Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của một số hợp chất 1,2,3 triazol có chứa đồng thời vòng isatin và hợp phần monosaccaride bằng phản ứng click TT TIẾNG ANH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ Nguyễn Minh Trí NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT 1,2,3-TRIAZOLE CĨ CHỨA ĐỒNG THỜI VỊNG ISATIN VÀ HỢP PHẦN MONOSACCHARIDE BẰNG PHẢN ỨNG CLICK Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số : 9.44.01.14 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội – 2021 Cơng trình hồn thành tại: Học viện Khoa học Công nghệ – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Người hướng dẫn khoa học 1: GS TS Nguyễn Đình Thành Người hướng dẫn khoa học 2: TS Đặng Thị Tuyết Anh Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án tiến sĩ cấp Học viện, họp Học viện Khoa học Công nghệ - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam vào hồi ’, ngày tháng năm 2021 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Học viện Khoa học Công nghệ - Thư viện Quốc gia Việt Nam MỞ ĐẦU Tính cấp thiết luận án Isatin (1H-Indole-2,3-dione) indole nội sinh tìm thấy não lồi động vật có vú, mơ ngoại biên dịch thể, thể nhiều hoạt tính sinh học đáng ý, hoạt tính chống ung thư kháng khuẩn, kháng nấm, chống co giật, chống lao, kháng HIV, chống oxy hoá, chống viêm, gây tê, chống trầm cảm, v.v Hoá học carbohydrate, đặc biệt hoá học mono- disaccharide, nghiên cứu cách rộng rãi, việc gắn kết dị vòng vào phân tử carbohydrate hứa hẹn mang lại nhiều tính chất mới, đặc biệt tính chất sinh học Sự cộng hợp vịng hố 1,3-lưỡng cực theo Huisgen xúc tác Cu(I) azide alkyne-1 để tạo thành dẫn xuất 1,2,3-triazole sử dụng rộng rãi để tổng hợp dị vòng Các dẫn xuất dị vòng 1,2,3-triazole sử dụng rộng rãi chữa bệnh, nay, việc nghiên cứu tổng hợp thăm dị hoạt tính sinh học chúng lĩnh vực quan trọng nghiên cứu phát triển thuốc Có cơng trình nghiên cứu chứng tỏ rằng, triazole có khả kháng lao chống nấm tốt, đặc biệt khả chống nấm bội nhiễm, bệnh phổ biến nước có khí hậu nóng ẩm Việt Nam Với mục đích đóng góp thêm vào việc nghiên cứu tạo hợp chất kỳ vọng thể hoạt tính sinh học tốt, tiến hành lựa chọn đề tài cho Luận án Tiến sĩ “Nghiên cứu tổng hợp tính chất số hợp chất 1,2,3-triazol có chứa đồng thời vòng isatin hợp phần monosaccharide phản ứng click” Mục tiêu nghiên cứu luận án - Tổng hợp số dãy hợp chất 1,2,3-triazole có chứa đồng thời dị vịng isatin hợp phần monosaccaride (như D-glucose D-galactose) - Thăm dò hoạt tính sinh học số dãy hợp chất 1,2,3-triazole Các nội dung nghiên cứu luận án - Tổng hợp hợp phần monosaccharide chứa nhóm azide 1-alkyne - Tổng hợp isatin phản ứng Sandmeyer phản ứng electrophile vào vòng isatin gắn nhóm cầu nối có độ dài mạch khác vào vị trí N-1 vịng isatin với nhóm 1-alkyne nhóm azido - Thực phản ứng click isatin với hợp phần monosaccharide - Xác định cấu trúc hợp chất thu phương pháp vật lí đại IR, NMR, MS - Thử nghiệm hoạt tính sinh học số dãy hợp chất 1,2,3-triazole CHƯƠNG TỔNG QUAN Chương bao gồm phần tổng quan sau: Giới