Xây dựng công thức vi nhũ tương dầu mè

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC NGUYỄN TẤT THÀNH LƯƠNG THỊ ANH XÂY DỰNG CÔNG THỨC VI NHŨ TƯƠNG DẦU MÈ Chuyên ngành: Sản xuất phát triển thuốc KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Hướng dẫn khoa học: ThS Chế Quang Minh TP.HCM – 2019 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành đề tài khóa luận tốt nghiệp kết thúc khóa học, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới trường Đại học Nguyễn Tất Thành tạo điều kiện cho em có mơi trường học tập tốt suốt thời gian em học tập, nghiên cứu trường Em xin chân thành cảm ơn Quý thầy cô giảng dạy giúp đỡ em suốt năm học trường để em có hội thực khóa luận tốt nghiệp Đặc biệt, em xin chân thành cảm ơn Thầy Ths Chế Quang Minh, người thầy tâm huyết nhiệt tình bảo, truyền đạt kiến thức theo sát hướng dẫn em suốt trình thực đề tài, giúp em hồn thành tốt khóa luận Em xin cảm ơn tạo điều kiện thuận lợi cho em thời gian qua Đồng thời, em xin bày tỏ lòng cảm ơn tới Trường Đại học Nguyễn Tất Thành, Quý Thầy/Cô, chị Kỹ Thuật Viên môn Bào chế hỗ trợ cho em, tạo điều kiện thuận lợi cho em trình hồn thành khóa luận Bên cạnh đó, em xin cảm ơn Thầy/Cô, chị Kỹ Thuật Viên mơn Vi sinh, Hóa phân tích giúp đỡ em nhiều q trình thực khóa luận Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến ba mẹ, người hỗ trợ cho em nhiều mặt vật chất lẫn tinh thần cảm ơn người bạn sẵn sàng giúp đỡ em suốt thời gian làm khóa luận Em mong nhận góp ý chân thành quý báu từ quý thầy cô hội đồng phản biện, để em bổ sung hồn chỉnh khóa luận Xin chân thành cảm ơn! LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu khóa luận trung thực chưa công bố công trình khác Ký tên Lương Thị Anh MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT iii DANH MỤC HÌNH ẢNH iv DANH MỤC BẢNG v ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 Dầu Mè Mô tả đặc điểm hình thái Mè Đặc tính lý hóa dầu Mè .4 Thành phần hóa học dầu Mè Tác dụng dược lý dầu Mè .5 1.2 Tổng quan vi nhũ tương .7 Định nghĩa vi nhũ tương Các lý thuyết Thành phần vi nhũ tương Phân loại vi nhũ tương 10 Ưu – nhược điểm vi nhũ tương 11 So sánh nhũ tương vi nhũ tương 12 Phương pháp bào chế vi nhũ tương 13 Phương pháp đánh giá vi nhũ tương 14 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ bền vi nhũ tương 16 Tình hình nghiên cứu ngồi nước .17 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 Đối tượng 19 Nguyên liệu .19 Thiết bị 19 2.2 Phương pháp nghiên cứu 20 Phương pháp điều chế vi nhũ tương dầu Mè 20 i Phương pháp khảo sát lựa chọn công thức phù hợp cho vi nhũ tương dầu Mè 20 Phương pháp xử lý số liệu 24 Phương pháp xây dựng giản đồ pha 24 Phương pháp đánh giá vi nhũ tương dầu Mè 24 Điều chế lại vi nhũ tương phương pháp khác 26 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 27 3.1 Kết nghiên cứu 27 Kết lựa chọn chất diện hoạt, đồng diện hoạt tỉ lệ công thức bào chế vi nhũ tương dầu Mè .27 Kết khảo sát vùng tạo vi nhũ tương với tỷ lệ hỗn hợp chất nhũ hóa 29 Kết thử độ bền vi nhũ tương qua chu kì nóng – lạnh ly tâm 37 Kết thử nghiệm kích thước hạt Zeta 40 Kết thử nghiệm pH .42 Khảo sát số điểm lại vi nhũ tương chọn 42 Bào chế vi nhũ tương dầu Mè phương pháp khác 44 3.2 Bàn luận 44 Khảo sát lựa chọn tỉ lệ Smix 44 Khảo sát tạo vi nhũ tương 44 Tiềm công thức lựa chọn 46 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 48 4.1 Kết luận 48 4.2 Kiến nghị 49 PHỤ LỤC PL-1 