Phân tích cấu trúc của một số hợp chất 6 aryl piperazindione bằng các phương pháp phổ hiện đại

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TRẦN THỊ KIM NGỌC PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT 6-ARYL PIPERAZINDION BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC THÁI NGUYÊN - 2017 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TRẦN THỊ KIM NGỌC PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT 6-ARYL PIPERAZINDION BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI Chun ngành: Hóa phân tích Mã số: 60 44 01 18 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS PHẠM THẾ CHÍNH THÁI NGUYÊN - 2017 LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn: Lời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn TS Phạm Thế Chính người thầy giao đề tài, tận tình bảo truyền đam mê nghiên cứu cho em suốt q trình hồn thành luận văn, người thầy tận tình hướng dẫn để em hồn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Văn Tuyến, TS Phạm Thị Thắm bạn HVCH phòng Hóa dược Viện Hóa học giúp đỡ em nhiều thực nghiệm suốt thời gian làm luận văn Em xin chân thành cám ơn PGS.TS Dương Nghĩa Bang bạn HVCH phịng Hóa hữu khoa Hóa học trường Đại học Khoa học - ĐHTN giúp đỡ em nhiều suốt trình làm luận văn Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo khoa Hóa học trường Đại học Khoa học - ĐHTN, tập thể thầy cô, anh chị bạn khoa Hóa học trường Đại học Khoa học - ĐHTN tạo điều kiện giúp đỡ em suốt q trình hồn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu toàn thể cán giáo viên Trường THPT Marie Curie - Hải Phòng tạo điều kiện thuận lợi thời gian cơng việc để em hồn thành luận văn Em xin gửi lời cảm ơn đến tất thầy cô dạy dỗ em nên người! Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè giúp đỡ em hoàn thành luận văn Tác giả luận văn Trần Thị Kim Ngọc a MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN a MỤC LỤC b DANH MỤC SƠ ĐỒ e DANH MỤC HÌNH f DANH MỤC PHỤ LỤC g MỞ ĐẦU Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan phương pháp xác đinh ̣ cấ u trúc 1.1.1 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) [1] 1.1.2 Phương pháp phổ khối lượng (MS) [1,4] 1.1.3 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) [4] 1.2 Tách phân tích đồng phân đối quang [5] 1.2.1 Phương pháp tách đồng phân đối quang enzym 1.2.2 Tách phân tích đồng phân đối quang phương pháp hóa lý đại 1.2.3 Phân tích đối quang nhờ phương pháp NMR 1.2.4 Phương pháp sử dụng tác nhân chuyển dịch (Shift reagent) Mosher 1.3 Hợp chất PIPERAZINEDION 11 1.3.1 Cấu trúc piperazinedion 11 1.3.2 Hoạt tính sinh học piperazinedion 12 1.4 Mục tiêu luận văn 16 Chương 2: THỰC NGHIỆM 17 2.1 Phương pháp nghiên cứu, nguyên liệu thiết bị 17 2.1.1 Phương pháp nghiên cứu 17 2.1.2 Hóa chất dung mơi 17 2.1.3 Định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết hợp chất sắc kí lớp mỏng 17 2.1.4 Xác nhận cấu trúc 17 b 2.2 Phân tích cấu trúc hợp chất trung gian 5a,b 18 2.2.1 Tổng hợp ethyl (1S,3S)-1-(3-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate 18 2.2.