Đánh giá kết quả điều trị gefitinib trong ung thư phổi không tế bào nhỏ tái phát di căn tt

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi loại ung thư phổ biến nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh ung thư nhiều nước giới Việt Nam Theo GLOBOCAN năm 2018 ung thư phổi bệnh hay gặp, đứng thứ sau ung thư vú ung thư gan với tỉ lệ mắc 21,7/100.000 dân Ở nam, tỷ lệ mắc ung thư phổi 35,4/100.000 dân, đứng thứ sau ung thư gan, nữ tỷ lệ mắc 11,1/100.000 dân, đứng thứ sau ung thư vú, ung thư đại tràng UTP chia làm nhóm ung thư phổi khơng phải tế bào nhỏ (UTPKPTBN) ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN), UTPKPTBN chiếm 80 - 85% Ngày y học có nhiều tiến để chẩn đoán ung thư phổi giai đoạn sớm, nhiên có đến 70% bệnh nhân phát giai đoạn di Đối với giai đoạn này, điều trị hóa chất mang lại tỉ lệ đáp ứng 20 đến 30% với thời gian sống thêm trung bình đến 10 tháng 30 đến 40% có thời gian sống thêm năm Những bệnh nhân tái phát, tiến triển sau điều trị hóa chất địi hỏi bác sĩ phải đưa phương hướng cho người bệnh Hiện nay, nhiều đích cho điều trị ung thư phổi phát đột biến EGFR, ROS1, KRAS, ALK, T790M, PD-L1… đời thuốc kháng tyrosin kinase hệ mới, định điều trị bước ung thư phổi tiến triển, di căn, nhiên nhiều thuốc giá thành cao, chưa phù hợp với người bệnh Gefitinib thuốc dùng đường uống ức chế thụ thể tyrosine kinase (TKI) yếu tố phát triển biểu mô (EGFR), chứng minh có lợi thời gian sống thêm cho bệnh nhân UTPKTBN Các thử nghiệm lâm sàng với Gefitinib bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ cho kết đầy triển vọng với tỉ lệ đáp ứng 31,6%, thời gian sống thêm toàn 12 tháng, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển tháng Tại Việt Nam, Gefitinib sử dụng điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ mang lại lợi ích định, tiến hành nghiên cứu đề tài "Đánh giá kết điều trị Gefitinib ung thư phổi không tế bào nhỏ tái phát di căn" nhằm mục tiêu: Đánh giá kết điều trị số độc tính thuốc Gefitinib điều trị ung thư phổi KTBN tái phát, di Tìm hiểu số yếu tố liên quan đến kết điều trị NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 57 bệnh nhân đưa vào nghiên cứu Kết nghiên cứu đưa 70,2% bệnh nhân UTP tuổi >50, tỷ lệ nam/nữ =1/1 Đáp ứng điều trị có 81,8-89,7% cải thiện triệu chứng ho, đau ngực, khó thở Đáp ứng khách quan chủ yếu đáp ứng phần 59,6%, đáp ứng hoàn toàn 1,8% Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị gồm loại hình đột biến gen exon 19 có tỷ lệ đáp ứng cao exon 21 (73,5% so với 43,5%) Thời gian sống PFS với trung vị 10 tháng (ngắn tháng, dài 23 tháng) PFS có liên quan đến loại hình đột biến, có hút thuốc lá, tác dụng phụ da đáp ứng với điều trị Tuy nhiên phân tích đa biến có yếu tố đáp ứng với gefitinib hút thuốc yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến OS, cỡ mẫu chưa đủ lớn Các tác dụng không mong muốn hệ tạo huyết hệ tạo huyết mức độ thấp 8,8% giảm hồng cầu, 7% giảm bạch cầu, 5,3% tăng men gan, 5,4 % nôn, buồn nôn, 3,6% viêm dày, 3,6% viêm phổi kẽ Kết cho thấy gefitinib điều trị cho bệnh nhân UTPKTBN tái phát, di có đột biến EGFR giúp cải thiện triệu chứng năng, kéo dài thời gian sống thêm với độc tính thấp Cấu trúc luận án Luận án dài 129 trang bao gồm: Đặt vấn đề trang, Tổng quan 49 trang, Đối tượng phương pháp nghiên cứu 14 trang, Kết nghiên cứu 31 trang, Bàn