Luận văn thạc sĩ Dược phẩm, Điều chế, Họ tùng bách, Hóa hữu cơ

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Nguyễn Hữu Tùng TỔNG HỢP BẤT ĐỐI MẠCH ESTER CỦA HOMOHARRINGTONINE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – 2013 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Nguyễn Hữu Tùng TỔNG HỢP BẤT ĐỐI MẠCH ESTER CỦA HOMOHARRINGTONINE Chuyên ngành : Hóa Hữu Mã số : 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS MẠC ĐÌNH HÙNG Hà Nội – 2013 Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 Lời cảm ơn Tôi muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Tiến sỹ Mạc Đình Hùng, ngƣời kiên nhẫn bảo giúp đỡ thời gian thực luận văn Những lời khuyên hữu ích động viên kịp thời thày giúp tơi vƣợt qua khó khăn q trình làm thí nghiệm Tơi xin cám ơn bạn sinh viên, học viên làm việc phịng thí nghiệm Hóa Dƣợc – Khoa Hóa – Trƣờng Đại học Khoa học tự nhiên – Đại học Quốc Gia Hà Nội trợ giúp nhiệt tình, ý kiến thảo luận bạn cho ý tƣởng hay để hồn thành cơng việc Hà Nội, Ngày 13 tháng 12 năm 2013 Nguyễn Hữu Tùng i Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 Bảng ký hiệu chữ viết tắt Ký hiệu Tên tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt EWG Electron withdrawing group Nhóm hút điện tử IR Infrared Hồng ngoại MS Mass spectroscopy Khối phổ NMR Nuclear magnetic resonance Cộng hƣởng từ TLC Thin-layer chromatography Sắc ký lớp mỏng CC Column chromatography Sắc ký cột DMAP 4-Dimethylaminopyridine DCC N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide LiHMDS Lithium bis(trimethylsilyl)amide (Lithium hexamethyldisilazide) PCC Pyridinium chlorochromate DMF Dimethylformamide DCM Dichloromethane đl HHT Đƣơng lƣợng Homoharringtonine ii Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 Danh mục bảng biểu, hình vẽ CHƢƠNG – TỔNG QUAN Bảng 1: Danh sách loài thuộc họ Cephalotaxus Hình 1.1 Cephalotaxus harringtonia Cephalotaxus fortunei Hình 1.2 Cephalotaxine dẫn xuất ester tìm thấy Cephalotaxus Hình 1.3 Các hợp chất phân lập đƣợc từ họ Cephalotaxus (1) Hình 1.4 Các hợp chất phân lập đƣợc từ họ Cephalotaxus (2) Hình 1.5 Cephalezomine G H Hình 1.6 Cephalotaxidine dẫn xuất dime dị hợp Hình 1.7 Các Cephlotaxine N-oxides tách từ C fortunei Hình 1.8 Cephastigiamide A Hình 1.9 Các dẫn xuất dẫn xuất epischelhammericine cephalezomine Hình 1.10 Các diterpenes phân lập từ C harringtonia Hình 1.11 Các diterpene tìm thấy C fortunei Hình 1.12 Các terpene phân lập đƣợc từ hạt C harringtonia Hình 1.13 Các flavonoids phân lập đƣợc từ nhánh C koreana Hình 1.14 Hai hợp chất C- methylated biflavone: taiwanhomoflavone-A B Sơ đồ 1.1 Tổng hợp ester mạch nhánh Cephalotaxus Orchidaceae ester Tietze Sơ đồ 1.2 Allyl hóa tác nhân LiHMDS Tietze iii Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 Sơ đồ 1.3 Phản ứng hydroxyl hóa phá bảo vệ Tietze Sơ đồ 1.4 Tổng hợp mạch nhánh Homoharringtonine theo phƣơng pháp d’Angelo từ racemic 2-benzyloxycyclohexanone Sơ đồ 1.5 Tổng hợp anhydroharringtonine Russell(1) Sơ đồ 1.6 Tổng hợp anhydroharringtonine Russell(2) Sơ đồ 1.7 Bán tổng hợp Homoharringtonine Robin từ ethylenic α-xetonester Sơ đồ 1.8 Tổng hợp ester mạch nhánh