Karrer năm 1948 qua phthaĩimid nhưng phài đến năm 1992 mới công bố hoạt tính sinh học của nó bởi Zhang và cộng sự, quy trình tồng hợp sulforaphan bằng cảc con đường mới hiệu quả hơ[r]
(1)NGHIÊN cứ u QUY TRÌNH TỐNG HỢP SULFORAPHAN
DÙNG LÀM THUỐC HÕ TRỢĐIÈU TRỊ UNG THƯ
sv Võ Duy Việt (Sinh viên Dược 5, Khoa Dược - Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh) Hướng dẫn: PGS TS Trần Thành Đạo (Bộ mơn Hóa dược, Khoa Dược - Đại học YDược TP HCM)
PGS TS Thái Khắc Minh (Bọ môn Hóa dược, Khoa Dược - Đ ại học YDược TP HOM) TS Phạm Ngọc Tuấn Anh (Bộ mơn Hóa hữu CỚ, Khoa Dược - Đại học Y Dược TP, HCM) TÓM TẤT
Đặt vấn đề
Sulforaphan [1-isoỉhiocyanato-(4-methỵlsulfinyl)buỉan] phân lập từ họ bắp cải Brassicaceae có hiệu
quả cao việc phòng điều trị ung thư vú, da, tuyển tiền liệt bệnh đá/ thào đường Thừ nghiệm in vitro
in vivo cho thấy sulforaphan ức chế tế bào ung thư giai đoạn Sulỉoraphan tổng hợp lần bời Von Schmidt p Karrer năm 1948 qua phthaĩimid phài đến năm 1992 công bố hoạt tính sinh học nó Zhang cộng sự, quy trình tồng hợp sulforaphan cảc đường hiệu thu hút nhiều nhóm nghiên cứu 20 năm qua.
Đối tượng, phương phấp nghiên cứu
Nghiên cưu thực nhằm tổng hợp toàn phần sulforaphan từ thiolan sản phầm phụ trình chưng cất dầu mỏ Quỵ trình tỗng hợp từ thiolan (1) Í/7ỤC hiện phản ứng với methyl iodid có hỗ trợ sóng siêu âm tạo thành sản phầm thiolanium iodid, sau trao đỗi iõn với NaBF4 n-butanol tạo thành thioỉấnium tetrafluorborat (2) Thực phản ứng mở vòng phản ứng SN2 với tảc nhân natrí azid vịng 16
tại 60 ° c (theo d õ i phản ứng sac ký lớp mỏng) kết thúc phản ứng thu 1-azido-(4-methylsulfinyl)butan (3) Chuyển thành Erucin (4) phản ứng stáudinger, sau tiếp tục oxi hóa với tâc nhấn vô c (hi20 /
gỉacial acetic acid) tạo thành sấn phẫm cuối sulforaphan racemic.
K ể t quà: Sulforaphan tổng hợp với hiẹu suất cao 41% c h ĩ qua bước cho độ tinh khiết cao mà không
sử dụng phương phàp sắc kỷ cột Hướng tiếp cận mở đường cho việc tồng hợp câc hợp chất isothiocyanat tự nhiên Ben cạnh phương pháp hiệu tận dụng sản phẩm phụ trình chưng cổt dầu mỏ để tạo thành hợp chất hưu ích.
K ế t lu ậ n : Sulforaphan tổng hợp thành công từ thiolan, m ột sàn phẩm phụ quà trình chưng cất dầu
mỏ cách hiệu đọc đáo Tất sản phẩm đạt hiệu suất độ tinh khiết cao So với phương pháp tổng hợp truớc đây, phương pháp đuực xem phuưng phốp ngắn hiệu đề tồng hợp sulforaphart nay.
T khóa: Sulforaphan
SUMMARY
TH E CHEMICAL SYN TH ESIS OF SULFORAPHANE FOR ADJUNCT C A N C ER TH ERAPY Vo Duy Viet
Supervisor: Assoc Prof PhD Pharm Tran Thanh Dao
Assoc Prof PhD Pharm Thai Khac Minh - PhD Pharm Pham Ngoc Tuan Anh
Introduction: Sulforaphane [1-isothiocyanato-(4-methylsulfinyl)butane] identified from Brassicaceae appears to possess health benefits such as activities against breast, skin and prostate cancer and diabetes In vitro and in vivo studies provide evidence that it can provide protection at every stage o f cancer progression Sulforaphane
was firstly synthesized by Von Schmidt and P.K arrerin 1948 via phthalimide route but after Zhang and co-worker
reported its bioactivity in 1992, the chemical synthesis of sulforaphane by alternate route has attracted several research groups in the past 20 years.
