Nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng sinh học của một số dẫn chất 1,4 bis(1hbenzodimidazol 2 yl thio) butan​

BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI  SAR VUTHY NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT 1,4-BIS(1HBENZO[D]IMIDAZOL-2-YL-THIO) BUTAN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI  SAR VUTHY NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT 1,4-BIS(1HBENZO[D]IMIDAZOL-2-YL-THIO) BUTAN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS 2.DS T ịP ươ Nơi thực hiện: Bộ mô Cô Trườ HÀ NỘI - 2013 i p Dược ại ọc Dược Hà ội LỜI CẢM ƠN Sau thời gian làm việc nghiêm túc giúp đỡ tận tình thầy giáo, gia đình bạn bè, tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp “Nghiên cứu tổng hợp thử tác dụng sinh học số dẫn chất 1,4-bis(1Hbenzo[d]imidazol-2-yl-thio)butan” Lời đầu tiên, xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến thầy giáo PGS TS Nguyễn Đình Luyện trực tiếp hướng dẫn tạo điều kiện để giúp đỡ q trình nghiên cứu hồn thành khóa luận Đồng thời, xin chân thành cám ơn DS Nguyễn Văn Giang, DS Phạm Thị Hiền DS Nguyễn Thị Phương phân mơn Tổng hợp Hóa dược - Bộ mơn Cơng Nghiệp Dược nhiệt tình giúp đỡ tơi suốt thời gian thực khóa luận Tôi xin gửi lời cám ơn đến thầy cô, anh chị thuộc Bộ môn Công nghiệp Dược, thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho học tập suốt năm qua Cuối cùng, tơi xin gửi lời cám ơn đến gia đình bạn bè giúp đỡ, động viên, quan tâm tạo điều kiện thuận lợi cho suốt q trình học tập hồn thành khóa luận Tôi xin chân thành cám ơn! Hà Nội, ngày 21 tháng năm 2013 Sinh viên SAR VUTHY MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, HÌNH ẢNH DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Trang ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 KHÁI QUÁT CHUNG VỀ KHUNG BENZIMIDAZOL 1.1.1 Cấu trúc hóa học 1.1.2 Tính chất hóa học 1.2 KHÁI QUÁT CHUNG VỀ 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOL VÀ DẪN CHẤT 1.2.1 Công thức cấu tạo 2-mercaptobenzimidazol 1.2.2 Tính chất hóa lý học 2-mercaptobenzimidazol 1.3 TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA DẪN CHẤT 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOL 1.3.1 Tác dụng kháng khuẩn kháng nấm 1.3.2 Tác dụng giảm cholesterol máu chống xơ cứng động mạch 1.3.3 Tác dụng chống ung thư 1.3.4 Tác dụng chống co giật 10 + + 1.3.5 Tác dụng chống tiết acid dịch vị, ức chế bơm proton H /K -ATPase chống viêm loét dày 11 1.3.6 Các tác dụng khác dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol 13 1.4 CÁC PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP DẪN CHẤT 1,4-BIS(1H-BENZO[D]IMIDAZOL-2YL-THIO)BUTAN 13 1.4.1 Phản ứng đóng vịng tạo nhân 2-mercaptobenzimidazol từ o-phenylendiamin dẫn chất o-phenylendiamin 14 1.4.2 Phản ứng tạo bis(1H-benzo[d]imidazol-2-yl-thio) dẫn chất 15 1.4.3 Phản ứng vào vị trí N1 N1’ nhân benzimidazol 16 1.4.3.1 Phản ứng alkyl hóa 16 1.4.3.2 Phản ứng acyl hóa 16 CHƢƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 18 2.1.1 Hóa chất 18 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ 19 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 20 2.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.3.1 Tổng hợp hóa học 20 2.3.2 Xác định cấu trúc 21 2.3.3 Thử tác dụng sinh học 21 CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1 TỔNG HỢP HÓA HỌC 22 3.1.1 Tổng hợp 2-mercaptobenzimidazol 22 3.1.2 Tổng hợp 1,4-bis(1H-benzo[d]imidazol-2-yl-thio)butan 24 3.1.2.1 Tổng hợp tác nhân 1,4-dibromobutan 24 3.1.2.2 Tổng hợp 1,4-bis(1H-benzo[d]imidazol-2-yl-thio)butan 25 3.1.3 Tổng hợp số dẫn chất vị trí N1 N1’ 1,4-bis(1Hbenzo[d]imidazol-2-yl-thio)butan 26 3.1.3.1 Tổng hợp 1,4-bis(1-benzyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl-thio)butan .26 3.1.3.2 Tổng hợp 1,4-bis(1-methoxycarbonylmethyl-1H-benzo[d]imidazol-2-ylthio)butan 28 3.1.3.3 Tổng hợp 1,4-bis(1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzo[d]imidazol-2-ylthio)butan 30 3.2 KIỂM TRA ĐỘ TINH KHIẾT CỦA CÁC DẪN CHẤT TỔNG HỢP ĐƢỢC 32 3.