Cephalotaxine Royer (1) Sơ đồ 1.9 Tổng hợp ester mạch nhánh Cephalotaxine Royer (2) CHƢƠNG – THỰC NGHIỆM Sơ đồ 2.1 Sơ đồ retrosynthesis trình điều chế mạch nhánh ester Homoharringtonine Sơ đồ 2.2 Sơ đồ điều chế mạch nhánh ester Homoharringtonine CHƢƠNG – KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Bảng 2: Sản phẩm phản ứng alkyl hóa dioxolonane thioxolonane Hình 3.1 Phổ 1H – NMR sản phẩm phản ứng điều chế dioxolonane Hình 3.2 Phổ 13C – NMR sản phẩm phản ứng điều chế dioxolonane Hình 3.3 Phổ 1H-NMR sản phẩm allyl hóa Hình 3.4 Phổ 13C – NMR sản phẩm allyl hóa dioxolonane Hình 3.5 Phổ MS sản phẩm đóng vịng metathesis Hình 3.6 Phổ 1H – NMR sản phẩm đóng vịng metathesis Hình 3.7 Cơng thức dự đốn sản phẩm cross-coupling iv Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 Sơ đồ 3.1 Cơ chế phản ứng ester hóa theo phƣơng pháp Steglich Sơ đồ 3.2 Sản phẩm phụ phản ứng Steglich Sơ đồ3.3 Cơ chế phản ứng ester hóa theo Steglich dƣới tác nhân DMAP Sơ đồ 3.4 Phản ứng ester hóa theo Yamaguchi v Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 Mục lục Danh mục bảng biểu, hình vẽ iii Bảng ký hiệu chữ viết tắt i MỞ ĐẦU .1 Chƣơng 1- TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu chung 1.1.1 Giới thiệu họ Cephalotaxus (Cephalotaxaceae) 1.1.2 Những báo cáo ban đầu alkaloidss có họ Cephalotaxus 1.2 Cấu trúc hoạt tính sinh học hợp chất có họ Cephalotaxus5 1.2.1 Các alkaloidss có họ Cephalotaxus 1.2.2 Các terpenoids có họ Cephalotaxus 10 1.2.3 Các flavonoids có họ Cephalotaxus 14 1.3 Tổng hợp Homoharringtonine 15 1.3.1 Các phƣơng pháp ester hóa Cephalotaxine 15 1.3.2 ester Tổng hợp mạch nhánh ester bán tổng hợp Cephalotaxine 21 Chƣơng 2: THỰC NGHIỆM 29 2.1 Tổng hợp từ D (+) –malic acid theo phƣơng pháp Seebach 30 2.2 Allyl hóa allyl bromide theo phƣơng pháp Steglich 31 2.3 Ester hóa với 3-methyl but-1-en-3-ol 33 2.3.1 Ester hóa với 3-methyl but-1-en-3-ol DMAP/DCC theo phƣơng pháp Steglich 33 2.3.2 Ester hóa sản phẩm (2) với 3-methyl but-1-en-3-ol theo phản ứng Yamaguchi 33 2.4 Đóng vòng sản phẩm (3) metathesis (RCM) với xúc tác Grubb 35 Chƣơng 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 37 3.1 Tổng hợp dioxolonane (1) 37 3.2 Phản ứng allyl hóa dioxolonane (1) với xúc tác LiHMDS 39 3.3 Phản ứng ester hóa hợp chất (2) 43 vi Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 3.4 Phản ứng đóng vịng metathesis với xúc tác Grubbs II 47 KẾT LUẬN .50 TÀI LIỆU THAM KHẢO .51 PHỤ LỤC 54 vii Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 MỞ ĐẦU Omacetaxine mepesuccinate (đƣợc biết đến với tên Homoharringtonine, tên thƣơng mại Synribo) alkaloidss Cephalotaxus harringtonia đƣợc định việc điều trị bệnh ung thƣ bạch cầu mãn tính (chronic myelogenous leukemia - CML) Cơng dụng đặc trị bệnh CML Homoharringtonine đƣợc Cục Thực phẩm Dƣợc phẩm Mỹ (US FDA) cấp chứng nhận vào tháng 10 năm 2012 Tuy nhiên tự nhiên thành phần Homoharringtonine nhỏ, việc chiết tách HHT khơng tốn mà cịn gây ảnh hƣởng xấu đến hệ sinh thái Do đó, việc tổng hợp HHT từ hợp chất có sẵn cần thiết Điều thúc nhà khoa học đề xuất phƣơng án tổng hợp alkaloids Từ năm 2004 đến nay, có nhiều phƣơng án đƣợc đề xuất