Materials and methods: The synthesis started with the preparation o f S-methylthiolanium tetrafluoroborate by sonication of thiolane (1) with methyl iodide followed by anionic metathesis with NaBF4 in n-butanol to give thiolanium tetrafluorborate (2) The ring opening o f by SN2 is conducted in 16 hours at 60 ° c (as indicated by
TLC) to obtain 1-azido-(4-methylsulfinyl)butane (3) Conversion into Erucin (4) was successfully obtained by
staudinger reaction, followed by oxidation o f in transition metal-free condition (H20 / glacial acetic acid) to give sulforaphane in racemic form.
Results: Sulforaphane was obtained with 41% yield overall via only four steps with high purity without column chromatography The approach not only opened up a new synthetic pathway to this naturally occurring isothiocyanate and its analogues, but also suggested a possible solution for converting by-products in petroleum refining processes into useful compounds.
Conclusion: Sulforaphane was successfully synthesized from thiolane, a waste product in petroleum processing in a simpler and more efficient fashion, eco-fn'endy approach Ail products were obtained in high yield and high purity In comparison with previously reported strategies, this new approach is believed to be the shortest and the most efficient synthetic route to date.
(2)Đ ẬT VẮN Đ È
Sulforaphan [ - isothìocyanato - (4-meỉhylsulfiny!) butan] phân lập từ họ bắp cải Brassicaceae có hiệu cao việc phòng điều trị ung thư vú, da, tuyến tiền liệt bệnh đái tháo đường Thử nghiệm
in vitro in vivo cho thấỵ sulforaphan ức chế tế bào
ung thư giai đoạn Các loại rau sử
dụng thường xuyên ỵ học, thực phẩm bổ sung thực phẩm phòng điếu trị ung thư Hàm iượng sulforaphan rau thấp (200-500 MQ/grani bắp cải) v p h â n lập hoạt chất co tac dụng kho khan Theo nghiên cứu íhì thành phần có ỉác dụng kháng ung thư ià R-sulforaphan
nhiên theo nghiên cửu khác íhì dạng racemic có tác dụng kháng ung thư tương tự.[3-7]
Sulforaphan tồng hợp lấn bời Von Schmidt P.Karrer năm 1948 qua phthalimid8 phải đến năm 1992 công bố hoạt tính sinh học Zhang cộng sự4, quy trình tổng hợp sulforaphan đường mơi hiệu thu hút rấỉ nhiều nhóm nghiên cứu 20 năm qua [9-14] Bời vi khả kháng ung thư suiforaphan, có nhiều phương pháp tổng hợp sulforaphan dạng racemic,[1,4,8,15-17] đánh dấu
1) CH3I, siêu âm, 30 phút
§; 2) NaBF4,30 phút, 80 ° c
đồng vị phóng xạ 14c 1,18 tồng hợp bất đổi,[19-22] phương pháp có hiệu so với quy trình cũ, phường pháp có so hạn chế việc sư dụng hóa chắt độc hại, thời gian phản ứng íâu, quy trinh qua nhiều bước hiệu suất khơng cao Vì vậy, nghiên cứu giới thiệu mộí cách tiếp cận để tổng hợp sulforaphan racemic an toàn, hiệu sử dụng tac nhân nhan azid mở vòng muối thiolanium (Sơ đồ
1).[23]-ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u Tất hóa chất dung mội sản phẩm Merck Slgma-Aldrich sử dụng trực tiếp mà không cần qua tinh chế cấu trúc sản phẩm trung gian cuối xác đinh bang phương pháp phỗ đại H-NMR and 13C-NM R máy đo phổ Bruker A V 500 Phân tích sắc ký khí ghép khối phổ thực máy Agilent G C System 7890A, írang bị đầu dị Agilent 5973 cột mao quản HP-5MS (30 m X 0.25 mm X 0.25 jưn)