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 5a,b 19 2.3 Tổng hợp chất trung gian 6a,b 20 2.4 Phân tích cấu trúc piperazinedion 7a,b 20 2.4.1 Tổng hợp hợp chất piperazinedion từ 7a,b 20 2.4.2 Phân tích cấu trúc 7a phổ IR 21 2.4.3 Phân tích cấu trúc 7a,b phương pháp phổ NMR 21 2.4.4 Phân tích cấu trúc 7a,b phương pháp phổ MS 22 2.5 Phân tích cấu trúc piperazinedion 8a,8b 23 2.5.1 Tổng hợp hợp chất piperazinedion từ 8a,b 23 2.5.2 Phân tích cấu trúc 8a,b phương pháp phổ NMR 23 2.6 Phân tích cấu trúc piperazinedion 9a,b 24 2.6.1 Tổng hợp hợp chất piperazinedion từ 9a,b 24 2.6.2 Phân tích cấu trúc 9a,b phương pháp phổ NMR 25 Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 3.1 Mục tiêu luận văn 27 3.2 Phân tích cấu trúc hợp chất trung gian 5a,b 28 3.2.1 Chuẩn bị mẫu nguyên liệu trung gian 5a,b 28 3.2.2 Phân tích cấu trúc trung gian 5a,b phổ NMR 28 3.3 Chuẩn bị hợp chất trung gian 6a,b 31 3.4 Phân tích cấu trúc piperazinedion 7a 7b 32 3.5 Phân tích cấu trúc piperazinedion 8a 8b 36 3.6 Phân tích cấu trúc piperazinedion 9a 9b 38 KẾT LUẬN 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO 42 PHỤ LỤC c DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT MS Phương pháp phổ khối lượng EI Phương pháp bắn phá dòng electron CI Phương pháp ion hóa hóa học FAB Phương pháp bắn phá nguyên tử nhanh GC Phương pháp sắc ký khí HPLC Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao DHA Dihydroartemisinin SKLM Sắc kí lớp mỏng TMS Chất chuẩn NTD.01 Ete allyl artemisinin NTD.031 Dẫn xuất epoxit NTD.039 Dẫn xuất mở vòng epoxit mCPBA meta-Chloroperoxybenzoic acid NMR Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân d DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1 Mục tiêu nghiên cứu luận văn 27 Sơ đồ 3.2 Tổng hợp chất trung gian 5a, 5b 28 Sơ đồ 3.3 Tổng hợp chất trung gian 6a,b 31 Sơ đồ 3.4 Tổng hợp hợp chất piperazinedion 7a 33 e DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Phổ hồng ngoại hept- 1-in Hình 1.2 Thiết bị phân tích phổ khối lượng (MS) Hình 1.3 Phổ khối lượng 3,4-Dimethoxyacetophenone Hình 1.4 Hệ thống phân tích phổ hạt nhân Hình 1.5 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1-etoxy-4-metoxynaphthalen Hình 1.6 Phổ 1H-NMR hỗn hợp (R,S)-1-phenylbutan-1-ol 10 Hình 1.7 Phổ 1H-NMR (R)-1-phenylbutan-1-ol (R)-1-phenylbutan-1ol 11 Hình 1.8: Hợp chất piperazinedion đơn giản 12 Hình 1.9 Các hợp chất tryprostatin 13 Hình 1.10 Cấu trúc cyclotryprostatins A-D 13 Hình 1.11 Tác nhân ức chế trùng hợp Tubulin 14 Hình 1.12 Cấu trúc số hợp chất ức chế PDE-5 14 Hình 1.13 Các chất đối kháng oxytoxin 15 Hình 3.1 Phổ 1H-NMR hợp chất cis-5a 29 Hình 3.2 Phổ 1H-NMR hợp chất trans-5b 31 Hình 3.3 Phổ IR hợp chất 7a 33 Hình 3.4 Phổ MS hợp chất 7a 34 Hình 3.5: Phổ 1H-NMR hợp chất 7a 35 Hình 3.6 Phổ 13C-NMR hợp chất 7a 36 Hình 3.7: Phổ 1H-NMR hợp chất 7b 36 Hình 3.8 Phổ 1H-NMR hợp chất 8a 37 Hình 3.9 Phổ 1H-NMR hợp chất 8b 38 Hình 3.10 Phổ 1H-NMR hợp chất 9a 39 Hình 3.11 Phổ 1H-NMR hợp chất 9b 40 f DANH MỤC PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ 1H-NMR hợp chất cis-5a 1- PL Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR hợp chất trans-5b 1- PL Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR hợp chất 8b 2- PL Phụ lục 4: Phổ 1H-NMR hợp chất 8a 2- PL Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR hợp chất 9a 3- PL Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR hợp chất 9b 3- PL Phụ lục 7: Phổ 13C-NMR hợp chất 9b 4- PL Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR hợp chất 7b 4- PL Phụ lục 9: Phổ 13C-NMR hợp chất 7b 5- PL Phụ lục 10: Phổ IR hợp chất 7b 5- PL Phụ lục 11: Phổ MS hợp chất 7b 6- PL Phụ lục 12: Phổ 1H-NMR hợp chất 7a 6- PL Phụ lục 13: Phổ 13C-NMR hợp chất 7a 7- PL Phụ lục 14: Phổ IR hợp chất 7a 7- PL Phụ lục 15: Phổ MS hợp