từ nhiều hợp chất ban đầu khác Đề góp phần vào việc điều chế Homoharringtonine – hợp chất quý lĩnh vực dƣợc phẩm, nghiên cứu đề xuất giới thiệt phƣơng pháp tổng hợp mạch nhánh ester HHT sử dụng phản ứng đóng vịng metathesis với xúc tác Grubbs II Quy trình tổng hợp gồm bƣớc, bắt đầu với (D)-Malic acid Các bƣớc tổng hợp quan trọng quy trình gồm có q trình tổng hợp bảo toàn trung tâm bất đối Seebach, phản ứng đóng vịng olefin metathesis với xúc tác Grubbs phản ứng ester hoá theo phƣơng pháp Yamaguchi Quy trình hứa hẹn phƣơng pháp để điều chế nhánh ester từ tiến tới bán tổng hợp HHT phản ứng ester hóa với Cephalotaxine Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 Rachael A Ancliff,aAndrew T Russell*b and Adam J Sanderson (2006), “Synthesis of the ester side chains of some potently antileukemic harringtonia alkaloidss from chiral citrates”, Chem.Commun., pp 3243, 2006 Yan Huang, Yong-Bo Zhang, Zhi-Ce Chen and Peng-Fei Xu, “A concise synthesis of (R)- and (S)-α-slkyl isoserines from D- and L-malic acids”, Tetrahedron: Asymmetry 17(2006), 3152-3157 Hajer Abdelkafi, Bastien Nay*, “Nature products from Cephalotaxus sp.:chemical diversity and synthetic aspects”, Nature product report, Vol29 No8, pp 821-936 10 a) L.Keller, F.Dumas and J.d’Angelo, (2001), Tetrahedron Lett., 42, pp 19111913 b) L.Keller, F.Dumas and J.d’ Angelo, (2003), Eur J Org Chem., pp 2488-2497 11 S A A El Bialy, H Braun and L F Tietze, (2005), Eur J Org Chem., pp 2965-2972 12 R A Ancliff, A T Russell and A J Sanderson, (2006), Chem Commun., pp 3243-3245 13 F Berhal S Tardy, Perard-Viret and J Royer, (2009), Eur J Org Chem., pp 43714 Vladislav Yu Korotaev, Igor B.Kutyashev and Vyacheslav Ya.Sosnovskikh, (2005), “Synthesis of 3-Substituted 2-Trifluoro(trichloro)methyl-2H- chromenes by Reaction of Salicylaldehydes with Activated Trihalomethyl Alkenes”, HeteroatomChemistry, Vol.16, No.6, 492-496 15 R.K Gupta, M.V George, (1975), “Reactions of dimethyl acetylenedicarboxylate:Reaction with salicylaldehyde, ortho-hydroxy-acetophenone, 2hydroxychalcones and 2,2’-dihydroxychalcones”, Tetrahedron, Vol.31, 12631275 16 A.Ramazani and G.R.Fattahi-Nujokamberi, (2002), “Synthesis of 2H-1benzopyran derivatives with a strongly electron-withdrawing substituent at 6position”, Indian J.Chem, 41B, 407-408 52 Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 17 Qian Wang and M G Finn, (2000), “2H-Chromenes from Salicylaldehydes by a Catalytic Petasis Reaction”, Org Lett., Vol 2, No 25, 4063-4065 18 R.Koussini, A.S.Al-Shihri, (2008), “Microwave-assisted synthesis of 3-nitro2Hchromenes under solvent-less phase-transfer catalytic conditions”, Jordan Journal of Chemistry, Vol.3, No.2, 103 – 107 19 Masao Tsukayama, Hideyuki Utsumi and Akira Kunugi, (1995), “A new electrosynthesis of 2,2-dimethylchromenes from 2-(1-bromo-1-methylethyl) benzofurans”, J Chem Soc., Chem Commun., 615-616 20 Miguel Yus, Francisco Foubelo, José V Ferrández, Abderrazak Bachki (1997), “Reductive lithiation of cyclic benzofused ethers: a source of oxygenfunctionalised organolithium compounds”, Tetrahedron, Vol.58, 4907-4915 53 Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 