Để đáp ứng u cầy đặt quy trình tổng hợp tồn phần suiforaphan từ thioian sản phẩm phụ trinh chưng cất dầu mỏ gồm giai đoạn cụ thề sau:
NaN3 DMF
1
BR) 16 hs, 60 ° c
1) PPh3 / ether, hs, RT
2) c s , ĩ h, R T H 20 30 % , R T
s Acid acetic glacial, h
S đồ Tổng hợp toàn phần sulforaphan
0 Sulforaphan
Thiolanium tetrafluorborat (2)
Cho thioian 0,88 g (0,01 moi) methyl iođid 1,42 g (0,01 moi) vào ống nghiệm thành dày, sau cho ống nghiệm vào bồn siêu âm, siêu âm vòng 30 phut 50 °c Kết thúc phản ứng, đem hỗn hợp chuyển vào bỉnh cầu cỗ thêm đương lượng natri fluoroborat 1,10 g (0,01 moi) 10 ml n-butano! vào bình cầu khuấy hồi lưu 80 ° c 30 phủt Hỗn hợp phản ửng làm lạnh 1-2 lọc tủa thu sàn phẩm thô Tinh chế cách kết tinh lại ethanol thu 1,56 g sản phẩm tinh khiếí
1-azỉdo-(4-methylsulfinyl)butan (3)
Hoàn tan 1,90 g (0,01 mol) íhiolanium teíratluorborat 1,95 g (0,03 mol) natri azid vào 10 mi dung môi DMF khuấy đun 60 ° c vòng 16 Kết ỉhúc phản ứng, hỗn hợp chiết lần lần 20 m! dung mồi diethyl ether, sau làm khan Na2S roi cô bay dung môi Thu sản phẩm thô tiến hành tinh chế chưng cất phân đoạn, thu 1,00 g (86-87 ° c , p = 10 torr)
Erucỉn (4)
1,45 g (0,01 mol) 1-azido-(4~methylsulfinyl)butan
và 2,62 g (0,01 mol) triphenyl phosphin (1:1) thêm vào 20 ml dung môi diethyl ether, khuấy ở nhiệt độ phòng vòng Kết thúc phản ứng, cô bay dung môi thêm tiếp đương lượng carbon disulfit 0/76 g (0,01 moí) vào hỗn hợp phẩn ứng tiếp tục khuấy nhiệt độ phong vịng JÌỜ Sau đo, đem hỗn hợp phản ứng chiết lần môi lần 20 mi dichloromethan, iàm khan Na2S khan, cô bay dung môi Sân phẩm thô tinh chế chứng cất phân đoạn thu 1,27 g sản phẩm tinh khiết (95-97 °c , p = 10 torr)
Sulforaphan
(3)1,63 g sản phẩm tinh khiết sulforaphan (10 -10 °c , p = í o r r )
KÉT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Quy trình tồng hợp từ thiolan thực phản ứng với methyl iodid có hỗ trợ sóng siêu âm tạo thành sản phấm thiolanium iodid, sau trao đổi ion với NaBF4 n-butanoi tạo thành thiolanium írìuorborat So với báo cáo trước,24 phương
pháp tiếí kiệm thời gian cho hiệu suấí cao
Giai đoạn quan trọng quy trình phản
ứng mở vòng tác nhân nhân NaN3thu
Mặc dù thí nghiệm trước đó23 sử dụng nưởc làm dung môi phàn ứng xâỵ chậm (48 giờ)
trong điều kiện phản ứng khắc nghiệt Vì DMF
được lựa chọn để thay the, nhằm giúp phản ưng xảy nhẹ nhàng nâng cao hiệu suất Việc mở vòng phản ứng S N2 thực vòng 16 60 ° c (theo doi phẩn ứng sắc ký lớp
mỏng) để thu Nếu trự c tiếp mở vòng tác
nhân nucleophilic thiolanium iodid NaN3 điều kiện cho lưựng lớn sản phẩm 1, CH3N3 (b) and 4-iodobutyi methyl sulfid (a) Cơ chế phản ứng iodid tác nhân nucleophiỉ mạnh ngăn azid tán công vào vị trí phản ứng mà iodid giành vị trí tạo sản phẩm írên,
hướng công thể sơ đồ
Chuyển thành Erucỉn phản ứng
Sỉaudinger,17 sau tiếp tục oxi hóa với tác nhân vô
cơ (H20 2/ glacial acetic acid) tạo thành sản phẩm cuối sulforaphan racemic.25
Tất cà phản ứng thực đơn giản
sản phẩm tạo thành có hiệu suất độ tinh khiết cao
không sử dụng phương pháp sắc ký để tinh chế,
íhể tính xanh tiết kiệm cùa quy trinh Mặc dù có sử dụng số hóa chất độc PPh3, c s tất
