Nghiên cứu triển khai tổng hợp mafenid acetat ở quy mô pilot

Mafenid là sulfamid có cấu trúc hoá học khá đơn giản, phương pháp tổng hợp không khác nhiều so với phương pháp tổng hợp các sulfamid chung, sử dụng nguồn nguyên liệu sản xuất hầu hết là

TỔNG QUAN

Tổng quan về mafenid acetat

1.1.1 Cấu trúc, tính chất lý hóa và tiêu chuẩn kiểm nghiệm

- Công thức cấu tạo (Hình 1.1) [24,30]:

Hình 1.1 Cấu trúc mafenid acetat

- Khối lượng phân tử: 246,29 g/mol [30]

- Tên khoa học: α-amino-p-toluensulfonamid monoacetat [24]

- Tên khác: 4-homosulfanilamid acetat, bensulfamid, mafenid acetat, maphenid, sulfabenzamin, homosulfamin, sulfamylon acetat [24, 29]

- Mafenid acetat có dạng tinh thể màu trắng, kết tinh trong alcol Điểm chảy: 151-152 °C [24]

- Độ tan: tan nhiều trong nước và methanol [2]

- Phổ hấp thụ UV: Đỉnh hấp thụ 220-267 nm (vòng thơm, đo ở nồng độ 1 mg/ml trong nước và methanol.) [2]

- Dạng muối sử dụng khác: Bên cạnh dạng muối acetat thường dùng, còn có dạng muối hydroclorid và propionat [2]

- Tiêu chuẩn kiểm nghiệm của nguyên liệu mafenid acetat theo USP 42 [28]

+ Cảm quan: Bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng

+ Phổ hồng ngoại: trùng với phổ chuẩn hoặc phổ của chất chuẩn

+ t°nc: 162-171℃ (khoảng bắt đầu và kết thúc chảy không vượt quá 4 °C)

+ Dung dịch 10% trong nước có pH=6,4-6,8

+ Tro còn lại sau nung: không quá 0,2%

+ Hàm ẩm: không quá 1% (phương pháp Karl Fischer)

+ Hàm lượng: 98,0-102,0% tính theo hoạt chất khan (phương pháp đo quang)

+ Giới hạn tạp chất: selen (không quá 30 ppm), kim loại nặng (không quá 20 ppm), 4-formylbenzensulfonamid và tạp hữu cơ khác (không quá 1% -phương pháp sắc kí lớp mỏng)

1.1.2 Tính chất dược lý và sử dụng trong điều trị

Mafenid acetat là một loại sulfonamid có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn, đặc biệt hiệu quả trong việc điều trị các vết thương bỏng độ 2 và độ 3 Nó có phổ tác dụng rộng, bao gồm cả vi khuẩn gram âm và gram dương như Pseudomonas aeruginosa và Clostridium, nhưng không có tác dụng đối với nấm và virus Đặc biệt, mafenid acetat không bị trung hòa bởi acid p-aminibenzoic (PABA) trong huyết thanh hoặc trong các mô có mủ, và hoạt tính của nó không bị ảnh hưởng bởi nồng độ acid trong môi trường.

Mafenid acetat được chỉ định để điều trị và ngăn ngừa nhiễm khuẩn đối với những trường hợp bỏng nặng (từ cấp độ 2 trở lên) [27]

Mafenid acetat không thích hợp cho điều trị toàn thân do chuyển hóa nhanh trong máu Khi sử dụng tại chỗ, mafenid acetat khuếch tán qua khu vực bị mất mạch và hấp thu nhanh chóng từ bề mặt vết bỏng, với khoảng 80% liều dùng phân bố đến mô bị bỏng trong 4 giờ Nồng độ đỉnh đạt được sau 2 đến 4 giờ, và sau khi hấp thu, mafenid acetat chuyển hóa thành p-carboxybenzen sulfonamid không có hoạt tính kháng khuẩn, thải trừ qua nước tiểu Khoảng 97% mafenid acetat được đào thải qua thận trong 24 giờ Khi bôi kem mafenid acetat 11,2%, nồng độ trong máu đạt đỉnh sau 2 giờ, với khoảng 25-197 àg/ml cho liều 14-77 g Nồng độ chất chuyển hóa đạt đỉnh sau 3 giờ, khoảng từ 10-340 àg/ml, và cả mafenid acetat lẫn chất chuyển hóa đều giảm xuống dưới mức có tác dụng điều trị sau 2 giờ.

Trong các trường hợp bỏng nặng, việc phân biệt tác dụng phụ của mafenid acetat và di chứng của vết bỏng là khó khăn Mefenid acetat và chất chuyển hóa của nó ức chế carbonic-anhydrase, dẫn đến tăng đào thải bicarbonat và giữ ion clorid trong máu, gây giảm khả năng đệm của ống thận và nhiễm toan chuyển hóa Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng thận, nồng độ mafenid acetat có thể cao, làm tăng ức chế carbonic anhydrase, do đó cần kiểm soát chặt chẽ cân bằng acid-base.

Bệnh nhân có vết bỏng lớn (≥ 30%) có thể gặp tình trạng nước tiểu không có ammoniac, dẫn đến hiện tượng thở nhanh Một trường hợp đã ghi nhận ức chế tuỷ xương sau khi điều trị bằng mafenid acetat Việc sử dụng mafenid acetat cũng có thể gây thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase, dẫn đến thiếu máu tan huyết hoặc đông máu rải rác động mạch, có nguy cơ tử vong.

Mafenide acetate is available in various formulations, including cream (11.2% or 8.5% concentration), supportive gauze (5% concentration), and liposome form (10% mafenide acetate) Notable brand names include Sulfamylon (Winthrop, US 1949, UK 1970), Napaltan (Winthrop, W Germany, 1969), Mafylon (Winthrop), Mefamide (Bayer), and Marfanil (Bayer) Currently, the most commonly used brand is Sulfamylon.

