Tổng hợp 1 (3,4 dimethoxyphenyl) 3 (8 hydroxyquinoline 5 yl)prop 2 en 1 one và 1 (4 hydroxy 3 nitrophenyl) 3 (8 hydroxyquinoline 5 yl)prop 2 en 1 one

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH  - KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC CHUYÊN NGÀNH : HÓA HỮU CƠ TÊN ĐỀ TÀI : TỔNG HỢP 1-(3,4-DIMETHOXYPHENYL)-3(8-HYDROXYQUINOLIN-5-YL)PROP-2-EN1-ONE; 1-(4-HYDROXY-3-NITROPHENYL)3-(8-HYDROXY QUINOLIN-5-YL)PROP-2EN-1-ONE VÀ 1-(4-HYDROXY-3-METHOXYPHENYL)-3(PYRIDINE-4-YL)PROP-2-EN-1-ONE TỪ 8-HYDROXYQUINOLINE VÀ PYRIDINE-4-CARBALDEHYDE Giáo viên hướng dẫn : Th.S Lê Văn Đăng Người thực : Nguyễn Thị Minh Thư Thành phố Hồ Chí Minh Ngày 10 tháng 05 năm 2012 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG MỤC LỤC MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN LỜI MỞ ĐẦU PHẦN 1: TỔNG QUAN VỀ CƠ SỞ LÝ THUYẾT .7 ĐẠI CƯƠNG VỀ PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHILE Ở NHÂN THƠM Khảo sát phản ứng 1.1 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng vòng thơm CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM 2.1 Formyl hóa Gatterman 2.2 Phản ứng forlmyl hóa G 2.3 Tổng hợp Vilmeier 2.3.2 Phạm vi ứng dụng 2.4 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ Phản ứng Reimer – Tie LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP 2.4.1 2.4.2 2.4.3 2.4.4 2.5 Forlmyl hóa tác nhân formyl fluoride 2.5.1 2.5.2 2.6 Các phương pháp formyl hóa khác 2.6.1 ether 2.6.2 2.6.3 2.6.4 2.6.5 C P H Đ C Đ F F F F T PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ANDOL – CROTON HĨA TẠO HỢP CHẤT CARBONYL α,β – KHƠNG NO 3.1.Đặc điểm nhóm carb 3.2.Tính acid của ngu 3.3.Phản ứng Hα nh 3.4.Phản ứng aldol hóa 3.5.Phản ứng croton hóa 3.6.Phản ứng Claisen-Schm 3.7.Các yếu tố ảnh hưởng đế 3.9.Ảnh hưởng nhóm th ứng cộng aldol – croton hóa PHẦN : THỰC NGHIỆM – THẢO LUẬN KẾT QUẢ Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl en-1-one Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5 2-en-1-one Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2- en1-one 63 Biện luận phổ 5-formyl-8-hydroxyquinoline 66 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Biện luận phổ 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5yl)prop-2-en-1-one 72 Biện luận phổ 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8hydroxyquinolin5-yl)prop-2-en-1-one 79 Biện luận phổ 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4yl)prop-2-en-1-one 86 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 92 PHỤ LỤC 94 TÀI LIỆU THAM KHẢO 107 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG LỜI CẢM ƠN Bốn năm đại học qua, hoàn thành luận văn này, em vô vui mừng hạnh phúc Được giúp đỡ nhiệt tình q thầy bạn bè, em hồn thành khóa luận tốt nghiệp suôn Đặc biệt, em muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến Thầy Lê Văn Đăng – người hướng dẫn tận tình, người thầy ln nhắc nhở khích lệ em hồn thành luận văn Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình tạo điều kiện cho em thực đề tài Em xin cảm ơn thầy cô Khoa, tổ mơn Hóa hữu phịng thí nghiệm hỗ trợ em mặt Cảm ơn người bạn làm với giúp đỡ Thời gian thực hạn hẹp vốn kinh nghiệm ỏi, có thiếu xót định luận văn Vì thế, em xin cảm ơn ghi nhận ý kiến đóng góp quý thầy cô bạn SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG LỜI MỞ ĐẦU LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI Các hợp chất dị vòng ngày chiếm vị trí quan trọng ngành dược phẩm, đặc biệt dược phẩm phòng chống điều trị bệnh hiểm nghèo Sự phát triển khoa học làm cho xu hướng nghiên cứu, tổng hợp hợp chất dị vịng hợp chất có cấu trúc tương tự hợp chất thiên nhiên ngày phát triển Trong đó, hợp chất dị vịng nitơ chất có hoạt tính dược liệu q báu Vì vậy, ngành cơng nghiệp dược phẩm nhóm hợp chất dị vịng góp phần vơ quan trọng quan tâm nhiều để nghiên cứu tổng hợp Điển hình dẫn xuất quinolin sử dụng làm thuốc chống sốt rét, kiết lị, lao phổi… nhiều cơng trình nghiên cứu hoạt tính chống nấm, chống khuẩn… anđehit xeton chứa nhân quinolin đời Trong số hợp chất dị vịng chứa nitơ 8-hydroxyquinoline dẫn xuất có hoạt tính sinh học dược liệu cao, đồng thời thuốc thử hữu quan trọng phổ biến hóa học phân tích nhờ khả tạo phức với ion kim loại (nội phức vòng), ứng dụng rộng rãi