Phân tích cấu trúc của một số hợp chất indenoisoquinolene chứa mạch nhánh triazole

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC –––––––––––––––––––––––– VŨ HIỀN LƯƠNG PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT INDENOISOQUINOLINE CHỨA MẠCH NHÁNH TRIAZOLE Chuyên ngành: Hóa phân tích Mã số: 8440118 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS PHẠM THỊ THẮM THÁI NGUYÊN - 2018 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC –––––––––––––––––––––––– VŨ HIỀN LƯƠNG PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT INDENOISOQUINOLINE CHỨA MẠCH NHÁNH TRIAZOLE Chun ngành: Hóa phân tích Mã số: 8440118 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS PHẠM THỊ THẮM THÁI NGUYÊN - 2018 LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn: Lời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn PGS.TS Phạm Thị Thắm người giao đề tài, tận tình bảo truyền đam mê nghiên cứu cho em suốt q trình hồn thành luận văn, người tận tình hướng dẫn để em hoàn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo khoa Hóa học trường Đại học Khoa học - ĐHTN, tập thể thầy cô, anh chị bạn khoa Hóa học trường Đại học Khoa học - ĐHTN tạo điều kiện giúp đỡ em suốt q trình hồn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Văn Tuyến bạn NCS, HVCH phịng Hóa dược Viện Hóa học giúp đỡ em nhiều thực nghiệm suốt thời gian làm luận văn Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu toàn thể cán bộ, giáo viên, nhân viên Trường THPT Lê Chân –Đông Triều – Quảng Ninh tạo điều kiện thuận lợi thời gian cơng việc để em hồn thành luận văn Em xin gửi lời cảm ơn đến tất thầy cô dạy dỗ em nên người! Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè giúp đỡ em hồn thành luận văn Tác giả luận văn Vũ Hiền Lương i MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT iv DANH MỤC CÁC BẢNG v DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ vi DANH MỤC CÁC HÌNH vii MỞ ĐẦU vii Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan phương pháp phân tích cấu trúc 1.1.1 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) [1] 1.1.2 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 1.1.3.Phương pháp phổ khối lượng (MS) [1,4] 1.2 Hợp chất indenoisoquinoline 10 1.2.1 Một số phương pháp tổng hợp indenoisoquinoline 10 1.2.2 Một số tính chất indenoisoquinoline 12 1.3 Mục tiêu luận văn 13 Chương THỰC NGHIỆM 14 2.1 Phương pháp nghiên cứu, nguyên liệu thiết bị 14 2.1.1 Phương pháp nghiên cứu 14 2.1.2 Dụng cụ số thiết bị 14 2.1.3 Hóa chất dung môi 15 2.1.4 Định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết hợp chất sắc kí lớp mỏng 16 2.1.5 Xác nhận cấu trúc 16 2.2 Chuẩn bị mẫu 17 2.3 Đo mẫu phương pháp phổ 19 2.3.1 Đo phổ hợp chất 22 19 ii 2.3.2 Đo phổ hợp chất 23 20 Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 22 3.1 Phân tích cấu trúc hợp chất 22 22 3.1.1 Chuẩn bị mẫu nguyên liệu 22 22 3.2.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 22 22 3.