ii DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ANOVA Phân tích phương sai (Analysis of variance) CDH Chất diện hoạt CĐDH Chất đồng diện hoạt D/N Dầu nước HDL Lipoprotein tỉ trọng cao (Hight density lipoprotein cholesterol) HLB Giá trị cân dầu nước (Hydrophyle lipophyle balance) In vitro Thử nghiệm phịng thí nghiệm In vivo Thử nghiệm sinh vật sống kl/kl Khối lượng/khối lượng LDL Lipoprotein tỷ trọng thấp (Low density lipoprotein cholesterol) N/D Nước dầu NT Nhũ tương Smix Hỗn hợp chất diện hoạt – đồng diện hoạt VLDL Lipoprotein tỉ trọng thấp (Very low density lipoprotein cholesterol) VNT Vi nhũ tương iii DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1: Mơ tả hình thái Mè Hình 1.2: Lignans dầu mè Hình 1.3: Sơ đồ biểu diễn hệ thống VNT khác (a) VNT N/D, (b) VNT D/N (c) VNT pha liên tục 10 Hình 2.1: Sơ đồ phương pháp chuẩn độ pha 22 Hình 2.2: Sơ đồ bào chế VNT phương pháp khác 26 Hình 3.1: Giản đồ pha VNT dầu Mè Smix Tween 80 : Butanol công thức F1, F2, F3 .30 Hình 3.2: Giản đồ pha VNT dầu Mè Smix Cremophor RH 40 : Butanol công thức F4, F5, F6 32 Hình 3.3: Giản đồ pha VNT dầu Mè Smix Tween 80 – Span 80 công thức F7, F8, F9 .34 Hình 3.4: Giản đồ pha VNT dầu Mè Smix Cremophor RH 40 – Span 80 công thức F10, F11, F12 .36 Hình 3.5: Sơ đồ mơ tả kích thước hạt mẫu CS39,5 .40 Hình 3.6: Sơ đồ mô tả Zeta mẫu CS39,5 41 Hình 3.7: Sơ đồ mơ tả kích thước hạt cơng thức TS39,5 41 Hình 3.8: Sơ đồ mơ tả Zeta mẫu TS39,5 42 Hình 3.9: Giản đồ pha hồn chỉnh công thức F9 43 iv DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1: Bảng danh sách nguyên liệu nghiên cứu .19 Bảng 2.2: Bảng trang thiết bị nghiên cứu 19 Bảng 2.3: Giá trị HLB theo tỉ lệ Smix 21 Bảng 2.4: Bảng khối lượng cân CDH / CĐDH tạo 50 g Smix 22 Bảng 3.1: Bảng kết khảo Smix Tween 80 – Butanol với công thức F1, F2, F3 .29 Bảng 3.2: Bảng kết khảo Smix Cremophor RH 40 – Butanol với công thức F4, F5, F6 .31 Bảng 3.3: Bảng kết khảo sát Smix Tween 80 – Span 80 với công thức F7, F8, F9 33 Bảng 3.4: Kết khảo sát Smix Cremophor RH 40 – Span 80 với công thức F10, F11, F12 .35 Bảng 3.5: Bảng kí hiệu 38 Bảng 3.6: Bảng theo dõi độ ổn định VNT qua chu kì nóng – lạnh Smix Tween 80 – Span 80 tỉ lệ 4:6, 3:7, 2:8 .39 Bảng 3.7: Bảng theo dõi độ ổn định VNT qua chu kì nóng – lạnh Smix Cremophor RH 40 – Span 80 tỉ lệ 4:6, 3:7, 2:8 39 Bảng 3.8: Bảng kết thử ly tâm 40 v Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học – Năm học 2014 – 2019 XÂY DỰNG CÔNG THỨC VI NHŨ TƯƠNG DẦU MÈ Lương Thị Anh Thầy hướng dẫn: ThS Chế Quang Minh Mở đầu Vi nhũ tương hệ phân phối thuốc với ưu điểm giúp cải thiện độ hịa tan thuốc có tính thân dầu cao tan nước, giúp tăng sinh khả dụng thuốc Trong ngành Dược, dầu Mè sử dụng tá dược để mang thuốc cịn mơi trường phân tán tốt cho vi nhũ tương Vi nhũ tương dầu Mè giúp cải thiện độ tan, tăng hấp thu giúp tăng sinh khả dụng thuốc Do đó, đề tài “Xây dựng cơng thức vi nhũ tương dầu Mè” thực Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng: dầu Mè Tường An – Việt Nam, chất diện hoạt khơng ion hóa trang thiết bị phịng nghiên cứu mơn Bào chế, trường Đại học Nguyễn Tất Thành Phương pháp nghiên cứu: vi nhũ tương dầu Mè khảo sát phương pháp chuẩn độ pha, sau xây dựng giản đồ pha phầm mềm Triplot 4.1.2 để đánh giá vùng tạo vi nhũ tương Các vi nhũ tương tạo thành đánh giá phương pháp thử độ ổn định động học với chu kỳ nóng – lạnh ly tâm sau đánh giá kích thước giọt Zeta Kết Trong số hỗn