cả thu hồi sau phản ứna Điểm mạnh cùa quy trình ỉà íhời gian phản ứng so lượng giai đoạn tổng hợp giam kể Ngồi ra, quy trình cịn tận dụng thiolan sản phẩm phụ trình chưng cất dầu mỏ để tổng hợp sản phẩm hữu dụng
Như sỡ đồ 2, ỉodid tán công mở vòng thiolanium đề tạo thành 4-iodobutyl methyl sulfid Phản ửng ià thuận nghịch, tồn cân thiolanium 4-iodobuíyl methyl suifid Mặt khác, anion azid công vào carbon S-methyl tạo
thành CH3N3 íhìolan, phản ứng khơng thuận nghịch Ta íhấy đường qua (á) phản ứng
thuận nghịch qua (b) khơng thuận nghịch, cân chuyển dịch sang đường (b) dẫn
đến CH3N3 thiolán sản phẩm phản
ứng Sơ đồ đề xuất để minh họa hướng tạo thành sản phẳm phản ứng mở vòng thiolanium tác nhân nucleophi! iodid
b r V ~ : - i — .8 ^ ^
s + CH3N3 -* - [^+ / X '
-( \
b v- \ a: direction attack o f X '
; b; direction altack o f N j '
b X-:Cl-,Br-,r
Sơ đồ Cơ chế đề nghị cho phản ứng cùa thiolanium iodid với NaN3
Kết khảo sát tác nhân mở vòng thiolanium thể sau:
Hướng tổng hợp 1-azido- (4-methylsulfinyl) butan từ S-methylthioianỉum iodid
Hiệu suẩt: 61% b.p 119 °c R, = 0,81
(ĐCM:MeOH = 1:1) Hợp chất thu có phồ 1H- NMR (500 MHz, CDCI3): = 1,94 (m, H); 1ÌC-NMR
(125 MHz, CD CI3): “ 31,79, 1,15 ; MS (ESI, 70
eV): m/z = 88 [C4H8S + 13 Các liệu mơ íả phù hợp với hợp chất thioian (C4H8S, M = 88) 1-
azido-(4-methyIsulfinyl)butan
Tổng hợp -azido-(4-methylsulfinyI) butan từ S- methylthioỉanium tetrafluorborat
Hiệu suất: 69% b.p 87 °c p = 10 torr R; = 0,50 (DCMĨMeOH = 1:5) Hợp chất thu ổược có phổ H-NMR
(500 MHz, CDCI3): ô = 3,32 (t, J = 6,3 Hz, H) 2,57 ft, J = 6,9 Hz, H), 2,10 (s, H), 1,64-1,71 (m, H); X -
NMR (125 MHz, CDCI3): ô = ,11, 33,79, 27,97, 26,15,
15,60 MS (ESÍ, 70 eV): m/z = 146,075 [CgH^NsS +
1] Các liệu mơ tà phù hợp với hợp chấí 1-azido-(4- methylsulfinyl)butan (C5HHN3S, M = 145)
So sánh với phương pháp M H Benn e t a/.’s
(Giai đoạn 2: mở vòng thành 3)26, phương pháp cho hiệu suất caọ hơn, trinh tinh che đơn giản không sử dụng sắc ký cột Trong giai đoạn 4, acid m- chloroperoxybenzoic/dichloromethan2 íhay H20 2/nước
Phương pháp íổng hợp sulforaphan hồn tồn chưa cơng bồ trước Quy trình thực qua giai đoạn đạt hiệu suất độ tinh khiết cao
Dữ liệu ỉhực nghiệm
Thiolànỉum tetrafluorborate (2): Hiệu suấỉ: 2% 1H-NMR (500 MHz, D20): = 3,35 (m, H), 2,73 (s, H), 2,27 (m, H) C-NM R (125 MHz, D20): = 44,30, 27,60, 24,90 MS (ESI, 70 eV): m/z = 104,065 [C5H i1S ;
+ u '
1 -a zid o -{4 -m e th ylsu ifin yl)b u ta n (3); Hiệu suất: 69% 1H-NMR (500 MHz, CDCI3): Ô = 3,32 (t, J - 6,3 Hz, H), 2,57 (t, J = 6,9 Hz, H), 2,10 (s, H), ,64 -1,71 (m, H) 13C-NMR (125 MHz, CDCI3): = 51,11,
33,79, 27,197, 26,15, 15,60 MS (ESI, 70 eV): m/z =
^ e o /õ iC s H ^ N s S + i]
Erucin (4): Hiệu suất: % 1H-NMR (500 MHz, CDCI3): Ô = 3,51 (t, J = 6,3 Hz, H), 2,49 (t, J = 6,9 Hz, H), 2,06 (s, H), 1,6 3-1,6 (m, H) 13C-NMR (125
MHz, CDCI3): Ô = 130,18, 44,59, 33,09, 28,69, 25,69,
15,29 MS (ESI, 70 eV): m/z = 162,041 [CeH^NSa+i]
S u lfora ph an : Hiệu suất: 91% 1H-NMR (‘500 MHz,
CD C!3): Ô = 3,59 (t, J = 6,3 Hz, H), 2,73 (m, H), 2,59 (8, H), 1,8 -1,9 (m, H) 13C-N M R (125 MHz, CDCis): s = 131,20, 53,50, 44,59, 38,69, 25,59, 20,09
MS (ESI, eV): m/z = ,0 [CsHiiNOSs + 1].