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 23 28 3.2.2 Phân tích xác định cấu trúc hợp chất 23 phương pháp phổ 28 KẾT LUẬN 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO 35 DANH MỤC PHỤ LỤC 40 iii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT MS Phương pháp phổ khối lượng HRMS Phương pháp phổ khối lượng phân giải cao EI Phương pháp bắn phá dòng electron CI Phương pháp ion hóa hóa học FAB Phương pháp bắn phá nguyên tử nhanh DHA Dihydroartemisinin SKLM Sắc kí lớp mỏng TMS Chất chuẩn trimetyl silan DIPEA N,N’-Di -iso-propyletyl amin DIEA NMR Nuclear magnetic resonance- phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân DMSO-d6 Dimetyl sulfoxit-d6 IR Phương pháp phổ hồng ngoại THF Tetrahidrofuran MGM Mean Graph Midpoint-giá trị thử nghiệm lâm sàng CD Phổ lưỡng sắc tròn Top I enzim trình tháo xoắn ADN IC50 Nồng độ ức chế 50 % X- ray phân tử Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể Equiv (eq) Đương lượng iv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1: Các thiết bị cần dùng phịng thí nghiệm 14 Bảng 2.2: dụng cụ sử dụng phịng thí nghiệm 15 Bảng 2.3: Kết tính tốn lượng cần lấy quy trình tổng hợp (22) 17 Bảng 2.4: Kết tính tốn lượng cần lấy quy trình tổng hợp (23) 18 v DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin nhờ phản ứng ngưng tụ anhiđrit homophtalic với bazơ Schiff 11 Sơ đồ 1.2 Tổng hợp hợp chất 7-aza-indenoisoquinoline 12 Sơ đồ 3.1: Chuẩn bị mẫu hợp chất 22 22 Sơ đồ 3.2: Chuẩn bị mẫu hợp chất 23 28 vi DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Phổ hồng ngoại 2-metyl butan-1-ol Hình 1.2 Hệ thống phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân Hình 1.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân etyl benzen Hình 1.4 Phổ khối lượng tetrapeptit Hình 1.5 Một số dẫn chất indenoisoquinoline có hoạt tính ức chế Top1 cao 13 Hình 3.1: Phổ IR hợp chất 22 23 Hình 3.2: Phổ HRMS hợp chất 22 23 Hình 3.3: Phổ 1H -NMR hợp chất 22 24 Hình 3.4: Phổ 1H-NMR giãn hợp chất 22 vùng từ đến 10 ppm 25 Hình 3.5: Phổ 1H-NMR giãn hợp chất 22 vùng từ đến ppm 25 Hình 3.6: Phổ 13C -NMR hợp chất 22 26 Hình 3.7: Phổ 13C -NMR hợp chất 22 giãn từ vùng 120 ppm đến 200 ppm 27 Hình 3.8: Phổ 13C -NMR hợp chất 22 giãn từ vùng ppm đến 120 ppm 27 Hình 3.9 : Phổ IR hợp chất 23 28 Hình 3.10: Phổ HRMS hợp chất 23 29 Hình 3.11: Phổ 1H -NMR hợp chất 23 30 Hình 3.12: Phổ 1H -NMR hợp chất 23 vùng 7ppm-9ppm 31 Hình 3.13: Phổ 1H -NMR hợp chất 23 vùng ppm-6 ppm 31 Hình 3.14: Phổ 13C -NMR hợp chất 23 32 Hình 3.15: Phổ 13C -NMR hợp chất 23 vùng 100-200ppm 33 vii MỞ ĐẦU Các phương pháp phân tích hữu để xác định cấu trúc hợp chất phát triển từ lâu Trong thời kì đầu tiên, nhà khoa học có phương pháp đầu tay phổ hồng ngoại đo điểm chảy hợp chất Phương pháp đầu tay quan trọng giai đoạn phương pháp phân tích nguyên tố nhằm xác định C, H, N Đến ngày loạt phương pháp đời như: NMR chiều, chiều, phổ CD, phổ X-ray phân tử,… giúp cho việc xác định cấu trúc hợp chất hữu trở nên rõ ràng, xác nhanh nhiều so với trước Phân tích hữu trở thành phần quan trọng hóa học Các hợp chất indenoisoquinoline (1, 2, 3) có hoạt tính chống ung thư cao so với thuốc chống ung thư hệ camptothecin không gây hiệu ứng phụ, đặc biệt bền khơng bị thủy phân khơng có vòng lacton Tuy nhiên, hợp chất indenoisoquinoline hợp chất có cấu trúc tương đối phức tạp vấn đề phân tích xác định cấu trúc cách xác hợp chất nhằm hướng tới việc xem xét vị trí tương tác quan trọng hợp chất với receptor phân tử vấn đề quan trọng lý thú Đề tài tập trung nghiên cứu phân tích cấu trúc số hợp chất indenoisoquinoline có chứa mạch nhánh triazole phương pháp hóa lý đại phổ hồng ngoại (IR), cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) phổ khối lượng (MS) Kết luận văn sở