hợp chất nhũ hóa khảo sát Tween 80 – Span 80 tỷ lệ 2:8 cho vùng vi nhũ tương rộng Các mẫu Tween 80 – Span 80, Cremophor RH 40 – Span 80 ổn định điều kiện thường, tiếp tục thử độ bền động học qua chu kì nóng – lạnh ly tâm Kết quả, tất mẫu bền vững Từ đó, mẫu CS39,5 TS39,5 có hàm lượng nước cao tiếp tục kiểm tra kích thước hạt Zeta, với tỉ lệ thành phần là: 3% Dầu, 41% nước, 56% hỗn hợp chất diện hoạt/đồng diện hoạt (kl/kl) Kích thước hạt mẫu CS39,5 8,5 nm, mẫu TS39,5 9,8 nm Thế Zeta mẫu TS39,5 -13,6 mV, mẫu TS39,5 -3,6 mV Kết luận Cặp chất diện hoạt cho vùng vi nhũ tương lớn Tween 80 – Span 80 tỷ lệ 2:8 Công thức tốt khảo sát CS39,5 TS39,5 với 3% Dầu, 41% nước, 56% hỗn hợp chất diện hoạt/đồng diện hoạt (kl/kl) có kích thước hạt Zeta phù hợp với yêu cầu vi nhũ tương Từ khóa: vi nhũ tương, dầu Mè, kích thước giọt, giản đồ pha, Zeta vi Final assay for the degree of BS Pharm – Academic year: 2014 – 2019 DEVELOPMENT OF MICROEMULSION OF SESAME OIL Luong Thi Anh Supervisor: MPharm Che Quang Minh Introduction Microemulsion is a new drug delivery system with advantage, increases the solubility of drugs with greater lipophilicity and poor water solubility, improve the bioavailability of drug In pharmaceutical industry, Sesame oil is used as an excipient to delivery drugs and also a good dispersing medium for microemulsion Microemulsion of Sesame oil has ability to improve solubility, increase absorption increase bioavailability of drug Therefore, the assay “Development of microemulsion of Sesame oil” is researched Materials and methods Materials: Tuong An Sesame Oil – Vietnam, nonionic surfactants and equipments at pharmaceutics lab of Nguyen Tat Thanh University Methods: Sesame oil microemulsion was investigated by phase titration method Phase diagram were constructed by using Triplot 4.1.2 software to find the largest region of microemulsion Microemulsions were evaluated by dynamic stability test with heating – cooling cycles and centrifugal, then assessed on droplet size and Zeta potential Results Among the mixtures of surfactants examined, Tween 80 - Span 80 at 2:8 ratio has the widest region of microemulsions The samples Tween 80 - Span 80, Cremophor RH 40 - Span 80 are stable under normal conditions, continue to test the kinematic durability through heating – cooling cycles and centrifugal As a result, all samples are sustainable Since then, samples CS39.5 and TS39.5 with the highest water content were assessed on droplet size and Zeta potential, with the composition ratio being: 3% Oil, 41% water, 56% the mixture of surfactants (w/w) The droplet size of CS39.5 sample is 8.5 nm, TS39.5 sample size is 9.8 nm The Zeta potential of the TS39.5 sample is -13.6 mV, the TS39.5 sample is -3.6 mV Conclusion The mixture of surfactants has widest region of microemulsion is Tween 80 - Span 80 at the 2:8 ratio The best formulation of microemulsion was CS39.5 and TS39.5 with 3% Oil, 41% water, 56% the mixture of surfactant (w/w) They have droplet size and zeta potential which accordance with microemulsion requirements Key words: microemulsion, sesame oil, droplet size, phase diagram, Zeta potential vii Khi sử dụng CĐDH Butanol dễ dàng khảo sát vùng tạo VNT Butanol có khả hịa tan Tween 80, Cremophor RH 40 dầu Mè Mặt khác VNT bị ảnh hưởng bọt tạo thành q trình khuấy trộn, lượng bọt ít, bọt bền nhờ dễ dàng khảo sát vùng tạo VNT Tuy nhiên, không lựa chọn mẫu sử dụng