thiệu chung isatin dẫn xuất; Phương pháp tổng hợp isatin thế; Tính chất vật lí isatin; Tính chất hóa học isatin dẫn xuất; Tổng quan hợp chất 1,2,3-triazole; Tổng quan phản ứng click; Sử dụng siêu âm tổng hợp hữu cơ; Sử dụng vi sóng tổng hợp hữu CHƯƠNG THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thực nghiệm (i) Điều chế chất xúc tác đồng: Bao gồm xúc tác Cu@MOF-5, Cu/Montmorillonite K10, CuNPs/Montmorillonite K10, CuI, Cu(im)2 (ii) Tổng hợp hợp phần monosaccharide: Bao gồm hợp phần 1,2:3,4-di-O-isopropylidene-6-azido-6-deoxy-α-D-galactopyranose, 1,2:3,4di-O-isopropylidene-6-O-(2-propynyl)-α-D-galactopyranose, 2,3,4,6-tetra- O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide, 6-azido-6-deoxy-1,2,3,4-tetra-O-acetylα-D-glucose propargyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside (iii) Tổng hợp isatin 12a-m: (iv) Tổng hợp hợp chất (N-propargyl)isatin 13a-m: (v) Tổng hợp hợp chất N-(ω-bromoalkyl)isatin 14a-m: (vi) Tổng hợp N-(ω-azidoalkyl)isatin 15a-m: (vii) Tổng hợp 1,2,3-triazole 16a-m từ (N-propargyl)isatin 13a-m 1,2:3,4-di-O-isopropylidene-6-azido-6-deoxy-α-D-galactopyranose 3: (viii) Tổng hợp 1,2,3-triazole 17a-m từ (N-propargyl)isatin 13a-m 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide 7: (ix) Tổng hợp 1,2,3-triazole 18a-m từ (N-propargyl)isatin 13a-m 6-azido-6-deoxy-1,2,3,4-tetra-O-acetyl-α-D-glucose 10: (x) Tổng hợp 1,2,3-triazole 19a-c, e-g, i-m từ N-(ω-azidoalkyl)isatin 1,2:3,4-di-O-isopropylidene-6-O-(2-propynyl)-α-D-galactopyranose: (xi) Tổng hợp 1,2,3-triazole 20a-c, e-g, i-m từ N-(ω-azidoalkyl)isatin propargyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside: (xii) Đánh giá hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định hoạt tính kháng tế bào ung thư dãy hợp chất 17a-m 2.2 Phương pháp nghiên cứu Bao gồm phương pháp sau: Phương pháp tổng hợp hữu cơ, phương pháp tinh chế kiểm tra độ tinh khiết, phương pháp chiết lỏng-lỏng phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Tổng hợp hợp phần monosaccharide chứa nhóm azido propargyl 3.1.1 Tổng hợp 1,2:3,4-di-O-isopropylidene-6-azido-6-deoxy-α-D- galactopyranose (3) Hợp chất tổng hợp qua giai đoạn, xuất phát từ α-galactose monohydrate Sản phẩm thu dạng dầu, màu đỏ, hiệu suất tổng cộng đạt khoảng 67% IR (KBr), ν (cm-1): 2988 2935 (νCH alkane), 1211 1069 (νC-O-C ether), 2102 (νN=N=N) 3.1.2 Tổng hợp 1,2:3,4-di-O-isopropylidene-6-O-(2-propynyl)-α-D- galactopyranose Hợp chất tổng hợp từ phản ứng 1,2:3,4-di-O-isopropylideneα-D-galactopyranose với NaH, sau propargyl bromide tạo thành sản phẩm dạng dầu, màu vàng đậm IR (KBr), ν (cm-1): 2983 2931 (νCH alkane), 1379 (δCH), 1209 1064 (νC-O-C ether), 2177 (νC≡C) 3.1.3 Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide Hợp chất tổng hợp trải qua hai giai đoạn, xuất phát từ hợp chất αD-glucose monohydrate Chất đầu trải qua giai đoạn bao gồm: acetyl hóa anhydride acetic, sau brom hóa để tạo thành sản phẩm acetobromoglucose, sản phẩm chuyển hoá thành dẫn xuất azide phản ứng với natri azide dung môi DMF khan Sản