Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5 benzothiazepine

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC -ooo - KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,5-BENZOTHIAZEPINE Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Tiến Cơng SV thực hiện: Nguyễn Hồng Mỹ Dun MSSV: K38.201.016 TP Hồ Chí Minh - 2017 LỜI CẢM ƠN Trong thời gian thực Luận án tốt nghiệp, em nhận nhiều giúp đỡ, động viên vô q báu từ phía thầy cơ, bạn bè, vị ân nhân gia đình Trước hết, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Tiến Cơng – thầy tận tình hướng dẫn truyền đạt thêm nhiều kiến thức chuyên sâu q trình em thực nghiên cứu Khơng thế, thầy cịn vơ kiên nhẫn trước lần thất bại em mở hướng để em tiếp tục thực đề tài Em xin trân trọng cảm ơn Thầy, Cơ Khoa Hóa học - Trường Đại Học Sư Phạm TP Hồ Chí Minh, động viên, bảo giúp đỡ em thời gian thực đề tài Và qua việc nghiên cứu giúp em khắc sâu hiểu rõ kiến thức mà Thầy, Cô truyền đạt năm qua Em xin chân thành cảm ơn vị Ân nhân, cách riêng Hội Từ thiện Việt Hope động viên giúp đỡ em năm học qua thời gian em thực đề tài Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết chân thành sâu sắc đến gia đình, bạn bè bên cạnh động viên, giúp đỡ em suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành Luận án Em xin chân thành cảm ơn TP Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2017 Sinh viên thực Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên MỤC LỤC MỞ ĐẦU I Lí chọn đề tài II Mục tiêu nghiên cứu III Đối tượng phạm vi nghiên cứu IV Nhiệm vụ đề tài V Phương pháp nghiên cứu CHƯƠNG I: TỔNG QUAN I.1 Giới thiệu I.2 Phương pháp tổng hợp I.2.1 Phương pháp tổng hợp dẫn xuất chalcone I.2.2 Phương pháp tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine I.3 Những ứng dụng 1,5-benzothiazepine Y học 16 I.3.1 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine điều trị bệnh tim mạch 17 I.3.2 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine điều trị bệnh gan 18 I.3.3 Hoạt tính kháng khuẩn nấm 19 I.3.4 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine điều trị ung thư 22 I.3.5 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine điều trị bệnh thận 22 I.3.6 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine điều trị bệnh thần kinh 23 CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 25 II.1 Sơ đồ thực nghiệm 25 II.2 Phương pháp tổng hợp 26 II.2.1 Tổng hợp chalcone (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) 26 II.2.2 Tổng hợp chalcone (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N(p-tolyl)acetamide (2a1), (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1yl)phenoxy)acetamide (2a2) (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2) 27 II.2.3 Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) 28 II.2.4 Tổng hợp 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)N-(p-tolyl)acetamide (3a1) 29 II.3 Xác định cấu trúc số tính chất vật lý 30 II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 30 II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 30 II.3.3 Phổ cộng hưởng từ haṭnhân 30 III.3.4 Phổ khối lượng (MS) 30 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31 III.1 Tổng hợp (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) (E)-3-(4hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) 31 III.1.1 Cơ chế phản ứng 31 III.1.2 Phân tích phổ hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1one (2a) 32 III.1.3 Phân tích phổ hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) 35 III.2 Tổng hợp (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(ptolyl)acetamide (2a1), (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)acetamide (2a2) (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2) 37 III.2.1 Cơ chế phản ứng 37 III.2.2 Phân tích phổ hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1) 38 III.2.3 Phân tích phổ hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2) 40 III.2.4 Phân tích phổ hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2) 41 III.3 Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a), 4-(4phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) 2-(2-(4-phenyl-2,3dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1) 42 III.3.1 Cơ chế phản ứng 42 III.3.2 phân tích phổ hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] thiazepin2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1) 42 III.3.3 Phân tích phổ hợp chất 2-(4-phenyl-2,3dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2yl)phenol (3a) 45 III.3.4 Phân tích phổ hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2yl)phenol (3b) 48 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO 53 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Khung sườn chalcone.……………… ………………………… ……… Hình 1.2 Cơ chế tổng hợp chalcone theo phương pháp thơng thường.……… … … Hình 1.3 Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Choudhary………………………… … ……7 Hình 1.4 Những hướng tổng hợp dẫn xuất Chalcone Hình 1.5 Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Xiaoming Zeng Hình 1.6 quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine Hình 1.7 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Gupta Hình 1.8 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Press Hình 1.9 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Khan 10 Hình 1.10 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Junjappa 10 Hình 1.11 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Masqueli 10 Hình 1.12 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Levai 11 Hình 1.14 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Michinori 11 Hình 1.13 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Dandia .11 Hình 1.15 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Vyawahare 12 Hình 1.16 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Chate 12 Hình 1.17 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Gaikwad 13 Hình 1.18 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Jain 14 Hình 1.19 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Parthasarathy 