Lựa chọn phương pháp tổng hợp và phân tích các yếu tố công nghệ

Nhiều phương pháp tổng hợp ở Việt Nam và trên thế giới đã được đánh giá về ưu, nhược điểm Phương pháp của J Klarer, sử dụng ethyl phenylacetat và N-benzylure, gặp khó khăn do cần phản ứng chuyển vị Hofmann để tạo nhóm aminomethyl, và việc khử nhóm nitro thành amin quy mô lớn cũng không đơn giản Phương pháp của J Angyal sử dụng TsCl đắt tiền và cần clor hóa nhóm -CH3 trước khi chuyển thành -CH2NH2 Phương pháp của T.N Nikulina với phenylacetamid cũng gặp khó khăn tương tự khi phải dùng chuyển vị Hofmann M Uyeda sử dụng p-toluenesulfonamid, nhưng oxy hóa với CrO3 là tốn kém và khó thực hiện Cuối cùng, phương pháp tổng hợp từ N-benzylphthalimid không dễ nâng cấp quy mô lớn, trong khi N-benzylsuccinimid và N-benzylacetamid có những ưu điểm cho tổng hợp quy mô lớn.

Nhóm nghiên cứu đã khảo sát phương pháp tổng hợp và tinh chế mafenid acetat qua trung gian N-benzylsuccinimid ở quy mô 1 kg/mẻ, cho thấy đây là phương pháp tiềm năng để nâng cấp quy trình ở quy mô công nghiệp Phương pháp này có ưu điểm là đạt hiệu suất cao, quy trình phản ứng và tinh chế sản phẩm tương đối đơn giản, đồng thời sản phẩm đạt tiêu chuẩn dược dụng.

Hình 1.3 Nguyên lý phản ứng của phương pháp tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N -benzylsuccinimid

Phương pháp trên [21] gồm 6 giai đoạn tổng hợp và 1 giai đoạn tinh chế với các ưu điểm nổi bật được phân tích dưới đây:

1.2.1 Giai đoạn tổng hợp succinimid (2) từ acid succinic (1) và ure

Acid succinic và ure là hai nguyên liệu dễ chảy lỏng ở nhiệt độ thấp, giúp phản ứng diễn ra thuận lợi và tiết kiệm năng lượng Cả hai hóa chất này đều rẻ tiền và dễ kiếm, đồng thời không sử dụng dung môi, giảm thiểu các thao tác phức tạp và tránh ảnh hưởng xấu đến môi trường Phản ứng cũng dễ dàng nâng cấp quy mô lớn nhờ thể tích khối phản ứng nhỏ và điều kiện đơn giản; ví dụ, tổng hợp succinimid với 2000 g acid succinic đã được thực hiện thành công trong thiết bị chỉ 2 lít Khí NH3 sinh ra trong phản ứng được loại bỏ bằng cách sục vào bình H2SO4 để bảo vệ môi trường.

1.2.2 Giai đoạn tổng hợp N-benzylsuccinimid (3) từ 2 và benzyl clorid

N-benzylsuccinimid (3) có thể được tổng hợp từ nhiều nguyên liệu khác nhau như benzylamin và anhydrid succinic với xúc tác PEG đạt hiệu suất 97% Các phương pháp khác bao gồm sử dụng benzyl bromid với K2CO3 và xúc tác triethylbenzylammonium chloride (TEBAC) kết hợp vi sóng (96%), hoặc benzyl clorid với KOH và xúc tác 1-N-butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborat (93%) Tuy nhiên, những quy trình này thường gặp khó khăn do sử dụng xúc tác và nguyên liệu đắt tiền, khó nâng cấp quy mô lớn, và cần dư tác nhân alkyl hóa Để cải tiến, quá trình tổng hợp N-benzylsuccinimid đã được thực hiện từ benzyl clorid và succinimid, sử dụng hệ K2CO3, dung môi aceton và xúc tác KI, giúp giảm giá thành nguyên liệu, đồng thời vẫn đảm bảo hiệu suất phản ứng và đơn giản hóa quá trình tinh chế sản phẩm, dễ dàng nâng cấp quy trình.

1.2.3 Giai đoạn tổng hợp 4-(2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methylbenzensulfonamid (4) từ 3

Cơ chất là chất rắn được cho vào tác nhân lỏng (acid clorosulfonic), với nhiệt độ phản ứng được duy trì dưới 35 °C thông qua tốc độ nạp liệu hợp lý Khí HCl sinh ra được loại bỏ bằng cách sục qua dung dịch NaOH 10% và sử dụng bơm chân không tuần hoàn nước Khi phá hủy acid clorosulfonic dư vào nước đá, cần đảm bảo làm lạnh tốt Quá trình loại bỏ khí HCl cũng được thực hiện tương tự như trong quá trình clorosulfo hóa.

So sánh quá trình clorosulfo hoá và sulfoamid hoá của ba nguyên liệu N-benzylacetamid, N-benzylphthalimid và N-benzylsuccinimid, cùng với N1,N4-dibenzylsuccinamid và N1,N2-dibenzylphthalamid cho thấy rằng nguyên liệu N-benzylsuccinimid mang lại hiệu suất cao nhất Hơn nữa, quá trình phản ứng và tinh chế sản phẩm diễn ra một cách đơn giản.

1.2.4 Giai đoạn tổng hợp p-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid (5) từ 4 và giai đoạn tổng hợp mafenid base từ 5

Phản ứng tạo imin 5 (base Shiff) diễn ra thuận lợi, tạo ra tủa imin nhanh chóng, dễ dàng lọc và rửa Một ưu điểm nổi bật của phương pháp này là imin không tan trong nước, giúp quá trình tách chiết trở nên đơn giản hơn.

Trong quá trình phản ứng, muối vô cơ được tạo ra nhiều, nhưng hiệu suất phản ứng lại cao Phản ứng diễn ra ở pH 9; nếu pH thấp hơn, nhóm amin của mafenid base sẽ bị pronton hóa, dẫn đến mất tính nucleophil Do pH giảm dần trong quá trình phản ứng, việc điều chỉnh pH là cần thiết Trong quy trình quy mô lớn, pH có thể giảm xuống 6, gây ra hiện tượng tủa vón cục Để khắc phục, cần sử dụng dung dịch NaOH 20% để nâng pH và duy trì tốc độ khuấy trộn, đồng thời thêm benzaldehyd với tốc độ hợp lý nhằm tạo ra tủa sản phẩm bông mịn và không bị vón cục.

Kết tủa imin 4 từ phản ứng là phương pháp hiệu quả để thu hồi mafenid base, đặc biệt do tính tan trong nước của nó Khi có mặt các muối hòa tan như NaCl và succinat trong dung dịch, việc sử dụng phương pháp kết tinh để đạt hiệu suất cao và tinh khiết cho mafenid là rất khó khăn, nhằm tạo ra muối acetat đạt tiêu chuẩn USP 38 Tuy nhiên, khi mafenid base phản ứng với benzaldehyd để tạo ra imin 4, chất này hầu như không tan trong nước, cho phép pha loãng khối phản ứng mà không làm giảm hiệu suất Điều này giúp loại bỏ hoàn toàn các muối tan trong nước như NaCl và muối acid succinic.