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT TỔNG HỢP ĐƢỢC 33 3.3.1 Kết phân tích phổ hồng ngoại (IR) 33 3.3.2 Kết phân tích phổ khối lượng (MS) 35 3.3.3 Kết phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( H-NMR) 36 3.4 THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC 38 3.4.1 Nguyên tắc 38 3.4.2 Cách tiến hành 38 3.5 BÀN LUẬN 42 3.5.1 Về tổng hợp hóa học 42 3.5.2 Về thử tác dụng sinh học 47 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 48 KẾT LUẬN 48 KIẾN NGHỊ 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ADN ATCC AcOH CTCT DMF DMSO DMAc EtOCS2K EtOH ECA HIV H – NMR IR MCA MeOH MS Rf SKLM THF o t o t nc µM VSV VK DANH MỤC CÁC BẢNG STT Bảng 1.1 Các dẫn Bảng 1.2 Các dẫn Bảng 1.3 Các dẫn Bảng 1.4 Các dẫn Bảng 1.5 Các dẫn Bảng 1.6 Các dẫn Bảng 1.7 Các dẫn Bảng 1.8 Các dẫn Bảng 2.1 Các hóa Bảng 2.2 Các máy Bảng 3.1 Tóm tắt k Bảng 3.2 Giá trị R Bảng 3.3 Kết p Bảng 3.4 Kết p Bảng 3.5 Kết p chất tổ Bảng 3.6 Các môi Bảng 3.7 Kết t Bảng 3.8 Kết t DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, HÌNH ẢNH STT Hình 1.1 Hình 1.2 Hình 1.3 Hình 1.4 Hình 1.5 Hình 1.6 Hình 1.7 Hình 1.8 Hình 1.9 Hình 1.10 Hình 1.11 Hình 1.12 Hình 1.13 Hình 1.14 -1 (M = 534g.mol ) N N S N (CH2)4 S N [2M+Na] Phụ lục 8: Phổ khối lượng phân tử (MS) chất III-b + CH2COOCH3 N N S (CH2)4 S N N H3COOCH2C -1 (M = 498g.mol ) Phụ lục 9: Phổ khối lượng phân tử (MS) chất III-c CH2COOC2H5 N N S (CH2)4 S N N C2H5OOCH2C -1 (M = 526g.mol ) Phụ lục 10: Phổ khối lượng phân tử (MS) chất III-d CH2COOC2H5 N N S (CH2)4 N S N C2H5OOCH2C -1 (M = 526g.mol ) [2M+Na] Phụ lục 11: Phổ khối lượng phân tử (MS) chất III-d + H N S N H Phụ lục 12: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( H-NMR) chất II-a H N S N H Phụ lục 13: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( H-NMR) chất II-a H N N S (CH2)4 S N N H Phụ lục 14: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( H-NMR) chất III-a H N N S (CH2)4 N S N H Phụ lục 15: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( H-NMR) chất III-a N N S N (CH2)4 S N Phụ lục 16: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( H-NMR) chất III-b N N S (CH2)4 S N Phụ lục 17: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( H-NMR) chất III-b N CH2COOCH3 N N S (CH2)4 N S N H3COOCH2C Phụ lục 18: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( H-NMR) chất III-c CH2COOCH3 N N S (CH2)4 S N N H3COOCH2C Phụ lục 19: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( H-NMR) chất III-c CH2COOC2H5 N N S (CH2)4 S N N C2H5OOCH2C Phụ lục 20: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( H-NMR) chất III-d CH2COOC2H5 N N S (CH2)4 S N N C2H5OOCH2C Phụ lục 21: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( H-NMR) chất III-d CH2COOC2H5 N N S (CH2)4 N S N C2H5OOCH2C Phụ lục 22: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( H-NMR) chất III-d ... chung dẫn chất 2mercaptobenzimidazol theo nghiên cứu K Anandarajagopal cộng Bảng 1.6 Các dẫn chất công thức (22 ) có tác dụng chống co giật: Ký hiệu chất 22 a 22 b 22 c 22 d 22 e 22 f 22 g 22 h 22 i 22 j Các... tài ? ?Nghiên cứu tổng hợp thử tác dụng sinh học số dẫn chất 1,4- bis(1Hbenzo[d]imidazol -2- yl- thio)butan” với mục tiêu chính: Tổng hợp số dẫn chất 1,4- bis(1H-benzo[d]imidazol -2- yl- thio)butan Thử. .. 19 2. 2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 20 2. 3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2. 3.1 Tổng hợp hóa học 20 2. 3 .2 Xác định cấu trúc 21 2. 3.3 Thử tác dụng sinh học