Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc tiêm piroxicam

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TỂ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D Ư Ợ C HÀ NỘI • • • • 5fc5fíĩfc?fc5fc5fc5fc5fc5fc5ỉ«5fc NGUYỄN THỊ THU THUỶ N g h i ê n c ứ u x â y d ự n g c ô n g THỨC THUỐC TIÊM PIROXICAM LUẬN • VĂN TỐT NGHIỆP • THẠC • sĩ Dược • HỌC • C h u y ê n n g n h : C ông n g h ệ dược p h ẩ m - b o c h ế th u ố c Mã SỐ : C án b ô h n g d ẩ n k h o a h o c: P G S T S N g u y ễ n V ă n L o n g Hà Nội - 2005 L Ù Vói lòng biết 011 eSỗu cSắc, c ả m R cm xin trân trọng gửi lời cảm óti tỏi: PGỔ Tổ Nguyễn Văn Long dã tậti tỉnh hưỏíig dẫn giúp d Khảo sát độ tan piroxicam nước sô dung môi đồng tan với nước: ethanol, propylen glycol, PEG 400 hỗn hợp > Xây dựng công thức, tiêu chuẩn chất lượng, theo dõi độ ổn định dung dịch tiêm thuốc tiêm đỏng khỏ piroxicam 20 mg/ml - Người pha chê'khi vào phòng phải thực nội qui phòng pha chế thuốc tiêm b - Tiến hành nha chế: -Tính tốn xác lượng hố chất theo cơng Ihức vào sổ pha chế - Hồ tan theo thứ tự: triethanolamin, chất phụ A, NaOH, P-cyd, acid citric khoảng 900ml nước cất pha tiêm - Khi chất phụ tan hoàn toàn, hoà tan piroxicam đồng thời đun nóng đến 40-50°C - Thêm alcol benzylic, để nguội đơn nhiệt độ phòng, đo pH, hiệu chỉnh đến pH thích hợp dung dịch NaOH IN dung dịch acid HC1 IN - Thêm nước vừa đủ 1000ml Lọc: Cho dung dịch thuốc pha qua máy lọc Seitz để lọc giấy lọc thô giấy lọc kích thước 0,45 |Lim Lấy mẫu kiểm nghiệm bán thành phẩm, có kết đạt chuyển sang phận đóng hàn ống Đóng hàn ống: Chỉ đóng thuốc vào ống thuỷ tinh trung tính đạt tiêu chuẩn rửa sạch, sấy khơ Đóng hàn ống máy tự động, dỏng ống thường xuyên kiểm tra thể tích thuốc (1,0 ml - 1,1 ml) Sơ loại bỏ ống không đạt yêu cầu Tiệt k h u ẩ n : Kiểm tra loàn buồng tiệt khuẩn, đổ Iránh lẫn với thuốc khác Khi tiệt khuẩn phải đảm bảo sôi liên tục 100° c Irong 30 phút- Sau đủ thời gian vớt nhúng vào íhùng có dung dịch xanh Methylen 0,3% để kiểm tra ống hở, sau chuyển sang khâu soi ống Soi thuốc: - Dùng ngón trỏ ngón kẹp đầu ống, đáy ống đặt lên ngón cái, lắc nhẹ nhàng theo chiều lừ xuống soi ánh đòn 40W - Loại bỏ ống bụi, sơ vật lạ, đcn đầu thiếu thể tích - Ống sau soi đạt yêu cầu chuyển sang phận đóng gói Đ óng gói: - Tuyệt đối khơng đóng gói hai loại thuốc lúc - Chỉ đóng gói ống có nhãn rõ ràng, cài 10 ống / ví nhựa, hộp vỉ - Lấy mẫu kiểm tra bán thành phẩm đạt chuyển sang phận hoàn bị thành phẩm Hoàn bị thành phẩm: - Đóng hòm in số lơ sản xuấl , số, số lượng, tên thuốc rõ ràng Trong đóng gói phải loại bỏ ống in mờ, ống rạn nứt bấí thường - Lấy mẫu kiểm nghiệm thành phẩm, có phiếu kiểm nghiệm đạt, đcm giao kho 10 Giao kho: - Thành phẩm phải có đầy đủ hồ sơ lơ, phiếu kiểm nghiệm đạí tiêu chuẩn nhập kho - Người giao, người nhận phải có đầy đủ sổ sách rõ ràng có theo dõi, giám sát tổ trưởng - Thành phẩm bảo quản nơi khơ ráo, thống mát, tránh ánh sáng PHỤ LỤC QUY TRÌNH BÀO CHẾ TH UỐ C TIÊM ĐÔ NG KHỔ PIROXICAM m g / LỌ I S ĐỔ BÀO CHẾ * Chuẩn bị ỉọ, nút theo SO' đồ sau: Mô tả: - Lọ lấy kho rửa bên nước máy lần Sau đem ngâm xà phòng - Rửa lại lần nước máy lọ - Tráng lần nước cất m ột lần - Tráng lần nước cất lần - Tráng lần nước cất lọc qua màng lọc 0,45 |Lim - Đưa vào tủ sấy 160°c - Lấy lọ để nguội - Bảo quản lần túi nilon sạch, kín chờ chuyển sang đóng lọ ngồi Nước cất m ột lần Nước cất lần lọc qua m àng 0,45 |Lim Tiệt khuẩn 121 °c / 30 phút 1r Sấy khô 10°c / 1r Để nguội, đóng túi kín II MỔ TẢ Cơng thức: lọ 1000 lọ Piroxicam 20 mg 20 g Alcol benzylic 0,01ml 10 ml Triethanolamin 25 mg 25 g Chất phụ A 34 mg 34g p-cyclodextrin 40 mg 40g Natri hydroxid mg 3g Acid citric mg 2g 50 mg 50 g lm l OOOrnl Manitol Nước cất pha tiêm vừa đủ Pha chế: a - Chuẩn bỉ: - Điều kiện pha chế phải vô khuẩn: Pha chế phòng có trang bị hệ thống LAF với m àng lọc HEPA đảm bảo khơng khí phòng vơ khuẩn - Tất máy móc pha chế phải vơ khuẩn - Tồn mũ, áo, trang phải hấp tiệt khuẩn nhiệt độ 120°c / 20 phúl - Phòng pha chế phải tiệt khuẩn trước pha chế - Người pha chế vào phòng phải thực nội qui phòng pha chế thuốc tiêm b - Tiến hành pha chế: - Tính tốn xác lưựng hố chấl theo cơng thức vào sổ pha chế - Hoà tan Iheo Ihứ tự: tricthanolamin, chất phụ A, NaOH, Ị3-cyd, acid citric, manitol khoảng 900ml nước cất pha tiêm - Khi chất phụ tan hoàn toàn, hoà lan piroxicam đồng thời đun nóng đến 40-50°C - Thêm alcol benzylic để nguội đến nhiệt độ phòng, đo pH, hiệu đến pH thích hựp dung dịch NaOH IN dung - dịch acid HC1 IN Thêm nước vừa đủ 1000ml Lọc: Lọc dung dịch thuốc pha qua màng lọc 0,22|im Lấy mẫu kiểm nghiệm bán thành phẩm, có kết đạt chuyển sang phận đóng hàn ống Đ óng lọ: Chí đóng thuốc vào lọ thuỷ tinh đạt tiêu chuẩn rửa sạch, sấy khơ Đóng lọ máy tự động, đóng lọ thường xuyên kiểm tra thể tích thuốc (1,0 ml - 1,1 ml) Sơ loại bỏ lọ thiếu thể tích Đông lạnh nhiệt độ - ° c / Đông khô với điều kiện: + Nhiệt độ condenser: - 4 ° c + Thời gian: 20 + Áp suất 0,05 - 0,1 mbar Làm khô với điều kiện: + Nhiệl độ: ° c - °c + Thời gian: 30 Đóng nắp, xiết kín, dán nhãn thành phẩm 10 Đóng gói: - Tuyệt đối khơng đưực đóng gói hai loại thuốc lúc - Lấy mẫu kiểm tra bán thành phẩm đạt chuyển sang phận hoàn bị thành phẩm 11 H o n bị th n h p h ẩ m : - Đóng hòm in số lơ sản xuấl , số, số lượng, tên ihuốc rõ ràng Trong đóng gói phải loại bỏ ống in mờ, ống rạn nứt bất thường - Lấy mẫu kiểm nghiệm thành phẩm, có phiếu kiểm nghiệm đạt, đcm giao kho 12 G iao kho: - Thành phẩm phải có đầy đú hồ sơ lơ, phiếu kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn nhập kho - Người giao, người nhận phải có đầy đủ sổ sách rõ ràng có iheo dõi, giám sát tổ trương - Thành phẩm bảo quản nơi khơ ráo, thống mát, tránh ánh sáng TÀI LIỆU TH A M KHẢO Bộ y tế (2002), Dược điển Việt N am III, NXB Y học, tr.21 - , 484 Bộ y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt N a m , NXB Y học, tr 799 - 801 Nguyễn Tiến Khanh (1995), Thống kê ứng dụng công tác dược, Tủ sách sau đai học, Trường đại học Dưực Hà Nội Trường Đại học Dược Hà Nội (1998), Hoá dược, tập 1, tr.101 - 102 Trường Đại học Dưực Hà Nội (2003), Sinh dược học bào c h ế - Tài liệu đào tạo sau đại học Trường đại học Dược Hà Nội - Bộ môn bào chế (2005), M ột sỏ chuyên đ ề vê bào c h ế học đại - Tài liệu đào tạo sau đại học, NXB Y học, ír 210 -239 Trường đại học Dược Hà Nội - Bộ môn bào chế (2002), K ỹ ihuật bào c h ế sinh dược học dang thuốc, NXB Y học Trường đại học dược Hà Nội - Bộ môn Dược lâm sàng (2001), Dược lâm sàng điều trị, NXB Y học Trường đại học Y Hà Nội (2001), Dược lý học, NXB Y học, Lr 176 - 187 10 N Adhage et al., (2000), ị3-cyclodextrin inclusion complexaliofi by miỉing, Pharm Pharmacol Comm., 6, p 13-17 11 E Astakhova and N Demina (2004), M odern drug technologies: Synthesis, characterization, and use o f inclusion com plexes between drugs and cyclodexlrins, Pharm Chcm J., 38, 2, p 46-49 12 M E Aullon (1998), Pharm aceutics: The science o f Dosage Form Design, Churchill Livingstone, p 359 - 380 13 K E Avis (1993), Pharm aceutical Dosage Form s Parenteral M edications, Marcel Dekker 14 G S Banker (1996), M odern P harm aceutics, Marcel Dckker, p 441 448 15 H Basan, N Ertas (2001), Q uantitative determ ination o f piroxicam in a new form ulation (piroxicam - Ị3 - cyclodextrin) by derivative ƯV spectropholom etric m ethod and IỈPLC, J Pharm Biomed analysis, 26, p 171 - 178 16 G BcttinaUi et al., (2002), Interaction o f naproxen with noncrystalline acetyl-j3-CyD acetyl- y-C yl) in solid and liquid state, Eur J Pharm Sci., 15, p 21-29 17 M Bianchi, A E Panerai (2003), Effect o f lornoxicam , piroxicam and m eloxicam in a m odel o f therm al hindpaw hyperalgesia induced by formalin injection in rat tail, Pharmacological Research, Vol 45, No 2, 18 M L Calabro et al (2004), Effects o f a - and fi - cyclodextrin com plexation on the physico - chem ical properties m id am ioxidant activity o f som e - hydroxyflavones, J Pharm Biomed Anal., 35, p 365 - 377 19 J T Cartensen (1995), Drug stability: principle and practices, Marcel Dekker, p.538 - 550 20 c Cavallari, B Abertini (2002), Im proved dissolution behaviour o f steam -g n u la te d p iro x ic a m , Eur J Pharm Biopharm, 54, p 65 - 73 21 Dictionaire dc Vidal (1994) 22 B Evrard et al (2004), Cyclodextrin as a potential carrier in drug nebitlizalion, J Controll Release, 96, p.403 —410 23 M Cihorab ct al., (2001), Enhancem ent o f ibuprofen dissolution via wet granulation with y3-cyclodexlrin, Pharm Dev Technol., 6, 3, p 305-314 24 M Ghorab et al., (2004), Tablet form ulation containing m eloxicam and Ị3cyclodextrin: m echanical characterization and bioavailability evolution, AAPS PharmSciTech, 5,4, article 59, p 1-9 25 G Gladys et al (2003), The effect o f p H and triethanolam ine on sulfisoxazole com plexation with hydroxypropyl - /3-cyclodextrin, Eur J Pharm Sci., 20, p - 26 Hyun - Ah Cheong, Hoo - Kyun Choi (2003), E ffect o f eíhanolamiỉie salts and enhancers on the percutaneous absorption o f piroxicam fro m a pressure sensitive adhesive matrix, Eur J Pharm Sci 18 (2003), p 149 153 27 T Iliescu cl al., (2004), A Raman spectroscopic study o f the diclofenac sodium- /3-cyclodextrin interaction, Eur J Pharm Sci., 22, p 487-495 28 T Imai et al, (1988), Inclusion mode o f F lurbiprofen with /3-cyclodextrin and H eptakis (2,3,6-lri-0-meihyỉ)-Ị3- cyclodextrin, a n f im provem ents o f some pharm aceutical properties o f Flurbiprofen by com plexation, Chcm Pharm Bull., 36, 1, p 354-359 29 J Jinno, Doo-Man Oh (2000), D