; 121,4; 122,0; 122,2; 122,4; 126,1; 126,2; 127,4 127,6 Như vậy, phương pháp phổ đại, cấu trúc hợp chất 41b chứng minh 36 KẾT LUẬN Luận văn hoàn thành mục tiêu nội dung nghiên cứu: Bằng phương pháp tổng hợp hữu đại thường quy chuẩn bị thành công mẫu hợp chất trung gian ( 38, 39, 40 ) số hợp chất hexahydropyrazin-[1,2b]-isoquinolin (41a, 41b ) Đã phân tích, xác định cấu trúc phương pháp phổ đại: - Bằng phương pháp phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR; 13 C- NMR), phổ hồng ngoại (IR), khẳng định cấu trúc hợp chất hexahydropyrazin-[1,2b]-isoquinolin (41a, 41b ) - Đã sử dụng phương pháp phổ khối (MS) để xác định số khối hợp chất 41a, phổ khối hợp chất 41a cho pic ion giả phân tử m/z 341,0 [M+H]+ ( C19H20N2O4 ) Đã phân tích khẳng định cấu trúc sản phẩm trung gian ( 38, 39, 40 ) phương pháp phân tích phổ cộng hưởn từ hạt nhân (1H-NMR; 13CNMR) 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO T Arai, K Takahashi, A Kubo, New antibiotics saframycins A, B, C, D and E, J Antibiot., 30, 1015-1018 (1977) T Arai, K Takahashi, K Ishiguro, K Yazawa, Increased production of saframycin A and isolation of saframycin S, J Antibiot., 33, 951-960 (1980) J D Scott, R M Williams, Chemistry and Biology of the Tetrahydroisoquinoline Antitumor Antibiotics, Chem Rev., 102, 1669-1730 (2002) A E Wright, D A Forleo, G P Gunawardana, S P Gunasekera, F E Koehn, O J McConnell, Antitumor tetrahydroisoquinoline alkaloids from the colonial ascidian Ecteinascidia turbinata, J Org Chem., 55, 4508-4512 (1990) K T Rinehart, T G Holt, N L Fregeau, J G Stroh, P A Keifer, F Sun, L H Li, D G Martin, Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, and 770: potent antitumor agents from the Caribbean tunicate Ecteinascidia turbinata, J Org Chem 55, 4512-4515 (1990) M Garcia-Rocha, M D Garcia-Gravalos, J Avila, Characterisation of antimitotic products from marine organisms that disorganise the microtubule network: ecteinascidin 743, isohomohalichondrin-B and LL-15, Brit J Cancer, 73, 875-883 (1996) E J Martinez, T Owa, S L Schreiber, E Corey, Phthalascidin, a synthetic antitumor agent with potency and mode of action comparable to ecteinascidin 743, J Proc Natl Acad Sci., 98, 3496-3501 (1999) F Kawagishi, T Toma, T Inui, S Yokoshima, T Fukuyama, Total Synthesis of Ecteinascidin 743, J Am Chem Soc., 135 (37), 13684–13687 (2013) 38 E A Mash, L J Williams, S S Pfeiffer, Synthesis of ethyl N(diphenyl)methyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-3-carboxylates, Tetrahedron Letters., 38, 6977-6980 (1997) 10 L Syper, J Mlochowski, K Kloc, Synthesis of oxiranylquinones as new potential bioreductive alkylating agents, Tetrahedron, 39, 781-792, (1983) 11 R J Ardecky, F A J Kerdesky, M P Cava, Dienophilic reactions of 3[(trimethylsilyloxy)]-3-buten-2-one, J Org Chem., 46, 1483-1485, (1981) 12 S Claessens, J Jacobs, S Van Aeken, K A Tehrani, N De Kimpe, Synthesis of Benzo[f]isoindole-4,9-diones, J Org Chem., 73, 7555-755 (2008) 13 Tuyen Nguyen Van, Pieter Claes, Norbert De Kimpe, Synthesis of Functionalized Diketopiperazines as Cyclotryprostatin and Tryprostatin Analogues, Synlett, 24(8), 1006-1010 (2013) 14 Nguyen Van Tuyen, Vu Duc Cuong, Ngo Quoc Anh, Pham The Chinh, Dang Thi Tuyet Anh, Hoang Thi Phuong, Pham Thi Tham, Nguyen Thi Bich Thuan, Nguyen Thi Hanh and Vu Thi Thu Ha, Synthesis of several piperazidinedione derivatives, Vietnam Journal of Chemistry, 51(5A), 17-21 (2013) 15 Nguyễn Đình Triệu (2006), Các phương pháp vật lý ứng dụng hóa học, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội, Hà Nội 16 Nguyễn Đình Thành (2011), Cơ sở phương pháp phổ ứng dụng hoá học, NXB Khoa học kỹ thuật,Hà Nội 17 Nguyễn Minh Thảo (2001), Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội, Hà Nội 39 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ 1H-NMR hợp chất 38 Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR hợp chất 39 Phụ lục 3: Phổ 13C-NMR hợp chất 39 Phụ lục 4: Phổ 1H-NMR hợp chất trung gian 40 Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR hợp chất 41a Phụ lục 6: Phổ 13C-NMR hợp chất 41a Phụ lục 7: Phổ IR hợp chất 41a Phụ lục 8: Phổ MS hợp chất 41a Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR hợp chất 41b Phụ lục 10: Phổ 13C-NMR hợp chất 41b ... xuất hexahydropyrazin- [1, 2b] -isoquinolin 41a hiệu suất 83% (Sơ đồ 3.4) 30 40 41a (83%) Sơ đồ 3.4: Tổng hợp hợp chất 41a b Phân tích cấu trúc hợp chất 41a * Phân tích cấu trúc hợp chất 41a phổ. .. công mẫu hợp chất trung gian ( 38, 39, 40 ) số hợp chất hexahydropyrazin- [1, 2b] -isoquinolin (41a, 41b ) Đã phân tích, xác định cấu trúc phương pháp phổ đại: - Bằng phương pháp phân tích phổ cộng... PHẠM THỊ THANH DUNG PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT HEXAHYDROPYRAZIN- [1, 2b] -ISOQUINOLIN BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI Chun ngành: Hố Phân tích Mã sớ : 60 44 01 18 LUẬN VĂN THẠC