Bất thường nhiễm sắc thể (NST) giới tính bao gồm các biến đổi về cấu trúc (mất đoạn, lặp đoạn, nhiễm sắc thể vòng…) hoặc số lượng (đơn nhiễm, tam nhiễm…) xảy ra ở nhiễm sắc thể X vàhoặc nhiễm sắc thể Y 32. Đây là nguyên nhân chính gây ra các hội chứng (HC) có liên quan đến rối loạn hình thành giới tính và phát triển của cơ thể. Các hội chứng này thường khó được phát hiện trong thời gian mang thai hay trước tuổi dậy thì, ngoại trừ khi có một số yếu tố tiên lượng như người mẹ lớn tuổi, các kết quả xét nghiệm sàng lọcchẩn đoán trước sinh hoặc nồng độ nội tiết tố sinh dục bất thường. Các nghiên cứu về bất thường NST giới tính được tiến hành từ rất sớm, khoảng những năm 1960 của thế kỉ trước, tại thời điểm xét nghiệm công thức NST của người bắt đầu được thực hiện. Theo đó, tỉ lệ mắc của HC Turner là khoảng 50100000 trẻ nữ đẻ sống, 85100000 trẻ nữ đẻ sống mắc hội chứng 47,XXX. Ba bất thường NST giới tính phổ biến nhất ở nam giới bao gồm 47,XXY (HC Klinefelter), 47,XYY và 48,XXYY. Trong đó HC Klinefelter phổ biến nhất, xảy ra ở 150100000 trẻ nam đẻ sống mắc; trong khi 100100000 trẻ nam đẻ sống mắc hội chứng 47,XYY và XXYY ít phổ biến hơn với 118000 trẻ nam đẻ sống 35; ... Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu cho thấy sự chậm trễ trong chẩn đoán hoặc thậm chí không được chẩn đoán cho các bệnh nhân mắc bất thường NST giới tính. Theo đó chỉ có khoảng 65% HC Turner, 25% HC Klinefelter, 12% HC 47,XXX và 14% bệnh nhân 47,XYY được chẩn đoán lâm sàng… 29 Tỷ lệ các trường hợp bất thường nhiễm sắc thể giới được chẩn đoán trước sinh cũng thấp, theo đó một nghiên cứu ở châu Âu cho thấy tỷ lệ đình chỉ thai là 36% . Từ các số liệu trên cho thấy phương pháp chẩn đoán chỉ dựa vào biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân có nhiều hạn chế và sai sót trong việc xác định bệnh nhân mang bất thường NST giới tính. Việc chẩn đoán sớm và chính xác sẽ góp phần nâng cao kết quả điều trị, cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân. Hàng năm, tại Bệnh Viện Nhi Trung Ương, có khoảng 40 trẻ được phát hiện mắc bất thường NST giới tính.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI - TRẦN THỊ HUYỀN NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM NST TRÊN BỆNH NHÂN BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ GIỚI TÍNH TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG TỪ NĂM 2012 – 2018 LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT CÔNG NGHỆ SINH HỌC Hà Nội – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI - TRẦN THỊ HUYỀN NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM NST TRÊN BỆNH NHÂN BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ GIỚI TÍNH TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG TỪ NĂM 2012 - 2018 Chuyên ngành : Công nghệ sinh học LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT CÔNG NGHỆ SINH HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS KHUẤT HỮU THANH Hà Nội – 2019 LỜI CẢM ƠN Sau thời gian học tập rèn luyện Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội, biết ơn kính trọng, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban Giám hiệu, phòng, khoa thuộc Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội thầy nhiệt tình hướng dẫn, giảng dạy tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thiện đề tài nghiên cứu khoa học Tôi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới Phó Giáo sư, Tiến sỹ Khuất Hữu Thanh Tiến sỹ Ngô Diễm Ngọc người thầy trực tiếp hướng dẫn, tận tình giúp đỡ tơi, q trình thực đề tài Xin chân