Việc thuỷ phân imin để tạo ra mafenid diễn ra trong điều kiện nhẹ nhàng, chỉ cần sử dụng acid acetic dư (khoảng 1,7 lần) để thuỷ phân hoàn toàn imin, trong khi benzaldehyd có thể dễ dàng loại bỏ bằng cách chiết với dung môi dicloromethan Sản phẩm thu được trong pha nước sau khi chiết chủ yếu là muối mafenid acetat, giúp quá trình tạo mafenid base từ dịch pha nước đạt hiệu suất cao Mặc dù có thể tiến hành cất loại nước ở áp suất giảm và kết tinh trong IPA để thu được mafenid acetat, nhưng quy trình này tốn thời gian và năng lượng, đồng thời có thể gây biến màu do phân huỷ và yêu cầu lượng lớn IPA để kết tinh và rửa sản phẩm Vì vậy, để nâng cấp quy trình ở quy mô lớn hơn, con đường tối ưu là tạo muối mafenid acetat từ mafenid base.

1.2.5 Giai đoạn tạo muối mafenid acetat từ mafenid base và acid acetic

Quy trình tổng hợp mafenid acetat thông qua phản ứng tạo muối giữa mafenid base và acid acetic cho hiệu suất ổn định Sản phẩm thu được duy trì màu sắc ổn định, đồng thời loại bỏ được bước cất nước và giảm thiểu việc sử dụng dung môi IPA.

1.2.6 Giai đoạn tinh chế mafenid acetat đạt dược dụng

Trong quá trình tinh chế mafenid acetat, EtOH 95% đã được lựa chọn làm dung môi tối ưu nhờ vào hiệu suất kết tinh cao và khả năng ít ô nhiễm môi trường Dung môi này có khả năng hòa tan mafenid acetat ở tỷ lệ thích hợp, đồng thời sản phẩm mafenid acetat lại rất ít tan trong EtOH 95% khi được làm lạnh xuống 0 °C Điều này dẫn đến hiệu suất kết tinh cao và đảm bảo độ tinh khiết cũng như độ ổn định của sản phẩm.

Từ các phân tích trên cho thấy, việc nâng cấp ở quy mô pilot và công nghiệp qua trung gian N-benzylsuccinimid là khả thi

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nguyên vật liệu, thiết bị

Các nguyên liệu, hoá chất và dụng cụ sử dụng nghiên cứu được liệt kê ở bảng 2.1 và 2.2

Bảng 2.1 Nguyên liệu, hoá chất nghiên cứu

TT Tên hoá chất Tiêu chuẩn Nguồn gốc

2 Acid acetic băng AR Trung Quốc

3 Acid clorosulfonic ≥ 97% (GC) Trung Quốc

4 Acid hydrocloric 37% AR Trung Quốc

5 Acid succinic AR Trung Quốc

6 Amoni hydroxyd 25% Công nghiệp Việt Nam

9 Benzyl clorid AR Trung Quốc

11 Ethanol 96% Công nghiệp Việt Nam

12 Ethyl acetat AR Trung Quốc

13 Giấy chỉ thị vạn năng đo pH Merck

17 Kali carbonat (K2CO3) AR, 99,5% Trung Quốc

18 Kali iodi (KI) 99,0% Chi-lê

TT Tên hoá chất Tiêu chuẩn Nguồn gốc

19 Natri hydroxid (NaOH) 98% Việt Nam

22 Nước cất DĐVN IV Việt Nam

Bảng 2.2 Thiết bị, dụng cụ

STT Tên dụng cụ, thiết bị Xuất xứ

1 Bếp bọc cho bình cầu 6 Lít Wise (Hàn Quốc)

5 Bình cầu 6 Lít Lenz (Đức)

8 Bình cầu 50 Lít Ấn độ

9 Bình sắc ký Trung Quốc

10 Bình lọc 1, 2, 5 lít, phễu lọc hút chân không

Buchner đường kính 3, 15, 35 cm Trung Quốc

11 Bộ phản ứng có áo nhiệt, dung tích 5 Lít Chemglass (Mỹ)

12 Bộ phản ứng có áo nhiệt, dung tích 30 Lít Wise (Hàn Quốc)

13 Bơm tạo chân không vòi nước Trung Quốc

14 Cân đồng hồ 5, 30, 50 kg Trung Quốc

15 Cân kỹ thuật Satorius 600 g Đức

16 Đèn sấy hồng ngoại Đức

STT Tên dụng cụ, thiết bị Xuất xứ

17 Đèn soi UV sắc ký VL-6 MC Vilber Lourmat (Đức)

18 Máy cất quay Buchi R-210 Buchi (Thụy sĩ)

19 Máy cất quay Buchi R-220 Buchi (Thụy sĩ)

20 Máy đo nhiệt độ nóng chảy tự động EZ-Melt (Mỹ)

21 Máy khuấy cơ IKA (Đức)

22 Nhiệt kế thủy ngân Đức

23 Nồi phản ứng hồi lưu có áo nhiệt bằng thép không rỉ 300 lít Balan

25 Tủ sấy chân không WiseVen Hàn Quốc

Các dụng cụ thí nghiệm phụ trợ khác: cốc có mỏ, phễu thủy tinh, phuy, xô nhựa, chậu nhựa…

Nội dung nghiên cứu

2.2.1 Tổng hợp hoá học, tinh chế sản phẩm

Thực nghiệm tổng hợp hóa học được thực hiện tại Công ty cổ phần hóa dược Việt Nam, với các công việc phân tích sơ bộ, đánh giá và tinh chế sản phẩm cuối được thực hiện tại Bộ môn Công nghiệp dược Quy trình sản xuất 5 kg mỗi mẻ bao gồm nhiều bước quan trọng, như được minh họa trong Hình 2.1.

