2 điều trị VTE BN k

ĐIỀU TRỊ VTE Ở BỆNH NHÂN ĐANG CÓ UNG THƯ: HEPARIN CÓ PHẢI LÀ LỰA CHỌN DUY NHẤT? GS TS BS VÕ THÀNH NHÂN ĐH Y Dược – BV Vinmec Central Park – Liên Chi Hội Tim Mạch Can Thiệp TP Hồ Chí Minh Ung thư có liên quan đến tình trạng tăng đơng máu: Các đường đề xuất sinh bệnh học CAT Ay C et al, Thromb Haemost 2017;117:219–230 Nguy VTE thay đổi theo diễn tiến tự nhiên bệnh ung thư1,2 Risk (odds ratio) Chemotherapy Hospitalization End of life Metastasis Diagnosis Progression Risk of VTE in the cancer population Remission Risk of VTE in the general population Time Overall, incidence rate of VTE is: 5.8 (95 % Cl 5.7–6.0) per 100 patient-years3 Lyman GH, Cancer 2011;117:1334–1349; Rao MV et al, Who's at risk for thrombosis? In: Cancer-associated thrombosis: new findings in translational science, prevention, and treatment New York: Informa Healthcare; 2007:1691–1692; Cohen AT et al, Thromb Haemost 2017;117:57–65 Huyết khối ung thư (CAT) làm giảm tiên lượng sống CAT is related to a 30-fold increased risk of death Exposure Patientyears Deaths Mortality per 100 patient-years (95% CI) HR (95% CI) 2,777,713 1750 0.63 (0.60–0.66) 1.0 (reference) Cancer only “You don’t die of a tumor right away 1317 67 5.1 (4.0–6.4) 2.6 (2.0–3.3) but 721 of a pulmonary embolism.” 5650 12.7 (11.9–13.7) 7.4 (6.8–8.2) Cancer and VTE 131 72 55.0 (43.6–69.3) 31.2 (24.6–39.6) None VTE only Adapted from Market Understanding - VTE among Oncologists - Produkt + Markt Healthcare - November 2017 - Full Report L.DE.MR.GM.09.2017.4218 Timp JF et al, Blood 2013;122:1712–1723 Thách thức điều trị kháng đông cho bệnh nhân VTE có ung thư Ung thư làm gia tăng nguy tái phát VTE nguy chảy máu nặng dùng kháng đông Chảy máu nặng* Tái phát VTE 30 Cumulative proportion of recurrent VTE (%) Cancer 20.7% No cancer 20 HR=3.2 10 6.8% Cumulative proportion of recurrent major bleeding (%) 30 Cancer No cancer 20 12.4% HR=2.2 10 4.9% 0 Time (months) 10 12 10 12 Time (months) *Defined as overt and associated with either a decrease in the haemoglobin level (at least 2.0 g/dl) or the need for transfusion (≥2 units of blood), if it was retroperitoneal or intracranial, or if the treatment had to be discontinued permanently Prandoni P et al, Blood 2002;100:3484–3488 Tiếp cận điều trị dự phòng cho BN ung thư có VTE nào? ACCP 2016 Guidelines: Acute Treatment and Secondary Prevention of VTE ACCP recommendation Grade of recommendation Acute DVT or haemodynamically stable PE and no cancer NOAC preferred to LMWH/VKA 2B LMWH/VKA preferred to LMWH alone 2C PE with hypotension Thrombolytic therapy (systemic rather than catheter-directed unless bleeding risk is high) 2B (2C) DVT or PE with cancer LMWH suggested over NOAC or VKA 2C Proximal DVT or PE months recommended over shorter duration 1B First proximal DVT or PE provoked by surgery or other transient risk factor months 1B (2B if low/moderate bleeding risk; 1B if high) Unprovoked DVT or PE Extended therapy if bleeding risk is low/moderate 2B months if bleeding risk is high 1B Extended therapy recommended over months’ therapy 1B (2B if high bleeding risk) Initial anticoagulation Duration of anticoagulant therapy DVT or PE associated with active cancer Kearon C et al, Chest 2016;149:315–352 Cân nhắc lựa chọn kháng đông BN CAT VKAs1–4 ◆ Cửa sổ điều trị hẹp ◆ ◆ Theo dõi INR thường xuyên ◆ TTR 57–59% vs 62% BN có khơng có ung thư hoạt động1 ◆ ◆ Tương tác với thức ăn thuốc, bao gồm thuốc hóa trị, khó chỉnh INR Ít hiệu LMWH điều trị CAT2–4 NOACs5–8 LMWHs Tiêm da hàng ngày (khó khăn tuân thủ điều trị kéo dài) Nguy HIT (giảm tiểu cầu heparin) ◆ Quan ngại chất lượng sống, BN ung thư ◆ Liều cố định không cần theo dõi hàng ngày ◆ Tạm ngưng tiến hành thủ thuật xâm tính lấn thuận Bên cạnh ◆ ◆ Dạng tiêm dễ dàng giảm liều (thuận lợi BN nơn mửa hay giảm tiểu cầu) ◆ tiện, Quanliệu ngại NOAC chỉnhcó liềuhiệu ◆ BN BN hóa vàtác andụng tồnphụ trị ung thư có VTE? Không LMWH với nguy xuất huyết vài loại khối u, ví dụ: ung thư đường tiêu hóa Các đặc điểm thuận lợi kháng đơng có ý nghĩa BN ung thư thường phải sử dụng lúc nhiều thuốc điều trị hỗ trợ Prins M et al, Lancet Haematol 2014;1:e37–e46; Lee AYY et al, N Engl J Med 2003;349:146–153; Lee AYY et al, JAMA 2015:341:677–686; Alk