PHỤ LỤC 54 4.700 4.650 4.600 ppm (f1) 55 3.00 2.90 3.0 9.09 4.0 1.06 1.04 5.0 1.06 3.10 ppm (f1) 0.42 1.04 6.0 1.04 1.00 0.23 7.0 0.20 1.04 0.91 8.0 ppm (f1) 2.80 2.0 Phổ 1H-NMR sản phẩm dioxolonane (1) 0.976 0.961 2.809 2.784 2.784 2.809 2.866 2.842 2.994 2.982 2.967 2.956 2.953 2.940 4.675 4.671 4.663 4.659 4.651 4.647 4.639 4.635 4.616 4.610 4.602 4.596 3.052 3.039 5.193 5.189 5.345 5.339 7.260 2.842 2.866 2.956 2.953 2.940 2.994 2.982 2.967 3.052 3.039 4.602 4.596 4.616 4.610 4.635 4.639 4.647 4.651 4.659 4.663 4.671 4.675 Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 4.550 2.70 1.0 0.0 200 150 100 50 ppm (f1) Phổ 13C-NMR sản phẩm dioxolonane (1) 56 34.278 23.438 23.217 35.937 35.803 35.400 71.453 70.763 77.457 77.234 77.034 76.610 109.937 111.379 174.975 174.954 172.351 172.093 Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 3.09 5.350 ppm (t1) 5.200 2.70 2.60 Phổ 1H- NMR sản phẩm allyl hóa (2) 2.0 9.03 3.0 0.58 57 2.80 0.33 4.0 2.03 2.90 ppm (t1) 2.03 1.80 5.0 1.80 6.0 5.250 0.30 7.0 5.300 3.09 1.00 2.87 8.0 ppm (t1) 2.602 2.598 2.594 2.576 2.618 2.614 2.873 2.879 5.239 5.246 5.296 5.264 5.262 5.259 5.300 0.973 2.067 2.618 2.614 2.602 2.598 2.594 2.576 2.879 2.873 5.300 5.296 5.264 5.262 5.259 5.246 5.239 4.178 4.163 4.154 4.131 4.107 5.844 5.820 5.818 5.811 5.786 5.876 7.282 Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 2.50 1.0 0.0 150 100 50 ppm (f1) Phổ 13C DEPT NMR sản phẩm allyl hóa (2) 58 23.612 38.163 39.424 77.222 108.448 121.313 130.014 Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 200 150 100 50 ppm (f1) Phổ 13C NMR sản phẩm allyl hóa (2) 59 23.621 34.425 38.175 39.433 79.807 77.454 77.234 77.031 76.608 108.458 121.316 130.022 173.504 173.394 Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 Phổ 1H NMR sản phẩm ester hóa khơng thành cơng theo phƣơng pháp Steglich (sản phẩm trung gian) 60 Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 Phổ 1H-NMR sản phẩm ester hóa theo Yamaguchi 61 Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 Phổ 1H-NMR sản phẩm ester hóa theo Yamaguchi 62 Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 Phổ 1H-NMR sản phẩm ester hóa theo Yamaguchi 63 Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 Sản phẩm đóng vịng metathesis với xúc tác Grubbs II 64 Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 Sản phẩm đóng vịng metathesis với xúc tác Grubbs II 65 Tổng hợp bất đối mạch ester Homoharringtonine 2014 Sản phẩm đóng vịng metathesis với xúc tác Grubbs II 66 ...ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Nguyễn Hữu Tùng TỔNG HỢP BẤT ĐỐI MẠCH ESTER CỦA HOMOHARRINGTONINE Chuyên ngành : Hóa Hữu Mã số : 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ... Trƣờng Đại học Khoa học tự nhiên – Đại học Quốc Gia Hà Nội trợ giúp nhiệt tình, ý kiến thảo luận bạn cho tơi ý tƣởng hay để hồn thành cơng việc Hà Nội, Ngày 13 tháng 12 năm 2013 Nguyễn Hữu Tùng i... 1.1.1 Giới thiệu họ Cephalotaxus (Cephalotaxaceae) Cephalotaxus họ nhỏ thuộc họ tùng bách Chi Cephalotaxus đƣợc coi đại diện họ tùng bách có từ sáu đến mƣời hai lồi Đặc điểm chung họ có kép có hình