thực tế để phân tích định lượng Do đó, việc nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất carbonyl 8hydroxyquinolin lý sau: - Có khả tạo phức với ion kim loại nên ứng dụng rộng rãi hóa học phân tích - Các dẫn xuất α, β-khơng no chúng mơ hình tốt dùng để nghiên cứu ảnh hưởng qua lại nguyên tử phân tử - Các dẫn xuất α, β-khơng no chúng cịn có đặc tính sinh lý như: chống lao, chống nấm, diệt khuẩn sử sụng dược phẩm chữa bệnh Bước đầu làm quen với nghiên cứu khoa học thực nghiệm nhằm nâng cao kĩ thực hành, làm tiền đề cho trình học tập sau SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG TÊN ĐỀ TÀI “ Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2-en1-one 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2-en1-one 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one từ 8-hydroxyquinoline pyridine-4-carbaldehyde” MỤC ĐÍCH ĐỀ TÀI Tổng hợp 5-formyl-8-hidroxyquinoline từ 8-hidroxyquinoline với tác nhân formyl hóa CHCl3, dùng KOH làm xúc tác theo phản ứng Reimer – Tiemann Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop2-en-1-one 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop2-en-1-one 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1one phản ứng ngưng tụ aldol – croton hóa với xúc tác acid Xác định thông số vật lý chất tổng hợp được: nhiệt độ nóng chảy, dung mơi hịa tan Tiến hành đo phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ phân tích phổ chất tổng hợp PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đọc sách, tham khảo tài liệu nghiên cứu lý thuyết, quy trình thực nghiệm, chế điều kiện tiến hành, hiệu suất… Tiến hành thực nghiệm phịng thí nghiệm: tổng hợp chất nghiên cứu, quan sát nhận xét, so sánh lý thuyết, đánh giá thực tế Đo nhiệt độ nóng chảy, sắc kí mỏng để kiểm tra kết thực nghiệm thu Đo phổ hồng ngoại cộng hưởng từ hạt nhân, phân tích phổ kết thu từ thí nghiệm rút kết luận SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG PHẦN TỔNG QUAN VỀ CƠ SỞ LÝ THUYẾT ĐẠI CƯƠNG VỀ PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHILE Ở NHÂN THƠM 1.1 Khảo sát phản ứng electrophile vào nhân thơm [SE(Ar)] [1][2][3][15][16] 1.1.1 Đặt vấn đề Vòng thơm (benzene, napthalene, azulene, pyrrol, …) vòng liên hợp kín bền vững có lượng thơm hóa lớn (benzene 36 kcal/mol; napthalene 61 kcal/mol…) Vì vậy, hợp chất thơm, phản ứng dễ xảy phản ứng cộng, phản ứng cộng phá vỡ hệ thơm Các phản ứng nhân thơm là: electrophile S E(Ar), nucleophile SN(Ar) gốc SR(Ar) Do vịng thơm có mật độ electron cao, dễ tương tác với tác nhân electrophile nên phản ứng đặc trưng phổ biến hợp chất thơm electrophile 1.1.2 Cơ chế chung Xét mặt lý thuyết, phản ứng chất thơm ArH tác nhân + + electrophile E tạo sản phẩn ArE H xảy theo chế:  Cơ chế 1: chế giai đoạn tương tự chế SN2:  Cơ chế 2: chế giai đoạn đơn phân tử, tương tự chế SN1:  Cơ chế 3: chế giai đoạn lưỡng phân tử (cơ chế phức σ) Ar-H + E SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Dựa vào giá trị số ghép proton H5 H6 kết luận hợp chất có có cấu dạng trans – alken (vì cis alken số ghép có giá trị vào khoảng – 12 Hz) Cũng vùng trường thơm nhận thấy tín 7.83 ppm xuất với cường độ tương đối quy kết cho proton H1, H3 Nhận thấy tín hiệu dạng vân đơi proton H1 có ghép spin-spin với proton H2 với số tách tương ứng J = 4.5 Hz Tín hiệu xuất với cường độ tương độ dịch chuyển 8.65 ppm quy kết cho proton H2 , H4 Ta thấy tín hiệu dạng vân đơi proton H2 có có ghép spin-spin với proton H1 với số tách tương ứng J = 4.5 Hz Tín hiệu xuất vân đôi với độ dịch chuyển 7.62 ppm quy kết cho proton H7 với số tách tương ứng J = Hz Tín hiệu với độ dịch chuyển 6.92ppm tương ứng proton H9 với số tách J = Hz Bởi H9 H7 bị tách doublet nên H8 bị tách doublet-doublet pic bị chập H2,3 Vì H9 có số tách 8, H9 tách H8 ; H có số tách 2, H7 tách H8 Từ hai điều ta có H8 có số tách tương tự H7, H9 hay (H7, H9 tách H8 với số tách H8 tách H7 H9 với số tách nhiêu) Vậy δ = 7.81 ppm, dd, 1H , J = 2, J = 8.