EA et al, Cochrane Database Rev 2014;7:CD006650; Cohen ATC et al, Thromb J 2018;16:21; Young A et al, J Clin Oncol 2018;36:2017–2023; Raskob GE et al, N Engl J Med 2018;378:615–624; Riva N et al, Blood Transfus 2015;13:181–183 Bên cạnh tính thuận tiện, liệu NOAC có hiệu an tồn BN ung thư có VTE? SELECT-D: Nghiên cứu pha III Rivaroxaban vs Dalteparin1,2 Study design: Prospective, randomized, open-label, multicentre pilot study N=406# Rivaroxaban* 15 mg bid for 21 days followed by 20 mg od Study population: Active cancer with symptomatic DVT and/or symptomatic or incidental PE R ECOG PS ≤2 Dalteparin 200 IU/kg daily for the first 30 days followed by 150 IU/kg daily months# *A dose reduction or discontinuation was specified for different levels of renal impairment; #the second randomization phase for extended treatment of VTE from to 12 months for patients with PE as an index event or patients with residual DVT at 5-month assessment was closed due to low recruitment Required sample size reduced from 530 to 400 patients for main trial comparison (95% CI for VTE recurrence ± 4.5%) Young A et al, Thromb Res 2016;140:S172–S173; Young A et al, J Clin Oncol 2018;36:2017–2023 RWE Trung bình, thay LMWH rivaroxaban, 18 BN có thêm BN bảo vệ khỏi tái phát VTE Number needed to treat (NNT) to prevent one event NNT= 18 versus LMWH over year Streiff MB et al Am J Hematol 2018;93:664–671 ARR=(Controleventrate)−(Experimentaleventrate)ARR=0.222−0.165=0.057 NNT=1/ARR=1/0.057=17.5 RWE Mayo Thrombophilia Clinic: Rivaroxaban, Apixaban or LMWH for the Treatment of CAT Phương pháp CAT* cấp chọn từ 01/3/2013 đến 30/01/2018 ◆ BN dùng rivaroxaban, apixaban hay LMWH# vòng 14 ngày sau chẩn đoán, hồn tất ≥3 tháng dùng kháng đơng ◆ BN Cancer characteristics at baseline‡ Scenario, n (%) Rivaroxaban (n=163) Apixaban (n=224) LMWH (n=363) Chemotherapy 103 (64.0) 151 (68.0) 246 (68.9) Metastatic 86 (56.2) 119 (58.3) 209 (64.9) Mean ± SD −0.4±1.20 −0.4±1.20 −0.6±1.15 Median (range) 0.0 (−2.0, 2.0) 0.0 (−2.0, 3.0) −1.0 (−2.0, 2.0) Ottawa score *Active cancer was defined as any evidence of cancer on computerized tomography or positron emission tomography imaging, cancer-related surgery, chemotherapy or radiation therapy within the past months or haematological cancer that was not in complete remission; #anticoagulant selection based on patient characteristics (ability to take medication once or twice a day, renal function); ‡no significant differences between treatment arms Wysokinski WE et al, Am J Hematol 2019;94:1185–1192 RWE Mayo Thrombophilia Clinic: Rivaroxaban, Apixaban or LMWH for the Treatment of CAT Rivaroxaban giảm tỷ lệ tử vong nhiều LMWH apixaban Rate per 100 patient-years (%) Rivaroxaban (n=163) LMWH (n=363) Apixaban vs rivaroxaban Apixaban (n=224) 60 55.7 53.8 50 HR (95% CI); p-value Recurrent VTE 1.31 (0.51–3.36); 0.57 0.85 (0.36–2.06); 0.73 Major bleeding 0.73 (0.32–1.66); 0.45 1.23 (0.61–2.50); 0.57 CRNM bleeding 0.31 (0.11–0.91); 0.03 2.84 (1.24–6.50); 0.01 Mortality 1.67 (1.20–2.33); 0.002 0.73 (0.56–0.96); 0.03 39.3 40 30 20 10 7.7 3.8 5.6 6.7 7.7 7.0 7.5 Rivaroxaban vs LMWH 3.5 3.2 Recurrent VTE Major bleeding CRNM bleeding Mortality The most common sites of bleeding were the gastrointestinal and genitourinary tract Three patients treated with apixaban and two with enoxaparin died because of intracranial bleeding to the tumour There were no known deaths from VTE recurrence Wysokinski WE et al, Am J Hematol 2019;94:1185–1192 CRNM: clinical relevant non major bleeding RWE Rivaroxaban giảm tỷ lệ tử vong nhiều so với LMWH Mortality in patients with CAT Cumulative incidence (%) 1.0 LMWH Rivaroxaban 0.8 27% 0.6 Lower mortality compared with LMWH 0.4 HR 0.73 (95% Cl 0.56–0.96) 0.2 0.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Time (years) Rivaroxaban LMWH 163 363 Wysokinski WE et al Am J Hematol 2019;94:1185‒1192 70 94 30 34 VTE recurrence and major bleeding were similar in both arms Cập nhật guidelines điều trị CAT Cập nhật khuyến cáo điều trị CAT Lựa chọn kháng đông Thời gian điều trị ISTH SSC 20181 ASCO 20192 ITAC 20193 NCCN 20194 ESC 20195 NOACs (edoxaban Khởi đầu kháng đông (5-10 rivaroxaban) LMWH ngày đầu tiên): LMWH thuốc lựa rivaroxaban chọn Dài hạn (