Butanol làm CĐDH vùng tạo VNT nhỏ với lượng nước khảo sát thấp dẫn đến tỷ lệ chất nhũ hóa cơng thức q cao Trong q trình khảo sát vùng tạo VNT với CĐDH Span 80 nhận thấy thêm đột ngột lượng lớn nước làm VNT bị trương nở thành khối đặc sánh khó phân tán máy khuấy từ cần phải có thời gian khuấy trộn thêm nước Điều giải thích dựa tính chất Tween 80 Cremophor RH 40 chất nhũ hóa có độ nhớt cao, dễ tạo bọt [5] Mặt khác, độ nhớt cao Span 80 làm tăng lượng bọt tạo thành khuấy trộn mạnh bọt bền, thời gian phá bọt lâu, gây khó khăn trình đánh giá VNT cảm quan từ ảnh hưởng đến kết khảo sát Do tốc độ khuấy trộn thời gian khuấy trộn ảnh hưởng đến trình khảo sát, với Smix Tween 80 – Span 80 Cremophor RH 40 – Span 80 cần khuấy trộn với tốc độ chậm tăng thời gian khuấy trộn VNT với CĐDH Span 80 có độ nhớt tăng tăng tỉ lệ Smix:Dầu Trong trình khảo sát, lượng nước tăng VNT tạo có độ nhớt cao đến khơng thể khuấy trộn máy khuấy từ chúng tơi thu vùng tạo gel chất đặc sánh, suốt không bị chảy lỏng nghiên góc 90o Giản đồ sử dụng Smix Tween 80 – Span 80 tỉ lệ 2:8 cho vùng VNT rộng giản đồ cịn lại, có nhiều cơng thức VNT với nhiều tỉ lệ D/N/Smix khác giúp mở rộng nhiều chọn lựa công thức VNT tối ưu Bào chế VNT dầu Mè TS39,5 phương pháp khác, VNT dễ dàng tạo thành Tuy nhiên, lượng bọt trình khuấy nhiều, bọt bền nên cần thời gian dài để phá bọt Từ kết đó, chúng tơi nhận thấy cơng thức VNT lựa chọn dễ dàng ứng dụng vào quy mô công nghiệp Cần khuấy tốc độ chậm tăng thời gian khuấy trộn để tránh lượng bọt lớn 45 Tiềm công thức lựa chọn Tiềm bào chế quy mô công nghiệp Sau khảo sát vùng tạo VNT bào chế thành công công thức VNT dầu Mè phương pháp chuẩn độ pha, kiểm tra khả tạo VNT phương pháp khác nâng thể tích bào chế lên 50 g 100 g Kết VNT dễ dàng tạo thành Do đó, cơng thức TS39,5 có tiềm bào chế quy mô công nghiệp Tiềm phát triển hệ mang thuốc vi nhũ tương VNT hệ mang thuốc đầy tiềm năng, với nhiều ưu điểm cảm quan, ổn định nhiệt động học với việc cải thiện độ hòa tan dược chất thân dầu, giúp bảo vệ dược chất, tăng cường hấp thu dược chất,… Việc sử dụng dầu Mè làm pha dầu nhằm khai thác tác dụng dược lý vốn có dầu Mè như: chống viêm, chống oxy hóa, chống xơ vữa động mạch, giảm đau,… Mặt khác, chưa có nghiên cứu ngồi nước cơng bố hệ mang thuốc VNT dầu Mè Do đó, VNT dầu Mè ổn định động học trở thành hệ mang thuốc tiềm tương lai Tiềm phát triển thành hệ mang thuốc cho đường dùng khác Các VNT có tầm quan trọng lớn cơng nghệ khoa học nhà nghiên cứu khả kết hợp loạt dược chất khác (thân nước thân dầu) diện hai pha thân nước thân dầu [15] Dạng bào chế giúp chống lại trình oxy hóa, thủy phân enzyme cải thiện khả hịa tan dược chất tan dầu kiểm soát giải phóng dược chất làm tăng độ hịa tan dược chất tăng cường khả dụng sinh học tuân thủ bệnh nhân [15] Hơn nữa, VNT chứng minh xây dựng chế phẩm phù hợp với hầu hết đường dùng Từ cơng thức lựa chọn TS39,5 phù hợp tiếp tục phát triển thành hệ mang thuốc sử dụng cho đường dùng cụ thể sau: − Đường uống: VNT có khả hịa tan dược chất tan nước giảm tác động dịch tiêu hóa lên dược chất, đảm bảo sinh khả dụng phù hợp Ngồi ra, sử dụng để phân phối thuốc thân nước bao gồm 46 đại phân tử protein peptide − Hệ chuyển giao thuốc tiêm: Hệ VNT đường tiêm cho sinh khả dụng tốt dạng hỗn dịch tiêm Mặt khác VNT ổn định vật lý huyết tương cao liposome VNT sử dụng đường tiêm tĩnh mạch hệ thống cung cấp vitamin lipid − Phân phối thuốc qua da: VNT hệ mang thuốc