khoa học giá trị cho việc nghiên cứu định tính định lượng dẫn xuất indenoisoquinoline chứa mạch nhánh triazole Phổ 13C -NMR xuất đầy đủ tín hiệu nguyên tử cacbon phân tử hợp chất 22 Hình 3.6: Phổ 13C -NMR hợp chất 22 Ta thấy xuất rõ ràng tín hiệu cacbon nhóm C=O 191,1 ppm; tín hiệu cacbon vịng triazole 157,4 ppm 144,8 ppm Tín hiệu nguyên tử cacbon vùng thơm δ (ppm): 162,6 (2xC); 162,8; 137,1; 134,3; 134,0; 133,3; 131,9; 130,9; 128,0; 127,0; 124,6; 124,0; 122,8; 122,5; 122,2; 107,1 tín hiệu nguyên tử cacbon vùng no δ (ppm): 67,0; 53,0; 47,9; 34,1; 41,8 (2xC) 26 Hình 3.7: Phổ 13C -NMR hợp chất 22 giãn từ vùng 120 ppm đến 200 ppm Hình 3.8: Phổ 13C -NMR hợp chất 22 giãn từ vùng ppm đến 120 ppm 27 Như phương pháp phổ IR, NMR, HRMS, cấu trúc hợp chất 22 chứng minh 3.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 23 3.2.1 Chuẩn bị mẫu nguyên liệu 23 Hợp chất 23 tổng hợp qua phản ứng azit 21 với tác nhân ankin-1 (b) qua phản ứng click với dung môi THF, xúc tác CuI hồi lưu 24 (sơ đồ 3.2): Sơ đồ 3.2: Chuẩn bị mẫu hợp chất 23 3.2.2 Phân tích xác định cấu trúc hợp chất 23 phương pháp phổ a) Phân tích cấu trúc hợp chất 23 phổ IR Hình 3.9 : Phổ IR hợp chất 23 28 Kết đo phổ IR hợp chất 23 thể hình 3.9 Trên hình 3.9 ta thấy tín hiệu nhóm OH đặc trưng 3444 cm-1, tín hiệu nhóm C=O 1653 cm-1, tín hiệu nhóm C-Br 526 cm-1 b) Phân tích cấu trúc hợp chất 23 phổ HRMS Hình 3.10: Phổ HRMS hợp chất 23 Kết đo HRMS hợp chất 23 thể hình 3.10 Tính tốn cho phân tử C22H18BrN4O3: 465,0557 [M+H]+, phổ HRMS tìm thấy mảnh 465,0554; 467,0533 Kết phù hợp với công thức phân tử hợp chất 23 c) Phân tích cấu trúc hợp chất 23 phổ NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR hợp chất 23 thể hình 3.11, hình 3.12 hình 3.13 Trên phổ 1H -NMR hợp chất 23, ta thấy xuất đầy đủ tín hiệu nguyên tử hidro hợp chất 23 Tín hiệu hidro 29 vịng triazole 8,21 ppm (1H, s) Tín hiệu hai nguyên tử hidro nhóm CH2 4,78 ppm (2H, s) Tín hiệu nguyên tử hidro vùng thơm δ (ppm): 8,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,81-7,84 (1H, td, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,52-7,55 (3H, m), 7,45-7,47 (2H, m), 5,71 (1H, d, J = 5,0 Hz) tín hiệu hidro vùng no 4,68 (2H, td, J = 4,0, 13,5 Hz), 4,604,64 (1H, dd, J = 7,0, 14,5 Hz), 4,44-4,49 (1H, m), 4,37-4,40 (1H, m) Hình 3.11: Phổ 1H -NMR hợp chất 23 30 Hình 3.12: Phổ 1H -NMR hợp chất 23 vùng 7ppm9ppm Hình 3.13: Phổ 1H -NMR hợp chất 23 vùng ppm-6 ppm Phổ 13 C-NMR hợp chất 23 thể hình 3.14 hình 3.15 Trên phổ 13C-NMR hợp chất 23 có đầy đủ tín hiệu 31 nguyên tử cacbon phân tử Tín hiệu cacbon nhóm C=O 190,1 ppm, tín hiệu cacbon vịng triazole 157,3 143,2 ppm Tín hiệu nguyên tử cacbon thơm δ (ppm): 162,8, 137,1, 134,3, 134,0, 133,4, 131,9, 130,9, 128,0, 127,0, 125,5, 124,6, 122,8, 122,5, 122,2, 107,1 tín hiệu cacbon no δ (ppm): 67,0, 53,2, 47,9, 23,4 Hình 3.14: Phổ 13C -NMR hợp chất 23 32 Hình 3.15: Phổ 13C -NMR hợp chất 23 vùng 100-200ppm Như vậy, cấu trúc hợp chất 23 chứng minh 33 KẾT LUẬN + Luận văn dùng phương pháp phù hợp để xử lý mẫu thu hợp chất indenoisoquinoline chứa mạch nhánh triazole + Luận văn phân tích cấu trúc hợp chất chứa mạch nhánh triazole 22, 23 phương pháp phổ đại IR, NMR, MS HRMS 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử, NXB Giáo dục Việt Nam, Hà Nội Đặng Như Tại, Trần Quốc Sơn (1998), Hóa học hữu