- Bước 1: Tổng hợp mafenid base

+ Tổng hợp succinimid (2) từ acid succinic (1) và ure

+ Tổng hợp N-benzylsuccinimid (3) từ 2 và benzyl clorid

+ Tổng hợp 4-(2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methylbenzensulfonamid (4) từ 3

+ Tổng hợp p-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid (5) từ 4

+ Tổng hợp mafenid base từ 5

- Bước 2: Tạo muối mafenid acetat

+ Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base và acid acetic

- Bước 3: Tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn USP

+ Tinh chế mafenid acetat bằng phương pháp kết tinh lại trong ethanol 95%

Hình 2.1 Sơ đồ tổng quát quá trình tổng hợp mafenid acetat

2.2.2 Đánh giá sơ bộ độ tinh khiết của các chất trung gian và sản phẩm cuối

2.2.3 Xác định cấu trúc sản phẩm

Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp tổng hợp hoá học, tinh chế sản phẩm

Sử dụng các phản ứng kỹ thuật hoá dược như ngưng tụ, N-alkyl hoá, clor-sulfo hoá, sulfonamid hoá, thuỷ phân và tạo muối, kết hợp với các kỹ thuật tinh chế như kết tủa, kết tinh, lắng, lọc, ly tâm, cất và sấy, để tổng hợp và tinh chế các sản phẩm trung gian cũng như sản phẩm cuối.

Dựa trên việc theo dõi và xử lý phản ứng, các thông số của quy trình 5 kg/mẻ đã được điều chỉnh so với quy mô trước đây (1 kg/mẻ) để phù hợp với thiết bị và điều kiện làm việc tại xưởng Các thí nghiệm được thực hiện lặp lại 3 lần để đảm bảo kết quả ổn định.

2.3.2 Các phương pháp đánh giá sơ bộ độ tinh khiết của các chất trung gian và sản phẩm cuối

Kiểm tra sơ bộ độ tinh khiết của sản phẩm bằng phương pháp SKLM và đo nhiệt độ nóng chảy (t o nc)

Thực hiện sắc ký lớp mỏng (SKLM) trên bản silica gel 60 F254 (Merck) với kích thước hạt 70-230 mesh Sử dụng hệ dung môi khai triển phù hợp và quan sát vết bằng đèn tử ngoại ở bước sóng 254 nm Tính giá trị hệ số lưu giữ Rf để đánh giá hiệu quả của quá trình phân tách.

- Đo t o nc trên máy EZ-Melt (Mỹ)

2.3.3 Phương pháp xác định cấu trúc

Cấu trúc sản phẩm tổng hợp được xác định thông qua phân tích các loại phổ, bao gồm phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và phổ nhiễu xạ tia X (XRPD).

Phổ IR của các chất được thu thập bằng máy Shimadzu, với kỹ thuật viên sử dụng KBr trong khoảng 4000 - 400 cm -1 Mẫu rắn được phân tán trong KBr đã được sấy khô với tỷ lệ 1:200 và được ép thành film mỏng dưới áp lực cao trong môi trường chân không để loại bỏ hơi ẩm Quá trình ghi phổ IR diễn ra tại Phòng thí nghiệm Hóa dược, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc Gia Hà Nội.

- Phổ MS được ghi theo phương pháp ESI, chế độ phân giải cao (HR-MS) trên máy LTQ

Orbitrap XL™ tại Khoa Hóa học, Trường Đại học khoa học tự nhiên - Đại học Quốc Gia

Hà Nội Dung môi sử dụng đo là methanol

- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( 1 H-NMR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13

Các phép đo ^13C-NMR, DEPT, HSQC, và HMBC đã được thực hiện trên máy Bruker AV-500MHz tại Phòng phân tích cấu trúc phân tử thuộc Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ.

Việt Nam, chất chuẩn - tetramethylsilan (TMS)

- Phổ XRPD được ghi trên máy nhiễu xạ rơnghen D8 Advance (Bruker) tại khoa Hóa học, Trường Đại học khoa học tự nhiên - Đại học Quốc Gia Hà Nội

Sản phẩm cuối được kiểm nghiệm tại Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương

THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Tổng hợp mafenid base

Nguyên lý phản ứng (Hình 3.1):

Hình 3.1 Sơ đồ phản ứng tổng hợp succinimid (2) từ acid succinic (1)

Cho 8,0 kg (67,74 mol) acid succinic và 4,1 kg (68,27 mol) ure vào bình cầu 50 lít cùng bếp bọc Đun nóng từ từ để khối phản ứng chảy lỏng ở nhiệt độ 120-140 °C Khi khối phản ứng hoàn toàn chảy lỏng, duy trì nhiệt độ ổn định trong 4 giờ cho đến khi bọt khí thoát ra giảm dần Tăng nhiệt độ lên 180-190 °C và duy trì trong 5 giờ Theo dõi bằng quỳ ẩm cho đến khi hết khí amoniac thoát ra, sau đó dừng phản ứng.

Để xử lý phản ứng, đầu tiên cần làm nguội bình cầu về nhiệt độ phòng Tiếp theo, thêm 25 L ethanol 96% vào khối phản ứng để hòa tan Đun nóng cho đến khi khối rắn tan hoàn toàn, sau đó tẩy màu bằng 320,0 g than hoạt Lọc nóng để loại bỏ bã than bằng máy vảy ly tâm Làm nguội dịch lọc về nhiệt độ phòng và để kết tinh qua đêm ở nhiệt độ 0-5 °C Cuối cùng, tinh thể được lọc hút chân không và rửa lại 3 lần với ethanol 96% (3x500 mL), sau đó sấy khô sản phẩm ở 70 °C trong 6 giờ.

Kết quả hiệu chỉnh thông số 5 kg/mẻ so với 1 kg/mẻ (xem bảng 3.1):

Bảng 3.1 Thông số hiệu chỉnh của quy trình tổng hợp 2 ở quy mô 5 kg/mẻ

Thông số hiệu chỉnh Quy mô 5 kg/mẻ

Quy mô 1 kg/mẻ theo [21]

Thời gian phản ứng Tổng thời gian thực hiện là 9 giờ

7 giờ Tương đương ở 2 quy mô

Dung môi phản ứng Phản ứng thực hiện tốt ở điều kiện không dùng dung môi

Không sử dụng dung môi

Phương thức gia nhiệt cho phản ứng

Gia nhiệt từ từ Gia nhiệt từ từ

Cần gia nhiệt từ từ đảm bảo an toàn cho người và thiết bị

Tỷ lệ than hoạt so với acid succinic

8,0 % 12% Đã giảm được lượng than hoạt khi tinh chế Thời gian tinh chế sản phẩm

12 giờ 12 giờ Để qua đêm (12h) đủ kết tinh hoàn toàn Nước cái được sử dụng lại cho mẻ sau

+ Cảm quan sản phẩm: tinh thể màu trắng ngà

+ Khối lượng sản phẩm: 5,6 kg, hiệu suất 83,4 % (quy mô 1 kg/mẻ: 81,6%)

+ Sản phẩm đạt tinh khiết về sắc ký và nhiệt độ nóng chảy: 123,0-125,0 °C

Sơ đồ quy trình (Hình 3.2):

Hình 3.2 Sơ đồ quy trình tổng hợp succinimid từ acid succinic

Hình 3.3 Sơ đồ phản ứng tổng hợp N- benzylsuccinimid (3) từ succinimid (2)

Hòa tan 3,3 kg (33,3 mol) succinimid vào 12,0 lít aceton trong bộ phản ứng 20 lít Đun nóng khối phản ứng ở 60 °C trong 30 phút, sau đó thêm từ từ vào.