luận 30 trang, Kết luận trang, Kiến nghị trang Trong luận án có 49 bảng, 18 biểu đồ, 13 hình minh họa Tài liệu tham khảo có 133 tài liệu tham khảo, 21 tài liệu Tiếng Việt, 112 tài liệu Tiếng Anh Ngồi bệnh án cịn có phần: mục lục, danh mục chữ viết tắt, danh mục bảng, danh mục biểu đồ, danh mục hình, mẫu bệnh án nghiên cứu, phụ lục, phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu, danh sách bệnh nhân nghiên cứu CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ PHỔI 1.1.1 Triệu chứng lâm sàng * Nhóm triệu chứng hơ hấp (các triệu chứng chỗ) gây phát triển xâm lấn u phổi  Ho triệu chứng thường gặp nhất, ho biểu nhiều bệnh phổi  Khó thở: Triệu chứng thường xảy sớm Nguyên nhân gây khó thở co thắt, viêm phổi tắc nghẽn, xẹp phổi, tràn dịch màng phổi * Nhóm triệu chứng khối u xâm lấn, chèn ép vào tổ chức xung quanh  Đau ngực, khàn tiếng, nuốt nghẹn u chèn ép thực quản, nấc tổn thương thần kinh hoành  Hội chứng tĩnh mạch chủ trên:  Hội chứng Claude- Bernard - Horner  Đau gãy xương bệnh lý  Hội chứng giảm tràn dịch màng phổi  Viêm bạch huyết lan tỏa: * Các hội chứng cận u: - Các hội chứng nội tiết: - Các hội chứng thần kinh: hội chứng Lambert - Eaton - Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp - Các biểu thận: viêm cầu thận màng hội chứng thận * Các triệu chứng di căn: di phổ biến đến não, phổi, xương, gan * Các triệu chứng toàn thân 1.1.2 Cận lâm sàng 1.1.2.1 Chụp X quang lồng ngực Có thể xác định vị trí, kích thước, hình thái tổn thương (u hạch) 1.1.2.2 Chụp cắt lớp vi tính phổi * Đánh giá khối u nguyên phát: Đánh giá khối u tổn thương liên quan * Đánh giá xâm lấn thành ngực, đánh giá xâm lấn trung thất: * CT scanner chẩn đoán phân biệt khối u với xẹp phổi viêm phổi * Đánh giá mức độ di hạch: 1.1.2.3 Chụp cộng hưởng từ * Đánh giá tổn thương thành ngực hoành, đánh giá tổn thương màng phổi * Đánh giá tổn thương cạnh cột sống: * Đánh giá tổn thương trung thất rốn phổi: * Đánh giá tổn thương nhu mô phổi, đánh giá tổn thương di não: 1.1.2.4 Y học hạt nhân chẩn đốn UTP - PET –CT, Xạ hình xương: 1.1.2.5 Nội soi phế quản ống mềm chẩn đoán ung thư phổi giai đoạn sớm * Nội soi phế quản ảo: CT Scan phổi đa đầu dò tái tạo hình ảnh phế quản, tái tạo hình ảnh nhu mô phổi, giúp đánh giá mức độ lan, xâm lấn tổn thương ngồi khí phế quản Kết hợp đối chiếu hình ảnh soi phế quản ảo với hình ảnh nội soi bình thường qua ống nội soi mềm siêu nhỏ * Nội soi phế quản huỳnh quang 1.1.2.6 Sinh thiết phổi xuyên thành ngực hướng dẫn CT Scaner Kỹ thuật giúp cho thầy thuốc thực sinh thiết tổn thương kích thước nhỏ, sâu, vị trí nguy hiểm với độ xác cao 1.1.2.7 Sinh thiết vị trí di căn: hạch, xương, mô mềm… Trong số trường hợp khối u phổi khó tiếp cận để lấy bệnh phẩm 1.1.2.8 Xét nghiệm Cell Block dịch màng phổi: tìm tế bào ung thư dịch màng phổi 1.1.2.9 Xét nghiệm chất điểm khối u: CEA, Cyfra 21-1 1.1.2.10 Chẩn đoán tế bào học * Phương pháp chẩn đoán tế bào học đờm 1.1.2.11 Chẩn đốn mơ bệnh học 1.1.2.12 Xét nghiệm chẩn đốn sinh học phân tử UTP Có giá trị định hướng dự báo đáp ứng với điều trị nhắm trúng đích - Đột biến gen EGFR: Nhóm đột biến exon 19 L858R exon 21: nhạy cảm với ER GEF Nhóm ĐB T790M exon 20, kháng thuốc điều trị đích - Đột biến gen KRAS - Đột biến ALK (anaplastic lymphoma kinase): - Đột biến BRAF Gen BRAF đột biến kích hoạt dẫn truyền tín hiệu đường MAPK, gồm