có khả hịa tan dược chất tốt làm tăng tốc độ thẩm thấu thuốc qua da nhờ vào CDH CĐDH VNT giảm hàng rào khuếch tán lớp sừng Đồng thời, lượng nước VNT cao có tác dụng hydrat hóa lớp sừng giúp tăng cường hấp thu dược chất qua da 47 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 4.1 Kết luận Sau thời gian thực đề tài “Xây dựng công thức vi nhũ tương dầu Mè”, rút số kết luận: − Khảo sát vùng tạo VNT Smix Tween 80 – Butanol, Tween 80 – Span 80, Cremophor RH 40 – Butanol, Cremophor RH 40 – Span 80 tỉ lệ khác Kết cho thấy tỷ lệ Smix cho vùng VNT rộng giản đồ pha F9: Tween 80 – Span 80 tỷ lệ 2:8 − Thử độ ổn định động học công thức VNT thu được: Mẫu chọn trải qua chu kỳ nóng – lạnh ly tâm cho thấy sử dụng Span 80 làm CĐDH, VNT tạo thành bền vững, ổn định sau thử nghiệm − Đo kích thước hạt, Zeta cơng thức tối ưu CS39,5 TS39,5 • Kích thước hạt cơng thức chọn có giá trị 8,5 nm 9,8nm đạt khoảng yêu cầu kích thước hạt VNT • Thế Zeta có giá trị – 13,6mV – 3,6 mV phù hợp với yêu cầu hệ phải Zeta âm trung hịa − Thử giá trị pH cơng thức CS39,5 TS39,5 5,99 38,3℃ 5,99 38,2℃ − Kết luận công thức VNT tốt với lượng nước cao sử dụng Smix Tween 80 – Span 80 (2:8) TS39,5 Dầu Mè 3% Tween 80 11,2% Span 80 44,8% Nước 41% − Tiến hành khảo sát điểm lại giản đồ pha F9 thu thêm vùng tạo gel, vùng tạo nhũ tương vùng nhũ tương đặc sánh − Thử nghiệm thay đổi phương pháp sản xuất tăng cỡ mẫu Kết luận hệ VNT dễ dàng ứng dụng vào quy mô công nghiệp 48 Qua thời gian nghiên cứu, chúng tơi nhận thấy tính chất vật lý VNT ổn định, nhiên để có kết luận xác đầy đủ cần có thêm thời gian nghiên cứu 4.2 Kiến nghị Do thời gian thực đề tài có hạn, nên có điều kiện tiếp tục nghiên cứu, tiến hành: − Nâng cấp quy mô cỡ mẫu tiến hành khảo sát độ ổn định mẫu thu − Gel hóa VNT để sử dụng cho đường ngồi da − Tải dược chất thân dầu vào hệ để đánh giá hệ có thay đổi tính chất vật lý hay không − Thử độ ổn định VNT sau tải hoạt chất vào hệ − Do lượng CDH CĐDH công thức cao (56%) nên cần thiết thử nghiệm độ kích ứng da cơng thức để đảm bảo an tồn dùng ngồi da 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT [1].Đỗ Huy Bích, Đặng Quang Chung, Bùi Xuân Chương cộng (2018), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam - Tập II, Nhà xuất khoa học Kĩ thuật, Hà Nội, trang 1081-1089 [2].Vũ Văn Duy (2017), "Nghiên cứu bào chế Hydrogel chứa vi nhũ tương Betamethason Dipropionat", Tạp chí Dược học, 49(53), trang 496–497 [3].Phan Thị Hà Liên, Nguyễn Huy Khương, Huỳnh Văn Hóa cộng (2014), "Nghiên cứu điều chế vi nhũ tương chứa dầu nghệ", Y học Tp HCM, 18(2), trang 21-26 [4].Lê Quan Nghiệm, Huỳnh Văn Hóa (2005), Bào chế sinh dược học 2, Nhà Xuất Bản Giáo Dục Việt Nam, Hà Nội, trang 16-53 [5].Trần Thị Thúy Oanh, Phạm Đình Duy (2018), "Xây dựng cơng thức nhũ tương tạo bọt chứa dầu mè đen (Sesamum indicum L.), cao chiết Cỏ mực (Eclipta prostrata (L) L.) cao chiết Hồng hoa (Carthamus tinctorius L.)", Khoa học Y - Dược, 60(2), trang 21–26 TÀI LIỆU TIẾNG ANH [6].Acharya D P., Hartley P G (2012), "Progress in microemulsion characterization", Current Opinion in Colloid & Interface Science, 17(5), pp 274-280 [7].Agrawal O P., Agrawal S (2012), "An overview of new drug delivery system: microemulsion", Asian J Pharm Sci Tech, 2, pp 5-12 [8].Al-Mohizea A., Zawaneh F., Alam M & et al (2014), "Effect of pharmaceutical excipients on the permeability of P-glycoprotein substrate", Journal of Drug Delivery Science