issolution o f Ionizable W aler-Insoluble Drugs: The C om bined Effect o f pH and Surfactant, J Pharm Sci., 89, 2, p 8-273 30 M Jug, M Lacan (2004), M ulticom ponent com plexes o f piroxicam with cyclodextrin and hydroxypropyl m ethylcellulose., Drug Dev Ind Pharm., 30, 10, p 1051 - 1060 31 K A Kagadis cl al (1996), A freeze - dried injectable fo rm o f ibuprofen: developm ent and optim isation using response surface methodology, Ini J Pharm Sci Technol., 50,5, p 317 - 323 32 K A Kagadis cl al (1998), A freeze - dried injectable fo rm o f flubiprofen: developm ent and optim isation using response surface methodology, Int J Pharm., 161, p 87 - 94 33 L Lachman Ph D (1986), The Theory and Practice o f Industrial Pharmacy, Lea & Febiger, p 89, 191 34 E Larrucea et al., (2001), Interaction o f tenoxicam with cyclodextrins and its influence on the in vitro percutaneous penetration o f the drug, Drug Dev Ind Pharm., 27, 3, p 251-260 35 E Larrucea et al., (2002), Study o f the com plexalion behavior o f lenoxicam with cyclodextrins in solution: im proved solubility and percutaneous perm eability, Drug Dev Ind Pharm., 28, 3, p 245-252 36 K Larsen et al., (2005), Phase solubility and structure o f the inclusion com plexes o f prednisolone and a- m ethyl prednisolone with cyclodextrins, J Pharm Sci., 94, 3, p 507- 515 37 J Li et al., (2004), Drug carrier system s based on water-soluble cationic fi-cyclodextrin polym ers, Int J Pharm., 278, p.329-342 38 G Mazzi et al., (1988), Formation o f inclusion com plex between the non­ steroidal anti-inflam m atory drug (RS)-2-(4-isobutylphenyI)- propiohydroxam ic acid and /3-cyclodextrìn, Acta Pharm Technol., 34, 1, p 17-21 39 J D Meyer et al (2004), Infrared Spectroscopic Studies o f Protein F orm ulations containing glycine, J Pharm Sci., 93, 5, p 1359 - 1366 40 P Mura ct al., (1995), Interaction between naproxen and chemically m odified /3-cyclodextrin in the liquid and solid state, Eur J Pharm Sci., 3, p 347-355 41 P Mura et al., (1998), Interaction o f ketoprofen and ibuprofen with Pcyclodexlrin in the liquid and solid state, Ini J Pharm., 166, p 189-203 42 P Mura et al., (2001), Effect o f grinding with m icrocrystalline cellulose and cyclodextrin on the keloprofen physicochem ical properties, Drug Dev Ind Pharm., 27, 2, p 119-128 43 P Mura et al., (2001), The influence o f polyvinylpyrolidone on naproxen com plexationw ilh hydroxypropyl-fi-cyclodextrin, Eur J Pharm Sci., 13, p 187-194 44 S Murhty et al., (2004), Cyclodextrin enhanced transdermal delivery of piroxicam and carboxyfluorescein by electroporation, J Control Rel., 99, p 393-402 45 P B Mydral & s H Yalkowsky (2002), Solubilization o f drugs in aqueous m edia, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Dekker 46 N Naidu et al., (2004), Physicochem ical characterization and dissolution properties o f m eloxicam -cyclodextrin binary system s, Eur J Pharm Biopharm., 35, p 75-86 47 K Okimoto et al., (2004), A pplicability o f(S B E ) 7m- /3-CyD in controlledporosity osm otic pum p tablets, Int J Phann., 286, p 81-88 48 M Perrut et al., (2005), Enhancem ent soluble active ingredients o f