Trong thí nghiệm này, 20 khối phản ứng K2CO3 (4,6 kg, 33,3 mol) và 480 g KI (2,9 mol) đã được sấy khô và khuấy đều Hỗn hợp được đun hồi lưu trong 1 giờ, sau đó từ từ cho thêm 3,8 L benzyl clorid (4,2 kg, 33,2 mol) vào bình phản ứng trong khoảng thời gian 10 giờ Quá trình tiếp tục với việc đun hồi lưu ở nhiệt độ 60 °C và khuấy với tốc độ ổn định.

170 vòng/phút liên tục trong vòng 36 giờ Theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi cloroform: methanol = 9: 1

Hạ nhiệt độ khối phản ứng xuống khoảng 40 °C và sử dụng máy vảy li tâm để lọc nóng, loại bỏ muối vô cơ Dịch lọc sau đó được cô chân không đến khoảng 1000 mL Tiếp theo, từ từ đổ hỗn hợp phản ứng vào 8,0 lít nước cất lạnh, vừa đổ vừa khuấy liên tục, tạo ra kết tủa bông màu trắng, sau đó tiến hành lọc Sản phẩm thu được được rửa bằng ethanol 96%, hong khô ngoài không khí và sấy khô Cặn muối vô cơ được hòa tan lại trong nước để thu hồi sản phẩm succinimid thô, sau đó sản phẩm này được kết tinh lại trong ethanol 96%.

Thông số hiệu chỉnh Quy mô 5 kg/mẻ Quy mô 1 kg/mẻ theo [21] Nhận xét/Bàn luận

Thời gian phản ứng 120 giờ 72 giờ Xác định điểm kết thúc bằng SKLM Xúc tác cho phản ứng KI 8 % (theo mol) KI 10 % Xúc tác có thể dao động

Tỷ lệ mol tác nhân : cơ chất

0,98 : 1,0 1,0 : 1,0 Lượng cơ chất succinimid hơi dư hơn để benzyl clorid hết hoàn toàn, không gây mùi ở quy mô lớn

Tỷ lệ dung môi aceton : cơ chất succinimid

4 : 1 (lít/kg) 4 : 1 Tương đương ở 2 quy mô

Phương thức khuấy trộn cho phản ứng

Cánh khuấy teflon hoặc inox 150 vòng/phút

Cần khuấy trộn tốt, sát đáy bình để tránh lắng kali carbonat Có thể khuấy 50-200 vòng/phút Phương thức nạp liệu cho phản ứng

Cho nhanh toàn lượng benzyl clorid vào khối phản ứng

Cho từ từ benzyl clorid vào khối phản ứng

Cơ chất succinimid được hoạt hóa trước bởi kali carbonat và kali iodid trong aceton trong 1 giờ

Phương án thu hồi, tái sử dụng dung môi phản ứng

Kết tủa trực tiếp từ dịch lọc khối phản ứng với nước Cắn vô cơ pha loãng với nước

Cất aceton đến 1/4 sau đó đổ vào nước lạnh

Việc cất thu hồi khá tốn thời gian và năng lượng Khi pha loãng nước cái, không có tủa thêm

Tối ưu hóa thời gian tinh chế sản phẩm

Lọc ngay sau khi kết tủa sản phẩm

Lọc tủa sau khi để kết tủa qua đêm

Nước cái để qua đêm không có thêm tủa

+ Cảm quan: tinh thể N-benzylsuccinimid màu trắng vàng ánh kim

+ Khối lượng sản phẩm: 5,2 kg, hiệu suất: 82,8 % (quy mô 1 kg/mẻ: 80,1%)

Hình 3.4 Sơ đồ quy trình tổng hợp N- benzylsuccinimid

3.1.3 Tổng hợp 4-(2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methylbenzensulfonamid (4)

Hình 3.5 Sơ đồ phản ứng tổng hợp sulfonamid 4 từ N- benzylsuccinimid (3) Cách tiến hành:

Cho 6,5 lít (11,4 kg; 97,6 mol) acid clorosulfonic vào bộ phản ứng hai vỏ có áo nhiệt dung tích 5 lít, sau khi đã sục khí N2 và cài đặt nhiệt độ ở 20 °C Tiến hành thêm từ từ từng phần 5,3 kg.

Trong quá trình phản ứng, 26,6 mol chất 3 được thêm vào khối phản ứng trong vòng 5 giờ, khuấy ở tốc độ 110 vòng/phút Khí HCl sinh ra được dẫn vào bình rửa chứa dung dịch NaOH 10% qua hai bình trung gian, sử dụng máy bơm hút chân không để loại bỏ khí HCl dư vào nước Sau khi nạp đủ nguyên liệu, nhiệt độ khối phản ứng được nâng từ từ đến 50 °C và khuấy thêm 4 giờ ở tốc độ 140 vòng/phút Phản ứng được theo dõi bằng sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi EtOAc : n-hexan = 7 : 3, so sánh với vết nguyên liệu ban đầu Cuối cùng, hỗn hợp được làm nguội về nhiệt độ phòng.

Nhỏ giọt từ từ và khuấy trộn khối phản ứng vào bình 20 lít chứa 6,0 kg đá và 6,0 lít nước lạnh, đồng thời khống chế nhiệt độ không vượt quá 20 °C bằng cách làm lạnh bên ngoài Khí HCl sinh ra được hấp thu vào nước qua máy bơm chân không tuần hoàn nước Cuối cùng, lọc lấy tủa và hong khô ngoài không khí.