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
Sulforaphan tỗng hợp thành cống từ thiolan, sản phẩm phụ cùa trinh chưng cất dầu mo cách hiệu độc ổáo Tất sản phẩm đạt hiệu suất ổộ tinh khiết cao So với phương pháp tổng hợp trước đây, phương pháp đừợc xem íà phương pháp ngan nhẩt hiệu để íổng hợp sulforaphan Từ kết đạí
(4)-được, có kiến nghị sau:
■ Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô lên quy mơ cơng nghiệp, tối ưu hóa quy trình từ đưa quy trình hồn chỉnh để ứng dụng sản xuẩí thuốc phịng trị ung thư
■ Nghiên cứu độc tính, thử lâm sàng bào chế dạng thuốc phù hợp đến mục tiêu ứng dụng sản xuất
“ Sulforaphan chứng minh lâm sàng có tác dụng kháng ung ỉhư chọn lọc đưa ỉhị trường Mỹ chưa có cơng ty
Việt Nam bào chế dược chấỉ hướng nghiên cứu pháỉ triển ứng dụng bào chế sulforaphan !à hướng khả thi đem lại thành công lớn
■ Thiết kế mơ hình Docking tổng hợp thử hoạt tính sinh học các dẫn xuất suiforaphan để tìm dẫn xuất có hoạt tính tối ưu hướng phát triển nhiều tiềm Dựa vào qụy trình ncịhiên cứu thay goc tạo muối thioianium để tong hợp dẫn xuất sulforaphan ià ứng dụng iớn nghiên cứu
I ) R i, s iê u â m m i n , ° c ) N a B F j , m in , ° c
N aN D M F R
Ế3P - i h , ° c
59
H 20 30% , R ì' ^ • g A cid acetic bang, l h
1 15
Sơ đồ Quy trình tổng hợp dẫn xuất sulforaphan TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 N Kuhnerí; B Holst; G Williamson Synthesis of 14-C-Labelled Suiforaphane J Lab Cpd Radiophanrt.,
2001, 4 , 347-355
2 M Vermeulen; B Zwanenburg; G J F
Chittenden; H Verhagen Synthesis of isothiocyanate- derived mercapturic acids Eur J Med Chem., 2003, 38(7-8), 729-737
3 L Hao; Y Qipeng; X Qian Purification of suiforaphane from Brassica oleracea seed meal using iow-pressure column chromatography J Chmmatogr, 2005, 828, 91-96
4 Y Zhang; p Talaiay; c G Cho; G H Posner A major inducer of anticarcinogenic protective enzymes from broccoli: Isolation and elucidation of structure Proc
Natl Acad Sci u s. A , 1992,8 ,2399-2403
5 R.H Dashwood; E Ho Dietary histone deacetylase inhibitors: From cells to mice to man Seminars in cancer
biology, 2007, 17, 363-369.
6 J D Clarke; R H Dashwood; E Ho Muiti- targeỉed prevention of cancer by suiforaphane Cancer
Lett., 2008, 269(2), 291-304.
7 B Elango; s Dornadula The emerging role of
redox-sensitive Nrf2-Keap1 pathway in diabetes
Pharmacol Res., 2015, ,104-114.