dissolution rate o f poorly by supercritical flu id processes Pari 11: Preparation o f com posite particle, Ini J Pharm., 288, p 11-16 49 Physical GcnRx - The complete drug reference (1996), Mosby, p 1710 — 1711 50 J T Rubino (2002), Cosolvents and cosolvency, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Dckkcr 51 N Scedher, s Bhatia (2003), Solubility Enhancem ent o f cox - Inhibitors Using Various Solvent Systems, AAPS Pharm Sci Tech.; article 33 52 V Sinha et al., (2005), Com piexation o f celecoxib with /3-cyclodextrin: characterization o f the interaction in solution and solid state, J Pharm Sci., 94, 3, p 676- 687 53 S Sridevi cl al., (2002), O ptim ized Iransderma! delivery o f ketoprofen using pH and hydroxypropyl /3-cyclodextrin as co-enhancers, Eur J Pharm Biopharm., 54, p 151-154 54 R B Strickley (2004) Solubilizing excipients in oral and injectable fo rm u la tio n ”, Phrm Res., 21, 2, p 201 - 55 S Swcctana and M J Akers, Solubility principles and practices for parenteral Drug Dosage Form D evelopment, PDA J Phar Sci & Technol 56 The Bristish Pharmacopoeia (2001) 57 The Pharmacopoeia o f PRC (2000) 58 The Pharmaccutical Codex, Principles and Practice o f Pharmaceutics, (1994), 20th edition, London - The Pharmaceutical Press, p 1010 - 1011 59 The United States Pharmacopoeia 26 (2003), p 1342 60 1343 S Tommasini el al (2004), Improvement insolubility and dissolution rale o f flavonoids by com plexation with p - cyclodextrin, J Pharm & Biomed Anal., 35, p - 61 L A Trissel (1996), H and book on injectable drugs, ASHP, 9th edition 62 Van H et al (1999), Application o f supercritical carbon dioxide fo r the preparation o f piroxicam - fi - cyclodextrin inclusion com pound, Pharm Res., 16, 12, p - 63 P R Vavia et al., (2000), Freeze drier inclusion com plexes of tolfenamic acid with /3-cycỉodextrin, Pharm Dev Technol., 5, 4, p 571-574 64 F Vrecer ct al (2003), C haracterization of piroxicam crystal m odifications, Int J Pharm., 256, p - 15 65 Wan - Liang Lu, Qiang Zhang (2004), Antipyretic, Analgesic and A m i inflam m atory Activities o f Keloprofen - /3 - cyclodextrin Com plexes in Anim als, Biol Pharm Bull., 27, 10, p 1515 - 1520 Inclusion 66 A Wessels, B Boneschans (2003), Proxicam benzoat - Synthesis, UPLC D eterm ination and H ydrolosis, Drug Dev Ind Pharm., 29, 2, p 363 - 378 67 R Wian & J Chen (2000), Enhancem ent of dissolution and bioavailability o f piroxicam in solid dispersion system , Drug Dev Ind Pham., 26,9 68 http://www.mednet.gr/pharmaco/pages/drl041 htm ... .31 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢNGHIÊN c ứ u 32 3.1 Kết nghiên cứu xây dựng công thức thuốc tiêm piroxicam 32 3.1.1 Dung dịch liêm piroxicam 20mg/ml 32 3.1.2 Thuốc tiêm piroxicam bôt động k... hành nghiên cứu xây dựng công thức thuốc tiêm piroxicam với mục tiêu: > Khảo sát độ tan piroxicam nước sô dung môi đồng tan với nước: ethanol, propylen glycol, PEG 400 hỗn hợp > Xây dựng công thức, ... dược chất tan sử dụng dạng thuốc tiêm Khi hoạt chất có độ tan hạn chế dung môi, xây dựng công thức thuốc tiêm cần phải có biện pháp làm lăng độ tan hoạt chất đổ tạo thuốc tiêm có nồng độ đủ lớn,