1. Các dạng điều trị ức chế miễn dịch
Các phương pháp vật lý
- Lọc huyết tương, lọc bạch cầu
- Chiếu xạ, chiếu hệ lympho toàn bộ, chiếu tia cực tím
- Dẫn lưu ống ngực
- Cắt tuyến ức, cắt lách
- Truyền máu
Các phương pháp dùng thuốc
- Thuốc có kích thước phân tử nhỏ
+ Glucocorticoid
+ Các thuốc gắn immunophilin
Ức chế calcineurin: CsA, Tac
Ức chế đích rapamycin: sirolimus, RAD
+ Ức chế tổng hợp nucleotide de novo
Tổng hợp purine: ức chế IMPDH (Acid Mycophenolic, Mycopenolate mofetil, Mizoribine)
Tổng hợp pyrimidie: ức chế DHODH (Brequinar, Leflunomide)
Chống chuyển hóa: azathioprine
Cyclophosphamide
+ Deoxyspergualin và các chế phẩm cùng họ
+ FTY720
- Các thuốc là protein
+ Các kháng thể chống lại các protein miễn dịch
ALG
Kháng thể đơn clon chuột nhắt
Kháng thể đơn clon người hóa hoặc lai ghép chuột nhắt
Protein liên hợp với các đặc tính tự nhiên: các phối tử hòa tan (phối tử P selectin hòa tan, CTLA4Ig); các thụ thể hòa tan (thụ thể IFN-gamma)
IVIG
+ Các peptid
Các oligonucleotide: các oligonucleotides kháng ICAM-1
2. Các thuốc ức chế miễn dịch
Thuốc ức chế sản xuất hay hoạt động của IL-2
- Ức chế calcineurin: Cyclosporine, Tacrolimus
- Ức chế sự trình diện gen của IL-2: corticosteroid
Các thuốc độc tế bào
- Các thuốc chống chuyển hóa: Azathioprine, Mycophenolate mofetil, Methotrexate
- Các thuốc alkyl hóa: Cyclophosphamide
Các kháng thể ức chế miễn dịch
- Globulin kháng tế bào lympho
- Globulin kháng tế bào tuyến ức
- Immunoglobulin RhoD
- Muromonab-CD3...
CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH CƠ BẢN VÀ ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ
1. Các thuốc ức chế calcineurin
- Cyclosporin
Thuốc gắn với cyclophillin là phức hợp có tác dụng ức chế calcineurin – một enzym phosphatase cần thiết cho quá trình khử phosphor của yếu tố sao chép (NFATc) làm giảm tổng hợp IL-2 và ức chế hoạt hóa tế bào T.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:
- Bệnh nhân ghép tạng trong phác đồ phối hợp;
- Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp trong phác đồ phối hợp;
- Một số bệnh nhân bị bệnh vẩy nến (psoriasis).
- Một số bệnh liên quan đến đáp ứng miễn dịch khác.
Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng thuốc gồm có:
- Tác dụng độc thận
- Tác dụng độc lên hệ thần kinh
- Tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, tăng đường máu, tăng acid uric máu
- Phì đại lợi
- Rậm lông
- Tacrolimus
Thuốc gắn với thụ thể nội bào immunophilin (protein gắn FK-FKBP) tạo thành phức hợp Tac-FKBP có tác dụng ức chế calcineurin, từ đó giảm tổng hợp IL-2 và ức chế hoạt hóa tế bào T. Cơ chế tác dụng tương tự Cyclosporin nhưng gắn với thụ thể nội bào khác.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:
- Bệnh nhân ghép tạng, ghép mô trong phác đồ phối hợp;
- Bệnh nhân bị viêm da atopic, bị bệnh vẩy nến (psoriasis) có thể dùng tại chỗ;
- Một số bệnh liên quan đến đáp ứng miễn dịch khác.
Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng thuốc gồm có:
- Tác dụng độc thận
- Tác dụng độc lên hệ thần kinh
- Tăng đường máu
- Tăng huyết áp
- Rối loạn tiêu hóa
2. Corticosteroid
Thuốc gắn với thụ thể glucocorticoid và phức hợp tương tác với ADN gây ức chế gen sao chép của các gen viêm, giảm sản xuất các chất trung gian gây viêm, giảm sản xuất IL-1, IL-2, interferon, TFN nên có tác dụng chống viêm mạnh. Bên cạnh đó thuốc có tác dụng làm ổn định màng lysosom.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:
- Điều trị thải ghép: Corticosteroid là thuốc được lựa chọn đầu tay trong điều trị chống thải ghép với cả 3 mục tiêu là điều trị dẫn đường (induction), điều trị duy trì và điều trị thải ghép cấp.