and Technology, 24(5), pp 491-495 [9].Anjali C., Dash M., Chandrasekaran N & et al (2010), "Antibacterial activity of sunflower oil microemulsion", Int J Pharm Pharm Sci, 2, pp 123-128 [10].Budowski P (1950), "Sesame oil III Antioxidant properties of sesamol", Journal of the American Oil Chemists' Society, 27(7), pp 264-267 [11].Callender S P., Mathews J A., Kobernyk K & et al (2017), "Microemulsion utility in pharmaceuticals: Implications for multi-drug delivery", International journal of pharmaceutics, 526(1-2), pp 425-442 [12].Chen H., Chang X., Weng T & et al (2004), "A study of microemulsion systems for transdermal delivery of triptolide", Journal of controlled release, 98(3), pp 427-436 [13].El Khier M K S., Ishag K E A., Yagoub A (2008), "Chemical composition and oil characteristics of sesame seed cultivars grown in Sudan", Research Journal of Agriculture and Biological Sciences, 4(6), pp 761-766 [14].Gharby S., Harhar H., Bouzoubaa Z & et al (2017), "Chemical characterization and oxidative stability of seeds and oil of sesame grown in Morocco", Journal of the Saudi Society of Agricultural Sciences, 16(2), pp 105-111 [15].Giri T K., Goswami N G., Jha V K (2013), "Prospective and challenges of microemulsion as a novel carrier for drug delivery", J PharmaS-ciTech, 2, pp 56-61 [16].Hirose N., Inoue T., Nishihara K & et al (1991), "Inhibition of cholesterol absorption and synthesis in rats by sesamin", Journal of Lipid Research, 32(4), pp 629-638 [17].Hsu T J., Chu P Y., Liu M Y (2010), Therapeutic effect of sesame oil on monosodium urate monohydrate crystal-induced acute inflammation in rat air pouches, 12th European Congress of Endocrinology, BioScientifica, pp 799-800 [18].Joseph D., Lee H., Huh Y S & et al (2018), "Cylindrical core-shell tween 80 micelle templated green synthesis of gold-silver hollow cubic nanostructures as efficient nanocatalysts", Materials & Design, 160, pp 169-178 [19].Kale S N., Deore S L (2017), "Emulsion micro emulsion and nano emulsion: a review", Systematic Reviews in Pharmacy, 8(1), p 39 [20].Kalra R., & et al (2010), "Development and Characterization of Micro-Emulsion Formulations for Transdermal Delivery of Aceclofena a Research", Int J Drug Formulation Res, 1(1), pp 359–386 [21].Kamal‐Eldin A., Appelqvist L Å (1996), "The chemistry and antioxidant properties of tocopherols and tocotrienols", Lipids, 31(7), pp 671-701 [22].Kaur G., Mehta S (2017), "Developments of Polysorbate (Tween) based microemulsions: Preclinical drug delivery, toxicity and antimicrobial applications", International journal of pharmaceutics, 529(1-2), pp 134-160 [23].Khan A Y., Talegaonkar S., Iqbal Z & et al (2006), "Multiple emulsions: an overview", Current drug delivery, 3(4), pp 429-443 [24].Khodakiya A S., Chavada J., Jivani N & et al (2012), "Microemulsions as enhanced drug delivery carrier: an overview", Am J Pharmtech Res, pp 206-226 [25].Khullar R., Kumar D., Seth N & et al (2012), "Formulation and evaluation of mefenamic acid emulgel for topical delivery", Saudi pharmaceutical journal, 20(1), pp 63-67 [26].Lawrence M J., Rees G D (2012), "Microemulsion-based media as novel drug delivery systems", Advanced drug delivery reviews, 64, pp 175-193 [27].Lu G W., Gao P (2010), "Emulsions and microemulsions for topical and transdermal drug delivery", Handbook of non-invasive drug delivery systems, Elsevier, pp 59-94 [28].Lu Y., Qian