14 Hình 1.20 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Carolyn 15 Hình 1.21 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine theo Pan 15 Hình 1.22 Những ứng dụng dẫn xuất 1,5-benzothiazepine Y học .16 Hình 2.1 Sơ đồ thực nghiệm tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine 25 Hình 3.1 Tương quan HMBC hợp chất (3a1) 43 DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1: Kết trình tổng hợp chalcone (2a 1, 2a2, 2b2)………… …… 28 Bảng 3.1 Kết quảquy kết phổ H-NMR 13 Bảng 3.2 Kết quảquy kết phổ H-NMR Bảng 3.3 Dữ liệu phổ H-NMR, C-NMR hợp chất (2a)……… …… 34 13 C-NMR hợp chất (2b)………………36 13 C-NMR, HMBC hợp chất (3a1) (DMSO-d6)… 43 Bảng 3.4 Một số hấp thụ tiêu biểu phổ IR hợp chất (3a, 3b)………………45 Bảng 3.5 Các tín hiệu phổ H-NMR 13 C-NMR hợp chất (3a)………………47 MỞ ĐẦU I Lí chọn đề tài 1,5-Benzothiazepine hợp chất dị vịng có chứa Nitơ Lưu huỳnh vòng cạnh Đây hợp chất quan trọng nhà khoa học đặc biệt quan tâm đến chúng sở hữu hoạt tính sinh học đa dạng Dẫn xuất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine ứng dụng y học Diltiazem, tiếp sau Clentiazem, chúng có tác dụng đến hệ tim mạch điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực số loại rối loạn nhịp tim… vài dẫn xuất khác Thiazesim, Clothiapine Quetiapine sử dụng y khoa để điều trị chứng rối loạn hệ thần kinh trung ương [1] Hơn nữa, dẫn xuất chứa dị vịng 1,5- benzothiazepine có vùng phổ hoạt tính sinh học rộng Những báo cáo gần cho thấy phát thêm nhiều dẫn xuất benzothiazepine có tác dụng tích cực chống lại tế bào ung thư [9] [2-5] vành , thuốc an thần , thuốc điều trị bệnh HIV [10] [6,7] [8] , giúp hạ huyết áp , giãn động mạch , thuốc chống trầm cảm, thuốc chống co giật [11-13] Điều thúc đẩy cho nghiên cứu tìm nhiều phương pháp để điều chế chuyển hóa loại hợp chất Bên cạnh đó, hóa học dị vòng ngày phát triển mạnh mẽ Việc nghiên cứu tổng hợp thành công hợp chất dị vịng chứa đựng tính chất dược lý độc đáo, lạ thúc nhà khoa học không ngừng mở rộng phạm vi nghiên cứu tìm cách đưa chúng vào phục vụ đời sống 1,5-Benzothiazepine dẫn xuất trở thành lớp quan trọng hóa học dị vịng nghiên cứu chúng góp phần thúc đẩy phát triển mạnh mẽ lãnh vực hóa học Với tính chất ưu việt với khả ứng dụng cao đời sống y học loại hợp chất benzothiazepine này, đề tài “Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine” đặt với mong muốn mở rộng hướng nghiên cứu làm đa dạng thêm cho dãy hợp chất dị vòng chứa benzothiazepine II Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu tổng quát: Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng 1,5benzothiazepine - Mục tiêu cụ thể: Tổng hợp xác định cấu trúc chalcone sản phẩm trung gian trình tổng hợp nên hợp chất benzothiazepine Từ chalcone có được, tiếp tục tổng hợp xác định cấu trúc hợp chất benzothiazepine thông qua việc khảo sát tính chất vật lý phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử III Đối tượng phạm vi nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu bao gồm số dẫn xuất dị vòng 1,5benzothiazepine là: (3a): 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b): 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a1): 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(ptolyl)acetamide Phạm vi nghiên cứu: quy trình tổng hợp, tính chất cấu trúc (được xác định thông qua phổ IR, H-NMR, 13 C-NMR, HMBC, HSQC, MS) hợp chất (3a, 3b, 3a1) nói IV Nhiệm vụ đề tài - Tổng hợp chalcone từ acetophenone dẫn xuất benzaldehyde Sau đó, cho chalcone đóng vịng với 2-aminothiophenol để tạo hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine - Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung mơi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) chất tổng hợp Khảo sát cấu trúc dẫn xuất benzothiazepine thông qua phương pháp 13 phổ IR, H-NMR, C-NMR, HMBC, HSQC, MS V Phương pháp nghiên cứu - Từ việc tổng hợp nghiên cứu tài liệu tham khảo, báo quốc tế để đề phương pháp nghiên cứu cho hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine C30H26N2O2S M= 478,1715 Phụ lục 51 Phổ MS hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1) Phụ lục 26 Phổ IR hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) Phụ lục 27 Phổ H-NMR hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) Phụ lục 28 Một phần phổ H-NMR giãn rộng hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) Phụ lục 29 Một phần phổ H-NMR giãn rộng hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) Phụ lục 30 Phổ 13 C-NMR hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) Phụ lục 31 Một phần phổ 13 C-NMR giãn rộng hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) Phụ lục 32 Một phần phổ 13 C-NMR giãn rộng hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) C21H17NOS M=331,1031 Phụ lục 33 Phổ MS hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) Phụ lục 34 Phổ IR hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) Phụ lục 35 Phổ H-NMR hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) Phụ lục 36 Một phần phổ H-NMR giãn rộng hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2yl)phenol (3b) Phụ lục 37 Một phần phổ H-NMR giãn rộng hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2yl)phenol (3b) Phụ lục 38 Phổ 13 C-NMR hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) Phụ lục 39 Một phần phổ 13 C-NMR giãn rộng hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2yl)phenol (3b) ... đời sống y học loại hợp chất benzothiazepine này, đề tài ? ?Tổng hợp số hợp chất chứa dị vịng 1,5- benzothiazepine? ?? đặt với mong muốn mở rộng hướng nghiên cứu làm đa dạng thêm cho dãy hợp chất dị vòng. .. hợp chất chứa dị vòng 1,5- benzothiazepine quan trọng việc đóng góp vào cơng trình nghiên cứu hóa học dị vòng I.2 Phương pháp tổng hợp Hiện có nhiều phương pháp để tổng hợp nên hợp chất chứa dị. .. cho dãy hợp chất dị vòng chứa benzothiazepine II Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu tổng quát: Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng 1, 5benzothiazepine - Mục tiêu cụ thể: Tổng hợp xác định cấu trúc chalcone