RAS, RAF, MEK, ERK - Đột biến ROS1 1.1.2.13 Các xét nghiệm khác Đo chức hô hấp: đánh giá khả phẫu thuật, phẫu thuật định chức thơng khí cịn tốt (FEV1 > 60%) Xét nghiệm đánh giá bilan: 1.1.3 Chẩn đoán xác định 1.1.4 Chẩn đoán giai đoạn Phân loại theo TNM (UICC-2012) 1.1.5 Chẩn đoán UTP tái phát, di 1.1.5.1 Lâm sàng: - Các triệu chứng lâm sàng giống ung thư phổi không tế bào nhỏ - Các triệu chứng gây tính chất xâm lấn di khối u  Đau ngực, khàn tiếng, nuốt nghẹn, nấc, hội chứng tĩnh mạch chủ trên, HC Pancoast – Tobias, Claude- Bernard - Horner  Đau gãy xương bệnh lý di xương, hội chứng giảm TDMP, triệu chứng di não 1.2.5.2 Cận lâm sàng - Chụp X quang lồng ngực: hình ảnh khối u tái phát tổn thương di phổi đối bên - Cắt lớp vi tính lồng ngực: đánh giá khối u tái phát di - Siêu âm ổ bụng: đánh giá di gan, hạch ổ bụng, thận, thượng thận, tạng khác ổ bụng - Xạ hình xương: đánh giá tổn thương di xương - Soi phế quản: đánh giá khối u tái phát di lòng phế quản - PET –CT: phát tổn thương tái phát di sớm 5 - Sinh thiết u: qua nội soi phế quản sinh thiết xuyên thành, xét nghiệm lại mơ bệnh học, xét nghiệm tình trạng gen đột biến EGFR, T790, ALK, ROS1… - Cellblock: xét nghiệm dịch màng phổi phát di màng phổi - CEA, Cyfra 1.2 PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ PHỔI Theo phân loại WHO năm 2014 1.3 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 1.3.1.Phẫu thuật - Chỉ định phẫu thuật UTP Các khối u cắt bỏ (giai đoạn 0, I, II, IIIA), T1, T2, N0 hay T1, T2 N1 Bệnh nhân khơng có bệnh nội khoa nặng phối hợp 1.3.2 Xạ trị - Xạ trị ung thư phổi tiến triển vùng Có khoảng 25 đến 30% tổng số bệnh nhân UTP chẩn đoán tiến triển vùng Xạ trị định mang tính định điều trị giảm nhẹ cho bệnh nhân Xạ trị thường phối hợp với hóa trị, điều trị tiền phẫu cho bệnh nhân giai đoạn IIIA - Xạ hậu phẫu - Xạ trị cho bệnh nhân UTPKTBN định không phẫu thuật vấn đề y học khác - Hóa xạ trị đồng thời: Sử dụng đồng thời Cisplatin hàng tuần thời gian xạ trị báo cáo cải thiện kiểm soát vùng tăng thời gian sống thêm toàn sống thêm khơng tiến triển cho bệnh nhân 1.3.3 Hóa trị - Là phương pháp điều trị có tính chất tồn thân, định cho giai đoạn ung thư phổi tiên xa, điều trị bổ trợ cho giai đoạn sớm điều trị trì 1.3.4 Điều trị nhắm trúng đích Đây hướng phát triển tiến điều trị UTPKTBN * Các thuốc trọng lượng phân tử nhỏ: + Các thuốc ức chế tyrosin kinase yếu tố phát triển biểu mô (EGFR Tkis), Erlotinib, Gefitinib Afatinib: chất ức chế mạnh phosphoryl hóa nội tế bào EGFR (ErbB1), HER2 (erbB2) ER4 (ErbB4) Osimertinib: hiệu đột biến T790M tác dụng phụ hệ Afatinib, Dacomitinib, Neratinib chất ức chế không thuận nghịch EGFR, HER -2, HER-4 + Thuốc trọng lượng phân tử nhỏ có đích ALK MET (crizotinib, ceritinib) điều trị cho bệnh nhân UTPKTBN tiến triển di có đột biến ALK 6 * Kháng thể đơn dòng + Bevacizumab: kháng thể đơn dòng gắn chọn lọc trung hịa hoạt tính sinh học yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (VEGF), + Cetuximab: kháng thể đơn dòng ức chế EGFR, phối hợp với vinorelbin/cisplatin điều trị cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa, hiệu nhóm bệnh nhân có bộc lộ EGFR cao * Các hướng nghiên cứu mới: - Thuốc ức chế MET đích phân tử điều trị UTPKTBN Khuếch đại gen MET thường đôi với kháng EGFR TKIs Ức chế MET EGFR chứng minh tiền lâm sàng hứa hẹn ngăn ngừa phát triển khối