X., Xie W & et al (2019), "Rheology of the sesame oil-in-water emulsions stabilized by cellulose nanofibers", Food Hydrocolloids, 94, pp 114-127 [29].Mandal S., Mandal S S (2011), "Research paper microemulsion drug delivery system: a platform for improving dissolution rate of poorly water soluble drug", Int J Pharm Sci Nanotech, 3(4), pp 1214-1219 [30].McLain V C (2008), "Final report of the addendum to the safety assessment of nbutyl alcohol as used in cosmetics", International journal of toxicology, 27, pp 53-69 [31].Moazzami A A., Andersson R E., Kamal-Eldin A (2006), "HPLC analysis of sesaminol glucosides in sesame seeds", Journal of agricultural and food chemistry, 54(3), pp 633-638 [32].Mohamed H., Awatif I (1998), "The use of sesame oil unsaponifiable matter as a natural antioxidant", Food chemistry, 62(3), pp 269-276 [33].Mosayebi G., Ghazavi A., Salehi H & et al (2007), "Effect of sesame oil on the inhibition of experimental autoimmune encephalomyelitis in C57BL/6 mice", Pak J Biol Sci, 10(11), pp 1790-1796 [34].Narasimhulu C A., Selvarajan K., Litvinov D & et al (2015), "Anti-atherosclerotic and anti-inflammatory actions of sesame oil", Journal of medicinal food, 18(1), pp 11-20 [35].Ngawhirunpat T., Worachun N., Opanasopit P & et al (2013), "Cremophor RH40PEG 400 microemulsions as transdermal drug delivery carrier for ketoprofen", Pharmaceutical development and technology, 18(4), pp 798-803 [36].Pathak N., Rai A., Kumari R & et al (2014), "Value addition in sesame: A perspective on bioactive components for enhancing utility and profitability", Pharmacognosy reviews, 8(16), p 147 [37].Robins M M., Wilde P J (2003), "Colloids and emulsions", Benjamin Caballero, chủ biên, Encyclopedia of Food Sciences and Nutrition (Second Edition), Academic Press, Oxford, pp 1517-1524 [38].Ross I A (2007), Medicinal plants of the world, volume 3: Chemical constituents, traditional and modern medicinal uses, Vol 3, Springer Science & Business Media, pp 487-498 [39].Sankar D., Rao M R., Sambandam G & et al (2006), "Effect of sesame oil on diuretics or ß-blockers in the modulation of blood pressure, anthropometry, lipid profile, and redox status", The Yale journal of biology and medicine, 79(1), p 19 [40].Shamloo M B B., Nasiri M., Maneiy M & et al (2019), "Effects of topical sesame (Sesamum indicum) oil on the pain severity of chemotherapy-induced phlebitis in patients with colorectal cancer: A randomized controlled trial", Complementary therapies in clinical practice, 35, pp 78-85 [41].Simopoulos A P (1999), "Essential fatty acids in health and chronic disease", The American journal of clinical nutrition, 70(3), pp 560s-569s [42].Siqueira, Isabela, Provenzano & et al (2011), "Emulsions and the HLB System", Misc, 55391(952), pp 1345–1348 [43].Tung N.-T., Vu V.-D., Nguyen P.-L (2019), "DoE-based development, physicochemical characterization, and pharmacological evaluation of a topical hydrogel containing betamethasone dipropionate microemulsion", Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, pp 480-488 [44].Uzun B., Arslan Ç., Furat Ş (2008), "Variation in fatty acid compositions, oil content and oil yield in a germplasm collection of sesame (Sesamum indicum L.)", Journal of the American Oil Chemists' Society, 85(12), pp 1135-1142 [45].Zeng L., Xin X., Zhang Y (2017), "Development and characterization of promising Cremophor EL-stabilized o/w nanoemulsions