- Các bệnh tự miễn
Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng thuốc gồm có:
- Ức chế tuyến thượng thận
- Loãng xương
- Tăng huyết áp, tăng đường máu, tăng lipid máu
- Tổn thương đường tiêu hóa
- Đục thủy tinh thể
- Ảnh hưởng tâm thần kinh...
3. Các thuốc độc tế bào-chống chuyển hóa
- Azathioprine
Là tiền chất của thuốc, được chuyển hóa thành 6-mercaptopurin, rồi thành nucleotide thioguanine. Nucleotide thioguanine tác động lên quá trình tổng hợp ADN, ức chế con đường tổng hợp purin de novo - là thành phần cần thiết cho quá trình tăng sinh tế bào lympho, ngăn ngừa sự nhân lên của dòng lympho B và T.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:
- Một số bệnh tự miễn như Lupus đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp
- Viêm cầu thận cấp
- Ghép tạng, chủ yếu từ người cho cùng huyết thống
Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng thuốc gồm có:
- Ức chế tủy xương, giảm bạch cầu
- Độc cho gan
- Độc tính lên đường tiêu hóa
- Mycophenolate mofetil
Thuốc là dẫn xuất bán tổng hợp của acid mycophenolic, có tác dụng ức chế mạnh quá trình tổng hợp enzyme inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), qua đó ức chế tổng hợp purine và ngăn chặn quá trình tăng sinh của tế bào B và T.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:
- Ghép tạng
- Lupus đỏ hệ thống
Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng thuốc gồm có:
- Rối loạn tiêu hóa (chủ yếu là tiêu chảy)
- Giảm bạch cầu, hồng cầu (thiếu máu)
- Tăng nguy cơ bị u lymppho và các bệnh ác tính khác
- Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, CMV
- Bệnh não do bạch cầu đa ổ tiến triển
- Cyclophosphamide
Là tiền chất của thuốc, được các enzyme của gan chuyển hóa thành cơ chất có tác dụng alkyl hóa gây độc đối với quá trình tăng sinh tế bào dạng lympho. Thuốc có tác dụng lên tế bào B nhiều hơn tế bào T, do vậy ảnh hưởng chủ yếu là lên đáp ứng miễn dịch đã được thiết lập.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:
- Điều trị các bệnh tự miễn
- Ghép tạng, mô
- Bất sản dòng hồng cầu do kháng thể
Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng thuốc gồm có:
- Độc tính lên đường tiêu hóa
- Rụng tóc
- Viêm bàng quang chảy máu
- Mizoribine
Là thuốc chống chuyển hóa có tác dụng ức chế enzyme IMPDH.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:
- Điều trị một số ung thư
- Ghép tạng (chỉ định chọn lọc)
- Leflunomide
Là chất ức chế tổng hợp pyrimidine, nhờ ức chế dihydroorotate dehydrogenase; có tác dụng chống tăng sinh mạnh và trong mô hình thực nghiệm in vivo và in vitro còn có tác dụng chống viêm.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:
- Viêm khớp dạng thấp
- Viêm khớp do vẩy nến, AS
Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng thuốc gồm có:
- Tiêu chảy, tăng men gan
- Hói, ban ngoài da
- Tăng huyết áp, đau ngực và nhịp tim bất thường
- Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn
- Sirolimus
Thuốc gắn với FKPB12 tạo thành phức hợp gắn với mTOR – một kinase cần thiết cho sự tiến triển của chu trình tế bào, sự sửa chữa ADN, phiên mã protein, dẫn đến ức chế sự tăng sinh tế bào T dưới tác dụng của IL-2; đồng thời làm ngừng chu trình tế bào ở pha G1. Thuốc không ức chế sự sản xuất IL-2 nhưng ngăn chặn đáp ứng của tế bào T với các cytokin. Bên cạnh đó, thuốc còn có tác dụng ức chế sự tăng sinh tế bào B và sự sản xuất các immunoglobulin.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:
- Ghép tạng: thận, tim, tế bào gốc
- Ngăn ngừa bệnh lý mạch máu tạng ghép
- Điều trị tại chỗ viêm mống mắt-viêm võng mạc
Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng gồm có:
- Tăng lipid máu
- Giảm tiểu cầu, bạch cầu
- Độc gan
- THA
- Rối loạn tiêu hóa
- Chậm lành vết thương
- Bệnh lý mô kẽ của phổi, viêm phổi...