cơ, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội, Hà Nội Đặng Như Tại, Ngơ Thị Thuận (2010), Hóa học hữu cơ, tập 1, NXB Giáo dục Việt Nam, Hà Nội Nguyễn Đình Triệu (2007), Các phương pháp phổ hóa học hữu hóa sinh, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội, Hà Nội Andrew Morell, Michael Placzek, SethParmley, SmithaAntony, Thomas S Dexheimer, Yves Pommier and Mark Cushman, “Nitrated Indenoisoquinolines as TopoisomeraseI Inhibitors: A Systematic Study and optimization”, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 4419 – 4430 Brian M Fox, Xiangshu Xiao, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, Bart L Staker, Lance Stewart, Mark Cushman, “Design, Synthesis, and Biological Alkenylindenoisoquinoline Evaluation of Cytotoxic 11- Topoisomerase I Inhibitors and Indenoisoquinoline – Camptothecin Hybrids”, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 3275 – 3282 Martin Conda-Sheridan, Eun-Jung Park, Daniel E Beck, P V Narimha Reddy, Trung X Nguyen, Bingjie Hu, Lian Chen, Jerry J White, Richard B van Breemen, John M Pezzuto, Mark Cushman, “Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Indenoisoquinoline Rexinoids with Chemopreventive Potential”, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 2581 – 2605 35 Katherine E Peterson, Maris A Cinelli, Andrew E Morrell, Akhil Mehta, Thomas S Dexheimer, Keli Agama, Smitha Antony, Yves Pommier, Mark Cushman, “Alcohol-, Diol-, and CarbohydrateSubstituted Indeooisoquinolines as Topoisomerase I Inhibitors: Investigating the Relationships Involving Stereochemistry, Hydrogen Bonding, and Biological Activity”, Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 4937 – 4953 Gang Ahn, Nadège Schifano-Faux, Jean-Francois Goossens, Brigitte Baldeyrou, Axel Couture, Pierre Grandclaudon, Amélie Lansiaux, Adina Ryckebusch, “Synthesis, cytotoxicity and topoisomerase inhibition properties of multifarious aminoalkylated indeno[1,2c]isoquinolin-5,11-diones”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 2259 – 2263 10 Xiaoyun Zhang, Rubing Wang, Li Zhao, Na Lu, Jubo Wang, Qidong You, Zhiyu Li, Qinglong Guo, “Synthesis and biological evaluations of novel indenoisoquinolines as topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22, 1276–1281 11 Xiangshu Xiao, Andrew Morrell, Phillip E Fanwick and Mark Cushmana, “On the mechanism of conversion of 4-carboxy-3,4dihydro-3-phenyl-1(2H) isoquinolones to indeno[1,2-c]isoquinolines by thionyl chloride”, Tetrahedron, 2006, 62, 9705–9712 12 Maris A Cinelli, P V Narasimha Reddy, Peng-Cheng Lv, Jian-Hua Liang, Lian Chen, Keli Agama, Yves Pommier, Richard B van Breemen, and Mark Cushman, “Identification, Synthesis, and Biological Evaluation of Metabolites of the Experimental Cancer Treatment Drugs Indotecan (LMP400) and Indimitecan (LMP776) and Investigation of Isomerically Hydroxylated Indenoisoquinoline Analogues as Topoisomerase I Poisons”, Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 10844−10862 13 Mark Cushman, Muthusamy Jayaraman, Jeffrey A Vroman, Anna K Fukunaga, Brian M Fox, Glenda Kohlhagen, Dirk Strumberg, and Yves Pommier, “Synthesis of New Indeno[1,2-c]isoquinolines: Cytotoxic Non-Camptothecin Topoisomerase I Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 3688-3698 36 14 Muthusamy Jayaraman, Brian M Fox, Melinda