8 Von H Schmidt; p Karrer Synỉhese der
racemischen und der optisch akiiven Formen des Suiforaphans Helvetica Chimica Acta., 1948, 31, 1497- 1505
9 T Kim; K s Kang; J w Lee The synthesis of suiforaphane analogues and their protection effect against cisplatin induced cytotoxicity in kidney cells Bioorg Med
Chem Lett., 2015, 25, 62-66.
10.R lori; J Bariliari; p Roilin Thio-functionalised
glucosinolates: unexpected transformation of
desulfogiucoraphenin Tetrahedron Lett., 2008, 49, 292- 295
11 Q V Vo; c Trenerr; A B Hughes A total
synthesis of (R.S)S-giucoraphanin Tetrahedron, 2013,
69, 8731-8737.
12 M H Traka; A Meỉchini; R F Mithen Sulforaphane and prostate cancer interception Drug
Discov Today, 2014, 19(9), 1488-1492.
13.c Pérez; A Mahn Optimization of a blanching step to maximize sulforaphane synthesis in broccoli florets FoodChem., 2014, 145, 264-271.
14 E Eihalem; Í Fernandez; N Khiar Suiforaphane
homoiogues: Enaniiodivergent synthesis of both
enantiomers, activation o f the Nrf2 transcription factor and selective cytotoxic activity Eur J Med Chem., 2014, 87, 552-563
15.c c Conaway; C-X Wang; B Pittman; Y~M Yang; J E Schwartz; D Tian; E J Mclntee; s s Hecht; F-L Chung Pheneihyl isothiocyanate and Suiforaphane and their N-Acetylcysteine Conjugates Inhibit Malignant Progression of Lung Adenomas induced by Tobacco Carcinogens in A/J Mice Cancer Res., 2005, 65(18), 8548-8557
16 X Chen; z Li; X Sun; H Ma; X Chen; J Ren K Hu New Method for the Synthesis o f Sulforaphane and Related isothiocyanates Synthesis, 2011, ,3991-3996.
17.T J Ding; L Zhou; X p Cao A Facile and Green Synthesis of Suiforaphane Chin Chem Lett., 2006, 17, 1152-1154
18.c A D’Souza; s Amin; D Desai A faciie and efficient synthesis o f 14C-iabelled sulforaphane J Lab
Cpd.Radiopharm 2003, 46, 851-859.
19 w A Schenk; M Durr Synthesis of (R)-
Suiforaphane Using [CpRu((R,R)-CHIRAPHOS)]+ as
Chiral Auxiliary Chem Eur J., 1997, 3, 713-716.
20 J K Whiteseil; M s Wong Asymmetric Synthesis of Chiral Sulfinate Esters and Sulfoxides Synthesis of Sulforaphane J Org Chem., 1994, 59, 597- 601
21 N Khiar; s Wemer; s Mallouk; F Lieder; A
(5)Analogues with Various Substituents at the Sulfinyl Sulfur: Asymmetric Synthesis and Biological Activities J Org
Chem., 2009, 74,6002-6009.
*2 H L Holiand; F M Brown; B G Larsen; M Zabic Biotransformation of organic sulfides Part Formation of chiral isothiocyanato sulfoxides and related compounds by microbial biotransformation Tetrahedron Asymmetry, 1995, ổ(7), 1569-1574
23 E L Eliei; R Hutchins; R Mebane; R L Wilier Endocyciic vs Exocyclic Attack in Nucleophiiic Displacement Reactions on Five- and Six-Membered Cyclic Onium Salts J Ory Chem., 1976, 41(6), 1052-
1057
24 T J Wenzei; J Zaia Organic-Soiuble Lanthanide
Nuciear Magnetic Resonance Shift Reagents for
Sulfonium and isothiouronium Salts Anal, Chem., 1987, 59,562-567
25 H Golchoubian; F Hosseinpour Effective Oxidation of Sulfides to Sulfoxides with Hydrogen
Peroxide under Transition-Metal-Free Conditions
ivioiecuies, 2007, 12, 304-311.