- Làm chậm phục hồi chức năng thận ghép
- Everolimus
Là dẫn xuất của Rapamycin, cơ chế tác dụng tương tự Rapamycin, tuy nhiên thời gian bán hủy ngắn hơn nhiều.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho ghép tạng và điều trị ung thư thận giai đoạn muộn.
Tác dụng phụ chủ yếu của thuốc cũng tương tự như Rapamycin.
4. Các kháng thể
Thuốc có tác dụng ức chế miễn dịch nhanh và mạnh, giúp ngăn ngừa thải ghép cấp.
- Kháng thể kháng tế bào lympho (ALG)/tế bào tuyến ức (ATG)
Là kháng thể đa clon được chiết xuất từ huyết thanh hoặc huyết tương ngựa, gắn với các thụ thể bề mặt của tế bào T trong hệ tuần hoàn, các tế bào này sẽ bị thực bào ở gan và lách, khiến số lượng tế bào T giảm, gây giảm miễn dịch qua trung gian tế bào T và giảm miễn dịch tế bào.
Thuốc được chỉ định chủ yếu trong ghép tủy xương, điều trị thải ghép cấp, thải ghép không đáp ứng với corticoid.
Các tác dụng phụ chủ yếu khi sử dụng gồm có:
- Giảm bạch cầu, tiểu cầu
- Phản ứng phản vệ, bệnh huyết thanh, sốt, ngứa
- Tăng nguy cơ nhiễm virus, nhiễm trùng cơ hội và các bệnh ác tính
- Muromonab
Là kháng thể đơn clon có nguồn gốc từ chuột nhắt và được sản xuất bằng công nghệ hybridoma. Thuốc gắn với protein CD3 của tế bào lympho T (vị trí nhận diện kháng nguyên), ban đầu gây hoạt hóa và giải phóng cytokin thoáng qua, sau đó làm gián đoạn chức năng tế bào T, cạn kiệt nguồn tế bào T và giảm đáp ứng miễn dịch.
Thuốc được sử dụng cho điều trị thải ghép cấp trong ghép tạng, đặc biệt thải ghép cấp không đáp ứng corticoid.
Các tác dụng phụ chủ yếu khi sử dụng gồm có:
- Hội chứng phóng thích cytokin trầm trọng
- Phản ứng phản vệ
- Phù phổi
- Suy thận cấp
- Rối loạn tiêu hóa
- Các dấu hiệu thần kinh trung ương
- Alemtuzumab
Là kháng thể đơn clon được nhân hóa kháng CD52-một protein màng của tế bào lympho. Thuốc gắn với CD52 của tế bào B và T, hầu hết các tế bào mono, tế bào đại thực, tế bào diệt tự nhiên, gây ly giải tế bào và làm cạn kiệt các tế bào kéo dài.
Thuốc được sử dụng chủ yếu trong các bệnh lý bạch cầu dòng lympho mạn, u lympho dòng tế bào T, và trong điều trị ức chế miễn dịch mở đầu
Các tác dụng phụ chủ yếu khi sử dụng gồm có:
- Tụt huyết áp
- Sốt cao vã mồ hôi
- Khó thở
- Co thắt phế quản
- Rét run và/hoặc phát ban
- Rituximab
Kháng thể đơn clon chimeric kháng CD20, gắn với CD20 trên tế bào B gây ly giải tế bào B.