u có đột biến EGFR khuếch đại MET - Một số đường khác: PI3K/mTOR, IGF1R, MEK, liệu pháp nhắm trúng đích sửa chữa AND đích hướng tới * Miễn dịch liệu pháp: - PD-1 loại protein nằm tế bào lympho T, gắn với PDL1, protein xuyên màng khác có tế bào bình thường - Khi PD- gắn với PD-L1, lympho T nhận định khơng có mối nguy hại Các TB ung thư thường chứa số lượng lớn PD-L1 - Điều trị miễn dịch nhắm đến đích PD-1 PD-L1, ngăn chặn gắn kết Thuốc ức chế PD-1: pembrolizumab, nivolumab Thuốc ức chế PD-L1: atezolizumab, avelumab CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Bao gồm bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ tái phát, di căn, thất bại với phác đồ hóa trị trước đó, lựa chọn để điều trị Gefitinib từ 1/1/2012 đến 1/12/2017 Bệnh viện K, Trung tâm YHHN Ung Bướu - Bệnh viện Bạch Mai 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn - Tuổi ≥ 18 - Chẩn đốn mơ bệnh học ung thư biểu mơ tuyến - Chẩn đoán tái phát di sau điều trị hóa chất trước tế bào, mơ bệnh học, cắt lớp vi tính - Có đột biến gen EGFR exon 19 21 - Đã điều trị phác đồ hóa chất trước - Được điều trị Gefitinib tháng - Có tổn thương đích để đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 - Chấp nhận tham gia nghiên cứu - Có đầy đủ thơng tin nghiên cứu hồ sơ bệnh án 7 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Đột biến gen EGFR exon 18 20 khơng rõ tình trạng gen EGFR - Được điều trị Gefitinib kết hợp hóa chất - Suy gan Child 2,3, suy thận - Mắc ung thư thứ - Bệnh nhân dị ứng với thuốc gefitinib - Bệnh nhân bỏ dở điều trị khơng lý chun mơn (như khơng có tác dụng phụ thuốc, bệnh chưa tiến triển), từ chối hợp tác, không theo dõi 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Can thiệp lâm sàng không đối chứng 2.3.3 Điều trị với Gefitinib Gefitinib 250mg/ ngày Dùng đường uống, uống liên tục, ngày lần 2.4 PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU * Các thông tin thu thập mã hóa xử lí phần mềm SPSS 16.0 * Phân tích đa biến phần mềm Stata 8.0 * Phân tích thời gian sống thêm theo phương pháp Kaplan- Meier * Các thuật tốn thống kê: - Mơ tả: Trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, - Kiểm định so sánh: + Đối với biến định tính: Sử dụng test so sánh χ2, so sánh có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ 5, sử dụng test χ2 có hiệu chỉnh Fisher + Kiểm định so sánh khác biệt khả sống thêm với số yếu tố liên quan kiểm định Log- rank + Sử dụng phương trình hồi quy tỉ suất nguy Cox (trong phân tích đa biến) nhằm khảo sát yếu tố nguy ảnh hưởng đến thời gian sống thêm (OS PFS) CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Chúng lựa chọn 57 BN đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu 3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NHÓM NGHIÊN CỨU 3.1.1 Tuổi Tuổi trung bình 55,5 ± 10,6 Cao 76, thấp 28 Hay gặp nhóm tuổi 51-60 với tỷ lệ 33,3% 3.1.2 Giới Bệnh nhân nam chiếm tỷ lệ 43,9%, nữ chiếm 56,1% 3.1.3 Tiền sử hút thuốc - Tỷ lệ bệnh nhân hút thuốc chiếm 40,3%, số bệnh nhân khơng hút thuốc với tỷ lệ 59,7% 3.1.4 Triệu chứng lâm sàng trước điều trị - Các triệu chứng ho, sút cân, chán ăn, đau ngực triệu chứng hay gặp nhất, chiếm 96,5%, 89,5%, 86% 68,4% 3.1.5 Chỉ số toàn trạng thể Chỉ số toàn trạng PS=2 PS=1 chiếm tỷ lệ 52,6% 29,8% 3.1.6 Chỉ số khối thể BMI Chỉ số BMI trung bình 21,3 ± Có 14% bệnh nhân nhẹ cân (BMI