phẩm sau tinh chế dạng tinh thể hình kim, màu trắng Đnc 126−128°C IR (KBr), ν (cm-1): 2970 2908 (νCH alkane), 1367 (δCH), 1749 (νC=O ester), 1203 1035 (νC-O-C ether), 2117 (νN=N=N) 3.1.4 Tổng hợp 6-azido-6-deoxy-1,2,3,4-tetra-O-acetyl-α-D-glucose Hợp chất 10 tổng hợp từ chất đầu D-glucose qua giai đoạn Ở giai đoạn thứ nhất, D-glucose cho phản ứng với p-toluenesulfonyl chloride nhiệt độ 128) Đối với dịng tế bào Hep G2 hoạt tính ức chế hợp chất 17l tốt với giá trị IC50 29,5 ±0,5; hợp chất thể hoạt tính khác theo thứ tự giảm dần 17c (81,58±1,5), 17h (81,13±1,8), 17e (83,12±1,9) 17d (86,86±2,0) Các hợp chất cịn lại khơng thể hoạt tính (IC50 > 128) 22 KẾT LUẬN Đã tổng hợp số hợp phần monosaccharide cần thiết Đã tổng hợp 13 hợp chất N-propargylisatin 13a-m từ isatin tương ứng 12a-m phương pháp vi sóng đun cách thủy 50 oC, có 12 hợp chất Cấu trúc sản phẩm xác nhận phổ IR, NMR MS Đã tổng hợp 43 hợp chất N-(ω-bromoalkyl)isatin 14a-m phản ứng alkyl hóa isatin 12a-m tác nhân n-(1,ωdibromoalkane) phương pháp khuấy từ siêu âm nhiệt độ phịng, có 21 hợp chất Sản phẩm ghi phổ IR số hợp chất đại diện dãy đo điểm nóng chảy Đã tổng hợp 43 hợp chất N-(ω-azidoalkyl)isatins 15a-m phản ứng azide hóa hợp chất N-(ω-bromoalkyl)isatin 14a-m tác nhân natri azide, sử dụng phương pháp siêu âm đun cách thủy 65-70 oC, tất hợp chất Sản phẩm sau tổng hợp ghi phổ IR NMR số hợp chất đại diện dãy đo điểm nóng chảy Đã tổng hợp 13 hợp chất lai 1,2,3-triazole−isatin 16a-m phản ứng N-propargylisatins 13a-m với hợp phần 1,2:3,4-di-Oisopropylidene-6-azido-6-deoxy-α-D-galactopyranose phương pháp đun cách thủy 75-80 oC, xúc tác Cu@MOF-5 dung môi ethanol 99% Tất hợp chất Cấu trúc sản phẩm xác nhận phổ IR, 1D 2D NMR, MS Đã tổng hợp 13 hợp chất lai 1,2,3-triazole−isatin 17a-m phản ứng N-propargylisatins 13a-m với hợp phần 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl azide phương pháp đun cách thủy 75-80 oC, xúc tác CuI dung môi t-BuOH/H2O Tất hợp chất Cấu trúc sản phẩm xác nhận phổ IR, 1D 2D NMR, MS Đã tổng hợp 13 hợp chất lai 1,2,3-triazole−isatin 18a-m phản ứng N-propargylisatins 13a-m với hợp phần 6-azido-6-deoxy-1,2,3,4tetra-O-acetyl-α-D-glucose 10 phương pháp đun cách thủy 75-80 oC, 23 xúc tác Cu@MOF-5 dung môi ethanol 99% Tất chất Cấu trúc sản phẩm xác nhận phổ IR, 1D, 2D NMR, MS Đã tổng hợp 33 hợp chất lai 1,2,3-triazole−isatin 19a-c,e-g,i-m phản ứng N-(ω-azidoalkyl)isatins 15a-m với hợp phần 1,2:3,4-di-O-isopropylidene-6-O-(2-propynyl)-α-D-galactopyranose phương pháp đun cách thủy 75-80 oC, xúc tác CuI dung môi tBuOH/H2O Tất chất Cấu trúc sản phẩm xác nhận phổ IR, 1D 2D NMR, MS Đã tổng hợp 33 hợp chất lai 1,2,3-triazole−isatin 20a-c,e-g,i-m phản ứng N-(ω-azidoalkyl)isatins 15a-m với hợp phần propargyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside 11 phương pháp đun cách thủy 75-80 oC, xúc tác Cu0/Mont-K10 dung môi tBuOH/H2O Tất chất Cấu trúc sản phẩm xác nhận phổ IR, 1D 2D NMR, MS 10 Đã thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định hoạt tính gây độc tế bào dịng tế bào ung