chất 7a 8- PL g MỞ ĐẦU Phân tích cấu trúc hợp chất hữu số nhiệm vụ quan trọng Hóa học biết xác cấu trúc, có câu trả lời xác cho việc định tính, định lượng phân tích chúng mẫu nghiên cứu thực đời sống công nghệ Để phân tích cấu trúc của các hơ ̣p chấ t hữu có thể sử du ̣ng các phương pháp phổ phổ hồ ng ngoại, phổ tử ngoa ̣i khả kiến, phổ cô ̣ng hưởng từ ̣t nhân, phổ khố i lươ ̣ng Mỗi phương pháp cho phép xác định mô ̣t số thông tin khác cấ u trúc phân tử hỗ trợ lẫn việc xác định cấu trúc hợp chất hữu Piperazinedion lớp cấu trúc phổ biến tìm thấy tự nhiên có hoạt tính chống ung thư tryprostatins A (1) B (2), cyclotryprostatin A-D có hoạt tính ức chế chu kỳ phát triển tế bào động vật có vú, phenylahistin (8) có hoạt tính chống ưng thư nhờ ức chế q trình trùng hợp tubulin Ngồi hợp chất piperazinedion cịn có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut Do có hoạt tính sinh học q nên hợp chất nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu tổng hợp nhằm tìm kiếm hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú Các hợp chất thiên nhiên có nguồn gốc sinh vật biển piperazinedion thường có cấu trúc phức tạp với phân tử có nhiều nhân thơm, có nhiều trung tâm bất đối xứng nên việc phân tích cấu trúc hợp chất gặp nhiều khó khăn, địi hỏi phải có kết hợp nhiều phương pháp phân tích cấu trúc Do đề tài “Phân tích cấu trúc số hợp chất 6-aryl piperazindione phương pháp phổ đại” có ý nghĩa khoa học thực tiễn 6.20 ppm đặc trưng H-6 Ngồi phổ 1H-NMR tìm thấy đầy đủ tín hiệu cộng hưởng 13 proton thơm 6.72 (1H, dd, J = 2.0, 8.00 Hz, H-4´) 6.85-6.89 (2H, m, H-2´, 6´), 7.13-7.18 (3H, m, H-9,10,5´), 7.247.30 (6H, m, C6H5, H-8), 7.58 (1H, d, J =2.0 Hz, H-11) Các liệu phân tích phù hợp với liệu phổ hợp chất có cấu trúc tương tự công bố tài liệu [21-23] Như với việc phân tích phổ 1H-NMR cho phép khẳng định cấu trúc hợp chất 8a Hình 3.9 Phổ 1H-NMR hợp chất 8b Phân tích phổ 1H-NMR hợp chất 8b cho thấy phổ thể tín hiệu tương tự dịch chuyển phía trường cao so với 8a, điều hoàn toàn phù hợp với phân tích cấu trúc 7b phù hợp với kết luận [21-23] 3.6 Phân tích cấu trúc piperazinedion 9a 9b Hai hợp chất 9a 9b tổng hợp tương tự hai hợp chất 8a 8b Từ phản ứng hợp chất 6a 6b với đương lượng 4-metoxibenzyldehit điều kiện phản ứng tương tự Cấu trúc hợp chất 9a,b phân tích phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân Trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân 9a,9b thể đầy đủ tín hiệu cộng hưởng tương tự 8a 8b, nhiên phần nhân thơm tín hiệu 38 nhóm phenyl mà thay vào tín hiệu nhân thơm 1,4 tín thêm tín hiệu nhóm metoxi Các liệu hoàn toàn phù hợp với kết tương tự cơng bố [21-23] Hình 3.10 Phổ 1H-NMR hợp chất 9a 39 Hình 3.11 Phổ 1H-NMR hợp chất 9b 40 KẾT LUẬN + Luận văn vận dụng hiệu phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR, 13C-NMR để chứng minh cấu trúc hai hợp chất trung gian tetrahydro-β-cacbolin 5a 5b Trong khẳng định cấu trúc 5a có cấu hình cis, hợp chất 5b có cấu hình trans + Luận văn vận dụng hiệu đồng thời phép phân tích phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR phổ MS để chứng minh cấu trúc cặp đồng phân diastereomers piperazinedion 7a 7b + Luận văn vận dụng hiệu phép phân tích phổ 1H-NMR 13 C-NMR để chứng minh cấu trúc cặp đồng phân diastereomers piperazinedion 8a 8b; piperazinedion 9a 9b 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử, NXB Giáo dục Việt nam, Hà nội [2] Đặng Như Tại, Trần