Cho từ từ tủa sulfoclorid vào bình 10 lít chứa 5,4 lít NH3 25%, khuấy liên tục ở nhiệt độ phòng và tiếp tục khuấy thêm 4 giờ Theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi EtOAc : n-hexan = 7: 3 Lọc tủa thu được trên phễu lọc Buchner và rửa lại 3 lần bằng nước cất lạnh Sản phẩm sau đó được sấy khô ở nhiệt độ 70 °C trong 4 giờ và tinh chế trong hỗn hợp ethanol 96% và amoniac 25%.

Tỷ lệ mol tác nhân clor- sulfo hóa : cơ chất

3,6 : 1 3,6 : 1 Tương đương ở 2 quy mô Nhiệt độ của phản ứng clor-sulfo hóa

20 - 40 °C 20 °C Có thể thực hiện đến 40 °C để thuận tiện nạp liệu ở quy mô lớn Không nên để nhiệt thấp quá,

24 có thể gây tụ khí trong dịch

Phương thức nạp liệu cho phản ứng

Cho tác nhân trước, cho từ từ cơ chất sau

Kiểm soát tốc độ nạp liệu để khí HCl sinh ra liên tục

Tốc độ khuấy cho phản ứng clor-sulfo hóa

150 vòng/phút 140 vòng/phút Tương đương ở 2 quy mô Phương thức xử lý khối phản ứng clor-sulfo hóa

Nhỏ giọt từ từ khối phản ứng vào nước đá, có khuấy trộn

Cần kiểm soát tốc độ giải phóng khí HCl trong quá trình phân hủy tác nhân dư Việc duy trì nhiệt độ ở mức an toàn là rất quan trọng, vì nhiệt độ quá cao có thể dẫn đến hiện tượng phân hủy, cụ thể là thủy phân mở vòng của sản phẩm.

Lựa chọn thời gian tạo sản phẩm sulfonamid

5 giờ 2 giờ Tương đương ở 2 quy mô

Tỷ lệ ethanol 96% : amoniac dùng để kết tinh

Không cần kết tinh lại

Kết tinh trong ethanol 96%, có bổ sung một lượng nhỏ amoniac

Amoniac giúp một phần sulfonyl clorid (dạng keo nhầy, bị lẫn trong khối tủa) chuyển hoàn toàn thành sulfonamid

+ Cảm quan: sản phẩm màu trắng nhạt

+ Khối lượng sản phẩm 4: 5,1 kg, hiệu suất 72,0% (quy mô 1 kg/mẻ: 71,1%)

Hình 3.6 Sơ đồ quy trình tổng hợp sulfonamid 4 từ N-benzylsuccinimid

3.1.4 Tổng hợp p-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid (5)

Hình 3.7 Sơ đồ phản ứng tổng hợp imin 5 từ sulfonamid 4 Cách tiến hành: Đun 5,1 kg (9,5 mol) sulfonamid 4 trong bình cầu 50 lít chứa 15 lít dung dịch NaOH

Trong quá trình thủy phân, mẫu được xử lý ở nhiệt độ 90-100 °C trong 5 giờ với sự khuấy trộn liên tục Phản ứng được theo dõi bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng sử dụng hệ dung môi n-butanol : acid acetic : nước với tỷ lệ 9: 2: 2,5 Sau khi hoàn tất quá trình thủy phân, kết quả sẽ được phân tích để đánh giá hiệu quả của phản ứng.

Hỗn hợp được đưa về nhiệt độ 50-60 °C và điều chỉnh pH 9-10 bằng dung dịch HCl 20% Sau đó, đun nóng lên 80-90 °C và thêm 150,0 g than hoạt, khuấy liên tục trong 1 giờ Than hoạt được lọc bỏ, dịch lọc được thêm dần 2,2 kg benzaldehyd Duy trì nhiệt độ phản ứng ở 80-90 °C và khuấy liên tục trong 5 giờ Cuối cùng, hỗn hợp được làm lạnh xuống 20 °C, lọc lấy tủa và sấy sản phẩm ở 70 °C trong 12 giờ.

Tỷ lệ mol NaOH : cơ chất imid

Nhiệt độ phản ứng thủy phân

100 °C 100 °C Nhiệt độ quá cao gây phân hủy amin thành các chất màu azo, azoxy, nitro , nhiệt độ thấp làm chậm quá trình thủy phân

Lượng than hoạt sử dụng để tinh chế so với sulfonamid

Thời gian tạo sản phẩm imin

5 giờ 3 giờ Theo dõi điểm kết thúc bằng SKLM

Xử lý dư phẩm benzaldehyd được thu hồi bằng cách chiết với dung môi dicloromethan

Không đưa ra phương án thu hồi

Lượng thu hồi được tái sử dụng cho mẻ sau, không ảnh hưởng đến hiệu suất

+ Cảm quan: tủa imin 5 màu trắng mịn

+ Khối lượng: 5,1 kg, hiệu suất 97,8% (quy mô 1 kg/mẻ: 94,8%)

Hình 3.8 Sơ đồ quy trình tổng hợp imin 5 từ sulfonamid 4

3.1.5 Tổng hợp mafenid base từ imin 5

Hình 3.9 Sơ đồ phản ứng tổng hợp mafenid base từ imin 5

Đun 9,4 kg chất 5 trong bình 30 lít với 17,3 lít dung dịch acid acetic 15% ở 50-60 °C trong 2 giờ Sau khi thủy phân imin hoàn tất, làm lạnh hỗn hợp xuống 20 °C, thêm 10 lít CH2Cl2 và khuấy mạnh để chiết Để lắng qua đêm, gạn phần pha nước và rửa bằng 2,5 L CH2Cl2 để loại bỏ benzaldehyd Đun nóng pha nước đến 60-70 °C và tẩy màu bằng 450,0 g than hoạt trong 30 phút Lọc bỏ than hoạt, thêm dung dịch amoniac 25% đến pH 9-10 và kết tinh qua đêm ở 4-5 °C Lọc tủa, rửa bằng nước lạnh và sấy sản phẩm dưới áp suất giảm ở 40 °C trong 12 giờ Tiếp tục thêm 690 mL benzaldehyd vào dịch lọc, khuấy ở 70-80 °C để tạo imin 5, sau đó lọc tủa và sấy khô để tính hiệu suất thực của phản ứng.