Hollingshead, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, Mark Cushman, “Synthesis of New Dihydroindeno[1-2]isoquinoline and Indenoisoquinolineium Chloride Topoisomerase I Inhibitors Having High in Vivo Anticancer Activity in the Hollow Fiber Animal Model”, Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45, 242- 249 15 Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Brian C Fort, Marintha Rae Meckley, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Synthesis and Anticancer Activity of Simplified Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors Lacking Substituents on the Aromatic Rings”, Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 56515661 16 Dirk strumberg, Yves Pommier, Kenneth Paull, Muthusamy Jayaraman, Pamela Nagafuji, and Mark Cushman, “Synthesis of Cytotoxic Indenoisoquinoline Topoisomerase I Poisons”, Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42, 446-457 17 Daulat Bikram Khadka, Won-Jea Cho, “3-Arylisoquinolines as novel topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19, 724-734 18 Daniel E Beck, Keli Agama, Christophe Marchand, Adel Chergui, Yves Pommier, and Mark Cushman, Synthesis and Biological Evaluation of New Carbohydrate-Substituted Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors and Improved Syntheses of the Experimental Anticancer Agents Indotecan (LMP400) and Indimitecan (LMP776), Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57, 1495−1512 19 Hue Thi My Van, Quynh Manh Le, Kwang Youl Lee, Eung-Seok Lee, Youngjoo Kwon, Tae Sung Kim, Thanh Nguyen Le, Suh-Hee Lee and Won-Jea Cho, “Convenient synthesis of indeno[1,2-c]isoquinolines as constrained forms of 3-arylisoquinolines and docking study of a topoisomerase I inhibitor into DNA-topoisomerase I complex”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 5763-5767 37 20 Won-Jea Cho, Quynh Manh Le, Hue Thi My Van, Kwang Youl Lee, Bok Yun Kang, Eung-Seok Lee, Sang Kook Lee and Youngjoo Kwon, “Design, docking, and synthesis of novel indeno[1,2-c]isoquinolines for the development of antitumor agents as topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 3531-3534 21 Prakash G.jagtap, Erkan Baloglu, Garry J Southan,Jon G Mabley, Hongshan Li, Jing Zhou, John van Duzer, Andrew L Salzman, va Csaba Szabó, Discovery of Potent Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 Inhibitors from the Modification of Indeno[1,2-c]isoquinolinone, Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, 5100-5103 22 Daulat Bikram Khadka, Quynh Manh Le, Su Hui Yang, Hue Thi My Van, Thanh Nguyen Le, Suk Hee Cho, Youngjoo Kwon, Kyung- Tae Lee, Eung- seok Lee, Won- Jea Cho,Design, synthesis and docking study of 5-amino substituted indeno[1,2-c]isoquinolines as novel topoisomerase I inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19, 1924–1929 23 Meslanie Dubois, Stéphane Lebrun, Axel Couture, Eric Deniau, Pierre Grandclaudon, “Alternative synthetic approaches to biologically active indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-diones”, 15th international electronic conterence on synthetic organic chemistry, 2011 24 Trung Xuan Nguyen, Monica Abdelmalak, Christophe Marchand, Keli Agama, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Synthesis and Biological Evaluation of Nitrated 7‑, 8‑, 9‑, and 10-Hydroxyindenoisoquinolines as Potential Dual Topoisomerase