Quốc Sơn (1998), Hóa học hữu cơ, NXB Đại học Quốc gia Hà nội, Hà nội [3] Đặng Như Tại, Ngơ Thị Thuận (2010), Hóa học hữu cơ, tập 1, NXB Giáo dục Việt nam, Hà nội [4] Nguyễn Đình Triệu (2007), Các phương pháp phổ hóa học hữu hóa sinh, NXB Đại học Quốc gia Hà nội, Hà nội [5] Nguyễn Văn Tuyến (2012), Hóa hữu nâng cao - Các phương pháp tổng hợp hữu đại - Nxb Khoa học Kỹ thuật [6] Sammes, P G Naturally occurring 2,5-dioxopiperazines and related compounds In Fortschritte der Chemie Organischer Naturstoffe; Herz, W., Grisebach, H., Kirby, G W., Eds.; Springer-Verlag: Vienna, 1975; pp 51 − 118 [7] Hiteshkumar D J.; Chunchun, Z.; Shuo, Z.; Hao, Z.; Jun, M.; Xiaoxiang, L.; Xuebin, L.; Amy, M D.; Christine, M D.; Michael, A J.; Kirsten, S S.; Timothy, L M.; Hideaki, K.; Hiroyuki, O.; James M C., Bioorganic & Medicinal Chemistry 2008, 16, 4626-4651 [8] Takayuki, Y.; Eiji, I.; Yuzo, I.; Ayumu, S.; Hidetoshi, T.; Jun, S.; Tohru, F., Tetrahedron, 2011, 67, 6547- 6560 [9] Cheng-Bin, C.; Hideaki, K.; Hiroyuki, O., Tetrahedron 1997, 53(1), 5972 [10] Kanoh, K.; Kohno, S.; Asari, T.; Harada, T.; Katada, J.; Muramatsu, M.; Kawashima, H.; Sekiya, H.; Uno, I., Bioorg Med Chem Lett 1997, 7, 2847 [11] Kanoh, K.; Kohno, S.; Katada, J.; Hayashi, Y.; Muramatsu, M.; Uno, I., Biosci., Biotechnol., Biochem 1999, 63, 1130 42 [12] Kanzaki, H.; Yanagisawa, S.; Nitoda, T., Biosci., Biotechnol., Biochem 2004, 68, 2341 [13] Yamazaki, Y.; Sumikura, M.; Hidaka, K.; Yasui, H.; Kiso, Y.; Yakushiji, F.; Hayashi, Y., Bioorg Med Chem 2010, 18, 3169 [14] Patterson, B.; Bedding, A.; Jewell, H.; Payne, C.; Mitchell, M., Eur Urol Suppl., 2002, 1,152 [15] Manallack, D T.; Hughes, R A.; Thompson, P E., J Med Chem 2005, 48, 3449 [16] Alan D B, Chem Rev 2012, 112, 3641 − 3716 [17] Xiao-Xin, S.; Shi-Ling, L.; Wei, X.; Yu-Lan, X., Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 435-442 [18] Sen, X.; Xiao-Xin, S.; Jing, X.; Jing-Jing, Y.; Shi-Ling, L.; Wei-Dong, Lu., Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 2090-2096 [19] McCafferty, G P.; Pullen, M A.; Wu, C.; Edwards, R M.; Allen, M J.; Woollard, P M.; Borthwick, A D.; Liddle, J.; Hickey, D M.; Brooks, D P.; Westfall, T D., Am J Physiol 2007, 293, R299 [20] Borthwick, A D.; Liddle, J., Med Res Rev 2011, 31, 576 [21] Vũ Đức Cường, Luận án Tiến sỹ 2016; Viện Hóa Học, Viện Hàn Lâm Khoa học CN Việt Nam [22] Nguyen Van Tuyen, Vu Duc Cuong, Pham The Chinh, Dang Tuyet Anh, Ngo Quoc Anh, Vu Thu Ha, Synthesis of several piperazindione derivorties VietNam Journal of chemistry, 2013, 51, 17 [23] Vũ Đức Cường, Phạm Thế Chính, Đặng Thị Tuyết Anh, Phạm Thị Thắm, Nguyễn Văn Tuyến, Tổng hợp số hexahydropyratin - [1, 2b] - ISO quynolin, Tạp chí Hóa học, 2017, 55, 76 - 43 PHỤ LỤC 1/PL 2/PL 3/PL 4/PL 5/PL 6/PL 7/PL 8/PL ... việc phân tích cấu trúc hợp chất gặp nhiều khó khăn, địi hỏi phải có kết hợp nhiều phương pháp phân tích cấu trúc Do đề tài ? ?Phân tích cấu trúc số hợp chất 6- aryl piperazindione phương pháp phổ đại? ??...ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TRẦN THỊ KIM NGỌC PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT 6- ARYL PIPERAZINDION BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI Chun ngành: Hóa phân tích Mã số: 60 ... 20 2.4.2 Phân tích cấu trúc 7a phổ IR 21 2.4.3 Phân tích cấu trúc 7a,b phương pháp phổ NMR 21 2.4.4 Phân tích cấu trúc 7a,b phương pháp phổ MS 22 2.5 Phân tích cấu trúc piperazinedion