Bảng 3.5 Thông số hiệu chỉnh của quy trình tổng hợp mafenid ở quy mô 5 kg/mẻ

Tỷ lệ mol acid acetic : imin

1,5 : 1 1,5 : 1 Acid acetic dư có vai trò xúc tác cho thủy phân, và vai trò tạo muối với amin sinh ra, giúp hạn chế phân hủy amin tự do

Nhiệt độ phản ứng 50-60 °C 50-60 °C Nâng cao hơn (đun sôi) gây khó khăn cho việc xử lý hơi acid acetic Nhiệt độ thấp làm chậm thủy phân

Lượng than hoạt sử dụng để tinh chế so với imin

Công nghệ sấy sản phẩm mafenid base

40 °C trong 12 giờ dưới áp suất giảm

12 giờ dưới áp suất giảm

Sấy ở nhiệt độ thấp trong môi trường chân không để tránh phân hủy nhóm amin tự do

Công nghệ thu hồi mafenid base bằng cách tạo imin với benzaldehyd

10,0% 8,7% Benzaldehyd phản ứng với mafenid base trong nước cái dưới, tạo imin dạng tủa, có thể dễ dàng thu hồi gần như toàn lượng

+ Cảm quan: mafenid base dạng tinh thể hình kim, màu trắng ánh vàng

+ Khối lượng imin 5 thu hồi: 0,9 kg

+ Khối lượng sản phẩm mafenid base thu được 5,2 kg, hiệu 81,5%

+ Hiệu suất thu hồi: 90,1% (quy mô 1 kg/mẻ: 87,4%)

Tạo muối mafenid acetat

Hình 3.11 Sơ đồ phản ứng tạo muối mafenid acetat từ mafenid base

Cho 4,1 kg mafenid vào 20,7 lít EtOH 96% trong bình cầu 30 lít, đun nóng ở 60-70 °C cho đến khi tan hoàn toàn Nhỏ từ từ 1,5 kg acid acetic băng vào bình cầu trong 2 giờ, vừa khuấy vừa đun thêm 30 phút Để nguội về nhiệt độ phòng, sau đó làm lạnh ở 0 °C trong 12 giờ Lọc qua phễu lọc Buchner, rửa tủa tinh thể 3 lần bằng IPA lạnh, hong khô ngoài không khí và sấy chân không ở 60 °C trong 6 giờ.

Bảng 3.6 Thông số hiệu chỉnh của quy trình tạo muối mafenid acetat ở quy mô 5 kg/mẻ

Tỷ lệ dung môi phản ứng : mafenid base

Phương thức nạp liệu cho phản ứng

Hòa tan mafenid base vào ethanol 96%, sau đó từ từ acid acetic

Tốc độ khuấy cho phản ứng

Tốc độ khuấy không ảnh hưởng đáng kể Nhiệt độ phản ứng 60-70 °C 60-70 °C Tương đương ở 2 quy mô

Tỷ lệ acid acetic : mafenid base

Nhiệt độ kết tinh 0-5 °C 0 °C Tương đương ở 2 quy mô

Công nghệ tái sử dụng dịch kết tinh

Tái sử dụng dịch kết tinh cho 1-2 lần

Không đưa ra phương án

Dịch kết tinh lần 3 chứa nhiều tạp, có thể thu hồi để kết tủa mafenid base

+ Cảm quan: tinh thể mafenid acetat dạng bột mịn màu trắng

+ Khối lượng mafenid acetat thu được: 5,2 kg, hiệu suất 96,0% (quy mô 1 kg/mẻ: 94,5%) + Nhiệt độ nóng chảy: 164,3-166,1 °C R f =0,27 (hệ dung môi n-butanol : acid acetic : nước = 9: 2: 2,5).

Tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn USP

+ Cảm quan: tinh thể mafenid acetat dạng bột mịn màu trắng

+ Khối lượng mafenid acetat tinh chế: 5,0 kg, hiệu suất 94,4% (quy mô 1 kg/mẻ: 91,5%) + Nhiệt độ nóng chảy: 164,5-166,0 °C R f =0,27 (hệ dung môi n-butanol : acid acetic : nước = 9: 2: 2,5)

Xác định cấu trúc sản phẩm

Kết quả phân tích các phổ IR, HR-MS, 1 H-NMR, 13 C-NMR được trình bày tương ứng ở các bảng 3.7, 3.8, 3.9, 3.10 (các phụ lục kèm theo: 1, 2, 3, 3.a, 3.b, 4, 4.a, 4.b)

Kết quả đo phổ DEPT, phổ 2 chiều và XRPD được đưa ra ở phụ lục 5, 5.a, 6, 6.a, 6.b, 7, 7.a, 7.b và 8

Bảng 3.7 Kết quả phân tích phổ IR của mafenid acetat Công thức cấu tạo Đỉnh hấp thụ (cm -1 ) Nhóm chức

Bảng 3.8 Kết quả phân tích phổ HR-MS của mafenid acetat

Công thức Khối lượng phân tử m/z lý thuyết m/z thực tế

Bảng 3.9 Kết quả phân tích phổ 1 H-NMR của mafenid acetat

Công thức cấu tạo δ (ppm) Dạng tín hiệu Vị trí H

Bảng 3.10 Kết quả phân tích phổ 13 C-NMR của mafenid acetat

Công thức cấu tạo δ (ppm) Vị trí C

Kiểm nghiệm sản phẩm

Sản phẩm đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ USP 42 Kết quả được trình bày ở bảng 3.11

Bảng 3.11 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu mafenid acetat theo USP 42

TT Chỉ tiêu và tiêu chuẩn áp dụng Kết quả Yêu Cầu

1 Mô tả Đúng Bột màu trắng khô tơi

Phương pháp IR Đúng Phổ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của mafenid acetat chuẩn

Trên sắc ký đồ, dung dịch thử phải cho vết có cùng màu sắc, cùng giá trị R f với vết mafenid acetat thu được từ dung dịch chuẩn

Phương pháp Karl- fischer Đạt (0,1%) Không quá 1%

6 Khoảng chảy Đạt Từ 162 °C-171 °C Khoảng chảy không quá 4 °C

Tạp đơn Đạt (0,04%) Không quá 0,5%

Phương pháp AAS Đạt (Không phát hiện)

Phương pháp UV-VIS Đạt (99,6%)

Hàm lượng mafenid acetat (C7H10N2O2S.C2H4O2) trong chế phẩm phải đạt từ 98,0% đến 102,0% tính theo chế phẩm khan.