thư KB Hep G2 dãy hợp chất lai 1,2,3-triazole−isatin 17a-m Kết cho thấy, hợp chất thuộc dãy khả ức chế vi sinh vật kiểm định có hoạt tính ức chế tế bào ung thư so với chất tham chiếu ellipticine NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN - Đã tổng hợp xác định cấu trúc hợp chất sau tổng hợp: + 13 hợp chất N-propargylisatin từ isatin tương ứng + 43 hợp chất N-(ω-bromoalkyl)isatin phản ứng alkyl hóa + 43 hợp chất N-(ω-azidoalkyl)isatins phản ứng azide hóa + 13 hợp chất 16a-m, 13 hợp chất 17a-m, 13 hợp chất 18a-m, 33 hợp chất 19 33 hợp chất 20, tất hợp chất - Đã thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định hoạt tính gây độc tế bào dòng tế bào ung thư KB Hep G2 dãy 17a-m 24 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ Nguyen Dinh Thanh, Nguyen Minh Tri, Luong Ngoc Ha, Dang Thi Tuyet Anh, Vu Ngoc Toan, Contribution to synthesis of some substituted Npropargyl isatins, Vietnam Journal of Chemistry, 56 (5e12), 358-362 (2018) Nguyen Minh Tri, Nguyen Dinh Thanh, Luong Ngoc Ha, Dang Thi Tuyet Anh, Vu Ngoc Toan, Nguyen Thi Kim Giang, Study on synthesis of some substituted N-propargyl isatins by propargylation reaction of corresponding isatins using potassium carbonate as base under ultrasoundand microwave-assisted conditions, Chemical Papers, 75, 4793–4801 (2021), DOI:10.1007/s11696-021-01697-6 Nguyễn Minh Trí, Vũ Ngọc Tốn, Nguyễn Đình Thành, Nguyễn Thị Thu Hường, Nguyễn Thị Ánh Tuyết, Nguyễn Thị Kim Giang, Đặng Thị Tuyết Anh, Phân tích phổ NMR số hợp chất sản phẩm phản ứng click tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide N- propargylisatin thế, Tạp chí phân tích Hóa, Lý Sinh học, Tập 26, Số 2, 141−146 (2021) Nguyễn Minh Trí, Vũ Ngọc Tốn, Đặng Thị Tuyết Anh, Hoàng Mai Linh, Lương Ngọc Hà, Nguyễn Đình Thành, Phân tích phổ NMR số sản phẩm phản ứng click 6-azido-6-deoxy-1,2:3,4-di-Oisopropylidene-α-D-galactopyranose N-propargylisatin, Tạp chí Nghiên cứu Khoa học Cơng nghệ qn sự, Báo cáo hội thảo quốc gia Ứng dụng công nghệ cao vào thực tiễn năm 2021, chấp nhận đăng, 08/2021 Nguyễn Minh Trí, Nguyễn Đình Thành, Vũ Ngọc Tốn, Hồng Mai Linh, Ngơ Thị Ngọc Mai, Trần Thị Hải Yến, Ngô Thị Thùy, Nguyễn Thị Thúy Hường, Phạm Thị Thúy Vân, Trần Thị Hải Yến, Nguyễn Thị Kim Giang, Đặng Thị Tuyết Anh, Góp phần nghiên cứu tổng hợp số N-(ωazidoalkyl)isatin từ isatin khơng thế, Tạp chí Khoa học, Đại học Quốc gia Hà Nội, chấp nhận đăng, 10/2021 25 ... có chứa đồng thời vịng isatin hợp phần monosaccharide phản ứng click? ?? Mục tiêu nghiên cứu luận án - Tổng hợp số dãy hợp chất 1,2,3- triazole có chứa đồng thời dị vòng isatin hợp phần monosaccaride. .. vào việc nghiên cứu tạo hợp chất kỳ vọng thể hoạt tính sinh học tốt, chúng tơi tiến hành lựa chọn đề tài cho Luận án Tiến sĩ ? ?Nghiên cứu tổng hợp tính chất số hợp chất 1,2,3- triazol có chứa đồng. .. dị hoạt tính sinh học số dãy hợp chất 1,2,3- triazole Các nội dung nghiên cứu luận án - Tổng hợp hợp phần monosaccharide chứa nhóm azide 1-alkyne - Tổng hợp isatin phản ứng Sandmeyer phản ứng electrophile