=> H8 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 90 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP Bảng Độ dịch chuyển hóa học proton Proton H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 3H(-OCH3)  Kết luận: Trên sở nghiên cứu phổ hồng ngoại phổ proton chất A em xác định cấu trúc cụ thể phân tích số liệu thu em khẳng định chất A5 có cấu hình trans tồn chủ yếu dạng s-cis SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 91 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Bằng phương pháp formyl hóa theo Reimer-Tiemann em tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline với tác nhân formyl hóa CHCl3 dùng KOH làm xúc tác theo phản ứng ReimerTiemann,tuy nhiên hiệu suất thấp Theo phương pháp ngưng tụ andol-croton tổng hợp dẫn xuất α β carbonyl không no 8-hydroxyquinoline 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one ;1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one từ pyridine-4-carbaldehyde Em xác định thông số vật lý chất tổng hợp: nhiệt độ nóng chảy,dung mơi hịa tan Đã chứng minh phản ứng tổng hợp xảy sản phẩm sau tinh chế tinh khiết Đã tiến hành đo phổ hồng ngoại, đo phổ cộng hưởng từ H-NMR tiến hành phân tích phổ chất tổng hợp sở phân tích liệu thu được, đồng thời kết hợp với kiến thức học xác định công thức cấu tạo ketone không no trans cấu dạng scis Qua thực nghiệm em thấy dẫn xuất acetonphenone mà tổn dạng chất rắn phản ứng nhanh cho hiệu suất phản ứng cao tồn dạng lỏng Khi tiến hành phản ứng ngưng tụ aldol-croton với xúc tác acid em nhận thấy dẫn xuất acetonphenone với nhóm đẩy electron phản ứng xảy ta dễ dàng ,thời gian ngắn so với nhóm rút electron Tiến hành thử hoạt tính sinh học chất tổng hợp nói phần mở đầu, nhiều hợp chất dị vịng chứa nitrogen chất có chứa dược tính q báu ngành cơng nghiệp dược phẩm,nhóm hợp chất coi hợp chất quan trọng nhiều người quan tâm nghiên cứu lẫn sản xuất SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 92 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Nghiên cứu khảo sát điều kiện nâng cao hiệu suất phản ứng SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 93 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG OH Phổ IR 8-hydroxyquinoline PHỤ LỤC N SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 94 GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG CHO O H Phổ IR 5-formyl-8-hydroxyquinoline LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP N SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 95 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ OH CH C O Phổ IR 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one N HC OCH LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG TRANG 96 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ OH CH C O OCH3 Phổ IR 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one N HC NO2 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG TRANG 97 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ CH C O Phổ IR 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one N HC OCH LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG TRANG 98 GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG hổ cộng hưởng p roto n 1H-NMR c 5-fomy l-8 -hyd roxy -qui noli n P LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 99 GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR 5-fomyl-8-hydroxy-quinolin ( phổ giản rộng ) LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 100 GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG -2-en-1-on LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 101 GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG -2-en-1-on LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 102 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 103 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 104 ... “ Tổng hợp 1- (3, 4- dimethoxyphenyl)- 3- (8- hydroxyquinoline- 5- yl)prop- 2- en1 -one 1- (4- hydroxy -3- nitrophenyl) -3- (8- hydroxyquinoline- 5- yl)prop- 2- en1 -one 1- (4- hydroxy -3- methoxyphenyl) -3- (pyridine-4 -yl)prop- 2- en -1- one. .. Tiemann Tổng hợp 1- (3, 4- dimethoxyphenyl)- 3- (8- hydroxyquinoline- 5- yl)prop2 -en -1- one 1- (4- hydroxy -3- nitrophenyl) -3- (8- hydroxyquinoline- 5- yl)prop2 -en -1- one 1- (4- hydroxy -3- methoxyphenyl) -3- (pyridine-4 -yl)prop- 2- en- 1one. .. Tổng hợp 5- formyl-8 -hydroxyquinoline từ 8 -hydroxyquinoline Tổng hợp 1- (3, 4- dimethoxyphenyl)- 3- (8- hydroxyquinolin -5- yl en -1- one Tổng hợp 1- (4- hydroxy -3- nitrophenyl) -3- (8- hydroxyquinolin-5