26 M H Benn and Vinod K Singh A simple, biogeneticaily modeled synthesis of 4-(methy1thio)butyỉ thiocyanate: the reaction of thiocyanaie anion with S- methy!-(1,n)-epithionium ions Can J Chem., 1986, 64, 940-942
NGHIÊN cứ u ĐẶC ĐIỂM THỰC VẬT VÀ THÀNH PHÀN HÓA HỌC
THẸO ĐỊNH HƯỚNG 'h o t tín h k h n g KHUẢN CỦA LỒI AN ĐIÈN NĨN ( H e d y o t i s p i l u l i f e r a (Pit.) T.N.Ninh)
, Nhóm nghiên cửu:
ThS Võ Quốc Hùng, ThS Nguyễn Đình Quỳnh Phú, T S Hồ Việt Đức, T S Nguyên Thị Hoài (Khoa Dược, Đại học Y Dược Huế) TÓM TẤT
Đặt vấn đề mục tiêu: Tình trạng kháng kháng sinh vi khuẩn đặt yêu cẩu cấp thiết cho việc phàt triển thuốc khàng sinh Kết nghiên cứu sàng lọc cho thấy triển vọng An điền nón q trình tìm kiếm thành phần có hoạt tính kháng khuẩn Vì vậy, để tài thực nhằm khảo sâỉ đặc điểm thực vật, thành phần hóa học hoạt tính kháng khuẩn cốc hợp chất phân lập từ An điên nón - vốn chưa
được nghiên cứu cụ thể Việt Nam giới.
Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Phần mặt đất An điền nón (Hedyotis pilulifera (Pit)
T.N.Ninh) thu h Vĩnh Linh, Quảng Trị vào tháng 08/2014 Nghiên cứu đặc điểm thực vật phương
pháp cắt nhuộm vi pbẫu thân, /á, và soi bọt Phân lập cốc hợp chểt tình khiết sử dụng phương pháp sắc ký kết hợp Xốc định cẩu trúc qua liệu phổ, thông số vật lý, kết hợp so sánh với tài liệu tham khảo Xảc định hoạt tính kháng sinh phương phàp pha loằng khay 96 giếng.
Kết - Kết luận: Đă xác định đặc điếm vi học thân lâ An điền nón Đã phân lập 01
hợp chất irìdoid ià 10-0-acetylborreríagenin (1), 05 hợp chất irídoid (2-6) 05 hợp chất tríterpene biểt (7-11) Hợp chất 7,8, 10 11 thể hiẹn hoạt tính ức chế cốc mức độ khàc đổi với chủng vi khuẩn S aureus, B subtilis M smegmatis Trong đó, hợp chất 10 cố hoạt tính mạnh chủng vi khuẩn (MIC lần lượt la 2,5; 2,5 1,25 ụg/mL).
T k h ó a : Hedyotis pilulifera, 10-0-acetylborrerìagenin, irídoid, trìterpene, hoạt tính kháng khuẩn
SUMMARY
Hedyotis pilulifera (Pit.) T.N.Ninh: BOTANICAL P R O PER TIES AND ANTIBACTERIAL CO NSTITU ENTS
Authors: Vo Quoc Hung, Nguyen Dinh Quynh Phu, Ho Viet Due, Nguyen Thi H oai
(Faculty o f Pharmacy, Hue University o f Medicine and Pharmacy)
Background: Drug resistance has become a serious problem encouraging scientists to deveplop new antibiotics The screening o f antibacterial effect ofHedyotis pilulifera (Pit.) T.N.Ninh showed the potential o f this
plan to discover antibacterial constituents Therefore, this study was conducted to investigate botanical properties,
phytochemicals, and antibacterial activity o f H pilulifera which has not been studied y e t
Materials and method: Anal parts o f H pilulifera (Rubiaceae) were collected from Vinh Linh, Quang Tri province in August 2014 Botanical properties were studied using microscopic methods Pure compounds were isolated by using the combination o f various chromatographic methods, structure o f isolated compounds were identified by analyzing their spectral data, physical properties, and by comparing with those in literature
Antibacterial activity o f isolated compounds was evaluated by microdilution assay.
Results & Conclusion: M icroscopic botanical properties o f H pilulifera were described One new iridoid, 10-0-
acetylborreriagenin (1), together with five known iridoid compounds (2-6), and five known triterpenes (7-11) were
isolated The result o f antibacterial activity test o f these 11 compounds show ed that compounds 7, 8, 10, and 11
possessed inhibitory activity toward s aureus, B subtilis, and M smegmatis with different strengths Among those, compound 10 possessed strong inhibitory effect toward all three tested bacteria (MIC 2.5, 2.5, 1.25 ụg/mL, respectively).
Keyw ords: Hedyotis pilulifera (Pit.) T.N.Ninh, 10-0-aceỉylborreriagenin, iridoids, triterpenes, antibacterial
activity.