Bàn luận

3.6.1 Về quy trình tổng hợp

Các kết quả cho thấy hầu hết các thông số ở quy mô 5 kg/mẻ tương đương với quy mô 1 kg/mẻ đã được nghiên cứu trước đó Một số phương pháp nạp liệu và thiết bị đã được điều chỉnh để phù hợp hơn, nhằm đơn giản hóa quy trình xử lý sản phẩm.

Chúng tôi đã nghiên cứu 36 tác phẩm dễ nâng cấp cho quy mô sản xuất, cùng với một số phương án xử lý môi trường Cụ thể, trong phản ứng ngưng tụ tạo succinimid, NH3 sinh ra được dẫn qua dung dịch acid sulfuric loãng (10%) Ở quy mô lớn, lượng amoni sulfat thu hồi có thể được sử dụng làm phân bón cho đất Đồng thời, phản ứng tổng hợp N-benzylsuccinimid cũng được xem xét.

Benzyl clorid là một chất độc, có khả năng gây kích ứng và mùi khó chịu Để giảm thiểu ô nhiễm sau phản ứng, lượng benzyl clorid đã được điều chỉnh và rút bớt trong quá trình tổng hợp 4-(2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methylbenzensulfonamid.

HCl khí được sinh ra sẽ được hấp thụ qua dung dịch xút hoặc nước sữa vôi (CaO) công nghiệp Các dư phẩm như benzaldehyd và mafenid base trong nước cái được nghiên cứu để thu hồi, nhằm nâng cao hiệu suất và giảm thiểu tác động đến môi trường.

3.6.2 Về cấu trúc sản phẩm

Phân tích dữ liệu phổ hồng ngoại (IR) cho phép xác định các dải hấp thụ đặc trưng của dao động hóa trị và biến dạng trong cấu trúc phân tử của chất Việc này chủ yếu nhằm nhận diện nhóm chức, từ đó hiểu rõ quá trình phản ứng tạo ra sản phẩm với nhóm chức mong muốn Kết quả đo phổ IR của mafenid acetat cho thấy sản phẩm tồn tại dưới dạng muối N + H3 (amin bậc).

Mafenid acetat thể hiện các đỉnh hấp thụ quan trọng trên phổ IR, bao gồm đỉnh tại 2090 cm -1 Ngoài ra, phổ IR còn ghi nhận các đỉnh hấp thụ đặc trưng của liên kết C-H thơm tại 3074 cm -1, C-H no tại 2962 cm -1, và C=C tại 1649, 1604, 1521 cm -1 Các đỉnh C=O acetat xuất hiện tại 1546 và 1415 cm -1, cùng với các đỉnh hấp thụ đặc trưng cho nhóm sulfonamid (SO2NH2) với đỉnh tại 3184 cm -1.

NH2; tại 1323 (ʋas) và 1145 cm -1 (ʋs) đặc trưng cho nhóm -SO2- (Hình 3.13)

Hình 3.13 Phổ IR của mafenid acetat

Phổ khối (MS) được sử dụng để xác định khối lượng phân tử của các chất tổng hợp và phân tích số khối của các ion bị phân mảnh từ công thức cấu tạo Kết quả từ phổ MS phân giải cao cho thấy pic thực tế trên phổ phản ánh giá trị m/z chính xác của mafenid acetat Trong quá trình đo phổ, mảnh anion acetat đã được tách ra, và giá trị đo được tương ứng với píc cation của mafenid base: [M-AcO] +.

Dữ liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) là công cụ quan trọng để xác định cấu trúc của các chất Phổ 1H-NMR cho phép nhận diện sự có mặt của các proton thông qua độ chuyển dịch hóa học, độ bội tín hiệu, số lượng proton và tạp chất Trong khi đó, phổ 13C-NMR và DEPT cung cấp thông tin về khung cấu trúc carbon, bậc carbon và các liên kết giữa nguyên tử carbon với các nguyên tử khác Các phổ 2 chiều như HSQC và HMBC hỗ trợ xác định mối quan hệ chính xác giữa hydro và carbon trong hợp chất.

Trong phổ đồ 1 H-NMR của mafenid acetat, tín hiệu 3 proton của anion acetat xuất hiện ở độ chuyển dịch hoá học δ 1,81 ppm dưới dạng singlet Đồng thời, nhóm methylen với 2H cũng hiện diện tại δ 3,89 ppm, cũng là singlet Tại vùng δ 7,55 ppm và 7,78 ppm, 4 proton nhân thơm cho tín hiệu doublet với hằng số tương tác proton J = 8,0-8,5 Hz, xác nhận rằng sản phẩm không chứa tạp đồng phân ortho.

Hình 3.14 Phổ 1 H-NMR của mafenid acetat

Trên phổ đồ 13 C-NMR của mafenid acetat xuất hiện tín hiệu tại 173,5 ppm đặc trưng trưng cho C=O của acetat Như vậy quá trình tạo muối đã xảy ra (Hình 3.15)

Hình 3.15 Phổ 13 C-NMR của mafenid acetat

Các kết quả phân tích trên, kết hợp với kết quả phân tích phổ 2 chiều (xem các phụ lục

6, 6a, 6b, 7, 7a, 7b), phân tích XRPD (xem phụ lục 8) của mafenid acetat đã khẳng định chính xác cấu trúc sản phẩm

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

Kết luận

Quy trình tổng hợp mafenid acetat đã được xây dựng thành công từ nguyên liệu N-benzylsuccinimid với quy mô 5 kg mỗi mẻ Sản phẩm thu được đã được xác định cấu trúc thông qua các phương pháp phân tích như phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR và XRPD.

Tinh chế được sản phẩm đạt yêu cầu về hàm lượng theo USP 42 Hiệu suất tinh chế trung bình đạt 94,4%.

Kiến nghị

- Nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu đã tổng hợp

- Nghiên cứu hoàn thiện các thủ tục pháp lý để đưa vào sản xuất và ứng dụng điều trị tại các viện bỏng

Tiêu đề	Nghiên cứu triển khai tổng hợp mafenid acetat ở quy mô pilot
Tác giả	Khammay SENTHAVISOUK
Người hướng dẫn	GS.TS. Nguyễn Đình Luyện
Trường học	Trường Đại học Dược Hà Nội
Chuyên ngành	Dược Sĩ
Thể loại	Khóa Luận Tốt Nghiệp
Năm xuất bản	2020
Thành phố	Hà Nội

Định dạng
Số trang	51
Dung lượng	2,17 MB