containing short-chain alcohols as a cosurfactant", RSC Advances, 7(32), pp 19815-19827 [46].Prasanthi K., Rajini P (2005), "Fenvalerate-induced oxidative damage in rat tissues and its attenuation by dietary sesame oil", Food and chemical toxicology, 43(2), pp 299306 [47].Sankar D., Ali A., Sambandam G & et al (2011), "Sesame oil exhibits synergistic effect with anti-diabetic medication in patients with type diabetes mellitus", Clinical nutrition, 30(3), pp 351-358 PHỤ LỤC Bảng giá trị khảo sát sơ Smix Smix: Dầu 9,5:0,5 9:1 8:2 7:3 6:4 5:5 4:6 Phụ lục 1: Khảo sát sơ Smix Tween 80 – Butanol 1:9 2:8 3:7 5:5 0,95 0,90 0,75 0,45 0,50 0,40 0,35 0,15 0,30 0,20 0,15 – 0,20 0,15 0,05 – 0,15 0,05 – – 0,05 – – – – – – – 7:3 0,20 – – – – – – Phụ lục 2: Khảo sát sơ Smix Cremophor RH 40 – Butanol Smix: Dầu 9,5:0,5 9:1 8:2 7:3 6:4 5:5 4:6 1:9 0,95 0,55 0,25 0,20 0,10 0,05 – 2:8 0,80 0,35 0,15 0,10 0,05 – – 3:7 0,70 0,30 0,10 0,05 – – – 5:5 0,40 0,15 – – – – – 7:3 0,20 0,05 – – – – – Phụ lục 3: Khảo sát sơ Smix Tween 80 – Span 80 Smix: Dầu 9,5:0,5 9:1 8:2 7:3 2:8 3,50 2,60 0,10 0,05 4:6 3,30 2,40 0,10 0,05 5:5 3,25 2,40 0,10 – 6:4 3,15 2,30 – – 8:2 2,90 2,30 – – Phụ lục 4: Khảo sát sơ Smix Cremophor RH 40 – Span 80 Smix: Dầu 2:8 4:6 5:5 9,5:0,5 3,50 3,05 3,00 9:1 2,30 2,20 2,00 8:2 0,05 – – 7:3 – – – Chú thích: “ – “ khơng tạo vi nhũ tương PL – 6:4 2,80 2,00 – – 8:2 2,65 1,90 – – CÂU HỎI CỦA THÀNH VIÊN HỘI ĐỒNG Giảng viên: Ths Nguyễn Đăng Khoa  Phản biện  Phản biện  Thành viên khác Câu hỏi: Dầu mè sử dụng dầu Mè Trường An để sử dụng làm thực phẩm có đủ tiêu chuẩn để làm nguyên liệu bào chế hay không? Hãy cho biết giới hạn chất diện hoạt/đồng diện hoạt đảm bảo an toàn Trả lời: Dầu Mè Tường An cấp giấy phép sử dụng cho thực phẩm Trong khóa luận chúng tơi sử dụng dầu Mè làm chất dẫn dầu Mè đủ tiêu chuẩn để làm nguyên liệu Ngoài số iod dầu Mè Tường An nằm mức 104-120 đạt yêu cầu chất lượng Tiêu chuẩn Việt Nam 6054 – 1995 Khơng có giới hạn cụ thể cho chất diện hoạt/đồng diện hoạt mà phụ thuộc vào độc tính chất cụ thể Tween 80, Span 80 khơng gây kích ứng da dùng ngoài, liều gây chết cho người 15g/kg (cơ sở liệu từ TOXNET) CÂU HỎI CỦA THÀNH VIÊN HỘI ĐỒNG Giảng viên: Ths Phan Thị Thanh Thủy  Phản biện  Phản biện  Thành viên khác Câu hỏi: Sự lựa chọn Butanol làm chất đồng diện hoạt có số HLB tương tự dầu Mè = 7, theo biết Butanol chất có mùi (hơi), khó chịu, điều có ảnh hưởng đến cảm quan người sử dụng hay khơng? Nếu có đề nghị tác giả đưa giải pháp khắc phục? Trả lời: Nồng độ Butanol sử dụng công thức thấp Mặt khác, Butanol công thức chất đồng diện hoạt, chúng tập trung bề mặt phân cách pha dầu - nước làm cho Butanol không bay Do Butanol cơng thức khơng gây mùi khó chịu PHIẾU XÁC NHẬN SỬA CHỮA Nội dung khóa luận chỉnh sửa theo góp ý hội đồng Giảng viên hướng dẫn (ký ghi rõ họ tên) Sinh viên (ký ghi rõ họ tên) Chủ tịch hội đồng (ký ghi rõ họ tên) Phản biện (ký ghi rõ họ tên) ... Thành phần vi nhũ tương Phân loại vi nhũ tương 10 Ưu – nhược điểm vi nhũ tương 11 So sánh nhũ tương vi nhũ tương 12 Phương pháp bào chế vi nhũ tương 13... điều chế vi nhũ tương dầu Mè 20 i Phương pháp khảo sát lựa chọn công thức phù hợp cho vi nhũ tương dầu Mè 20 Phương pháp xử lý số liệu 24 Phương pháp xây dựng giản... đồng diện hoạt tỉ lệ công thức bào chế vi nhũ tương dầu Mè .27 Kết khảo sát vùng tạo vi nhũ tương với tỷ lệ hỗn hợp chất nhũ hóa 29 Kết thử độ bền vi nhũ tương qua chu kì