Thuốc được sử dụng chủ yếu cho:
- Viêm khớp dạng thấp
- Chống thải ghép trong ghép thận, nhất là khi ghép không cùng nhóm máu
- Một số bệnh tự miễn
Các tác dụng phụ chủ yếu khi sử dụng gồm có:
- Phản ứng tăng mẫn cảm
- Hội chứng tiêu khối u gây suy thận cấp
- Tăng nguy cơ nhiễm trùng
- Basiliximab
Kháng thể gắn thụ thể IL-2 của tế bào T gây ức chế IL-2, làm cạn kiệt tế bào T và ức chế sự hoạt hóa tế bào T dưới tác dụng của IL-2.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho điều trị ức chế miễn dịch mở đường trong ghép tạng (thận, tim)
Các tác dụng phụ chủ yếu khi sử dụng gồm có:
- Phản ứng tăng mẫn cảm (hiếm gặp)
- Rối loạn tiêu hóa
- Belatacept
Là protein kết hợp phần B7 của phân tử CTLA-4 với vùng Fc của IgG. Khi gắn với B7 trên tế bào T, thuốc sẽ ngăn ngừa tín hiệu của CD28 và tín hiệu số 2.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho điều trị ức chế miễn dịch mở đường trong ghép thận.
- Fingolimod/FTY720
Là chất đối kháng của thụ thể sphingosine-1-phosphate trên các tế bào lympho, khiến các tế bào lympho tập trung vào các mô/hạch lympho và không đi ra máu ngoại vi, gây giảm bạch cầu lympho.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho điều trị ức chế miễn dịch mở đường trong ghép thận, xơ hóa lan tỏa rải rác
Các tác dụng phụ chủ yếu khi sử dụng bao gồm:
- Nhịp chậm tim sau liều đầu, có thể nặng lên nếu gây mê toàn thân và sử dụng beta-blockers; rối loạn tiêu hóa,men gan tăng
- Nôn, buồn nôn, rối loạn tiêu hóa, tăng men gan, tăng nguy cơ bị nhiễm trùng, ung thư da...
ỨC CHẾ MIỄN DỊCH SAU GHÉP
Ức chế đáp ứng miễn dịch đối với các kháng nguyên lạ trên tạng ghép là một mục tiêu điều trị hàng đầu của ghép tạng lâm sàng đặc biệt ở giai đoạn sớm sau phẫu thuật. Người ta có thể đạt được điều này nhờ vào:
- Làm cạn kiệt tế bào lympho: làm cạn kiệt các tế bào lympho rồi phục hồi lại khi có kháng nguyên lạ nhằm tạo ra sự không đáp ứng với kháng nguyên trong giai đoạn phục hồi. Chiến lược này có thể dẫn đến biến chứng do gây ra tình trạng suy giảm miễn dịch rất nặng. Sự phục hồi có thể không hoàn toàn.
- Làm tổn thương cấu trúc mô lympho: cấu trúc hệ lympho không đầy đủ khiến cơ thể không nhận diện được các kháng nguyên và không có được đáp ứng miễn dịch đầy đủ.
- Thu gom hoặc làm thay đổi sự di chuyển của tế bào lympho: các tế bào trình diện kháng nguyên di chuyển tới mô lympho để hoạt hóa đáp ứng miễn dịch, các tế bào lympho đã được hoạt hóa cần phải di chuyển tới vị trí tạng ghép để gây đào thải. Sự di chuyển tế bào lympho là điều kiện tiên quyết cho đáp ứng miễn dịch bình thường. Tác động đến sự di chuyển của tế bào lympho có thể là một thành tố hoạt động của nhiều thuốc ức chế miễn dịch.
- Thay đổi chức năng của tế bào lympho: tThay đổi chức năng tế bào lympho là cơ chế tác dụng chủ yếu của các thuốc ức chế miễn dịch duy trì đang được sử dụng hiện nay. Các vị trí tác dụng của thuốc ức chế miễn dịch lên chức năng tế bào lympho gồm có CD3 (anti-CD3), calcineurin (ức chế calcineurin, ví dụ tacrolimus và cyclosporin), thay đổi sự sao chép gen cytokin (ví dụ glucocorticoid), các thụ thể có ái lực cao của tế bào T (ví dụ anti-CD25), kinase thiết yếu (đích rapamycin-TOR), và tổng hợp purin de novo của các nucleotide (ví dụ mecophenolate mofetil).
Các thuốc ức chế miễn dịch, ngoài những tác dụng phụ đặc trưng cho từng nhóm, nhìn chung đều làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và bị bệnh ác tính khi phải sử dụng dài hạn. Bên cạnh đó, các thuốc này còn có một số độc tính không miễn dịch khi tác dụng lên các mô không miễn dịch. Việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch luôn cần sự xem xét tỉ mỉ để cân bằng lợi ích và nguy cơ.
TÀI LIỆU THAM KHẢO