I (Top1)−Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (TDP1) Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58, 3188−3208 25 Stéphane Lebrun , Axel Couture , Eric Deniau , Pierre Grandclaudon, “Suzuki–Miyaura cross-coupling and ring-closing metathesis: a strategic combination to the synthesis of indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11diones”, Tetrahedron Letters, 2011, 52, 1481–1484 38 26 Andrew Morrell, Michael S Placzek, Jamin D Steffen, Smitha Antony, Keli Agama, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Investigation of the Lactam Side Chain Length Necessary for Optimal Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibition and Cytotoxicity in Human Cancer Cell Cultures, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 2040-2048 27 Martin Conda – Sheridan, P V Narasimha Reddy, Andrew Morrell, Brooklyn T Cobb, Christophe Marchand, Keli Agama, Adel Chergui, Amélie Renaud, Andrew G Stephen, Lakshman K Bindu, Yves Pommier Mark Cushman, ”Synthesis and Biological Evaluation of Indenoisoquinolines That Inhibit Both Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (Tdp1) and Topoisomerase I (Top1)”, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 182−200 28 Trung Xuan Nguyen, Andrew Morrell, Martin Conda-Sheridan, Christophe Marchand, Keli Agama, Alun Bermingam, Andrew G Stephen, Adel Chergui, Alena Naumova, Robert Fisher, Barry R O’Keefe, Yves Pommier, and Mark Cushman, “ Synthesis and Biological Evaluation of the First Dual Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (Tdp1)−Topoisomerase I (Top1) Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 4457−4478 29 Gang Ahn, Amélie Lansiaux, Jean-Francois Goossens, Christian Bailly, Brigitte Baldeyrou, Nadège Schifano-Faux, Pierre Grandclaudon, Axel Couture, Adina Ryckebusch, “Indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11-diones conjugated to amino acids: Synthesis, cytotoxicity, DNA interaction, and topoisomerase II inhibition properties”, Bioorganic & Medicinal Chemistry , 2010, 18, 8119–8133 30 Xiaoli Xu, Fang Liu, Shengmiao Zhang, Jianmin Jia, Zhiyu Li, Xiaoke Guo, Yong Yang, Haopeng Sun, Qidong You, “Indenoisoquinoline derivatives as topoisomerase I inhibitors that suppress angiogenesis by affecting the HIF signaling pathway”, Biomedicine & Pharmacotherapy , 2013, 67 , 715–722 39 DANH MỤC PHỤ LỤC Phụ lục : Phổ IR hợp chất (22) -pL1Phụ lục : Phổ HRMS hợp chất (22) - pL2Phụ lục : Phổ 1H-NMR hợp chất (22) - pL3Phụ lục 4: Phổ 13C-NMR hợp chất (22) - pL6Phụ lục 5: Phổ IR hợp chất (23) - pL9Phụ lục 6: Phổ MS hợp chất (23) - pL10Phụ lục 7: Phổ 1H-NMR hợp chất (23) - pL11Phụ lục 8: Phổ 13C-NMR hợp chất (23) - pL14- 40 ... đồ 3.1) Hợp chất 22 thu với hiệu suất 50% Sơ đồ 3.1: Chuẩn bị mẫu hợp chất 22 3.2.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 22 a) Phân tích cấu trúc hợp chất 22 phổ IR Hợp chất 22 phân tích cấu trúc phổ... mẫu nguyên liệu 22 22 3.2.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 22 22 3.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 23 28 3.2.2 Phân tích xác định cấu trúc hợp chất 23 phương pháp phổ 28 KẾT LUẬN... Chuẩn bị mẫu hợp chất 23 3.2.2 Phân tích xác định cấu trúc hợp chất 23 phương pháp phổ a) Phân tích cấu trúc hợp chất 23 phổ IR Hình 3.9 : Phổ IR hợp chất 23 28 Kết đo phổ IR hợp chất 23 thể hình