thành cảm ơn Bệnh viện Nhi Trung Ương đồng nghiệp khoa Di truyền sinh học phân tử, Bệnh viện Nhi Trung Ương giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi để tơi thực đề tài Tôi xin trân trọng cảm ơn bệnh nhân gia đình bệnh nhân, người phải đối mặt với hội chứng giúp tơi có thêm động lực để thực đề tài Cuối cùng, cảm ơn gia đình, bạn bè đặc biệt người Chồng ln bên cạnh, ủng hộ, động viên suốt trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Em xin trân trọng cảm ơn! …, tháng … năm … Tác giả LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu sử dụng tham khảo có nguồn trích dẫn rõ ràng, kết nghiên cứu luận văn hoàn toàn trung thực Trần Thị Huyền DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ADN: Acid deoxyribonucleicd CS: Cộng FISH: Fluorescent in situ hybridization (Lai huỳnh quang chỗ) FSH: Follicle-stimulating hormone (Nội tiết tố kích thích nang trứng) HC: Hội chứng i(X): Isochromosome X KS: Klinefelter syndrome (Hội chứng Klinefelter) NST: Nhiễm sắc thể MIS: Mullerian inhibiting substance (Chất ức chế Mullerian) PAR: Pseudoautosomal region (Vùng giả nhiễm sắc thể thường) PCR: Polymerase chain reaction (Phản ứng khuếch đại chuỗi) SHOX: Short stature homeobox (Gen tăng trưởng) SRY: Sex Determining Region of the Y Chromosome (Vùng định giới tính nhiễm sắc thể Y) TDF: Testis Determining Factor (Nhân tố biệt hóa tinh hồn) TS: Turner syndrome (Hội chứng Turner) r(X): Ring X chromosome (Nhiễm sắc thể X vòng) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Khái quát nhiễm sắc thể giới tính người 1.1.1 Cấu trúc nhiễm sắc thể giới tính người 1.1.2 Chức nhiễm sắc thể giới tính người 1.1.3 Cơ chế hình thành giới tính người 1.2 Bất thường nhiễm sắc thể giới bệnh nhân có kiểu hình nữ 1.2.1 Hội chứng Turner 1.2.2 Hội chứng 47,XXX 12 1.2.3 Nữ giới với nhiễm sắc thể 48,XXXX 49,XXXXX 13 1.3 Bất thường nhiễm sắc thể giới bệnh nhân có kiểu hình nam 14 1.3.1 Hội chứng Klinefelter 14 1.3.2 Hội chứng 47,XYY 16 1.3.3 Hội chứng 48,XXYY 16 1.3.4 Người nam có kiểu nhân 48,XXXY, 49,XXXXY, 48,XYYY 49,XYYYY 17 1.3.5 Rối loạn cấu trúc NST Y 18 1.4 Hiện tượng lưỡng giới 18 1.4.1 Khái nhiệm 18 1.4.2 Lưỡng giới giả 19 1.4.3 Lưỡng giới thật 21 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Đối tượng nghiên cứu 24 2.1.1 Phương pháp mô tả 24 2.1.2 Đạo đức nghiên cứu 24 2.1.3 Tiêu chuẩn lựa chọn loại trừ bệnh nhân 24 2.1.4 Các thông tin thu thập 24 2.2 Hóa chất trang thiết bị 25 2.2.1 Hóa chất 25 2.2.2 Dụng cụ thiết bị 25 2.3 Phương pháp nghiên cứu 26 2.3.1 Sơ đồ phương pháp nghiên cứu 26 2.3.2 Quy trình lấy mẫu máu ngoại vi 26 2.3.3 Nuôi cấy tế bào máu ngoại vi 27 2.3.4 Phương pháp làm tiêu bản, nhuộm băng NST lập NST đồ 29 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 33 3.1 Đặc điểm NST bệnh nhân bất thường NST giới tính 33 3.1.1 Đặc điểm NST bệnh nhân kiểu hình nữ kỹ thuật lập NST đồ 33 3.1.2 Đặc điểm NST bn kiểu hình nam kỹ thuật lập NST đồ 37 3.1.3 Đặc điểm NST bố mẹ bệnh nhân bất thường 40 3.2 Mối liên hệ bất thường NST giới tính với số đặc điểm lâm sàng bệnh nhân …………………………………………………………… 41 3.2.1 Lý vào viện 41 3.2.2 Tuổi bố mẹ 43 3.2.3 Tuổi chẩn đốn trung bình 44 3.2.4 Đặc điểm tử cung buồng trứng bệnh nhân bất thường giới kiểu hình nữ 45 3.2.5 Chậm tăng trưởng chiều cao 45 3.2.6 Hình ảnh tinh hồn bệnh nhân kiểu hình nam 48 KẾT LUẬN 50 KIẾN NGHỊ 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO 52 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các biểu bất thường kiểu gen HC Turner 12 Bảng 2.1 Thành phần môi trường nuôi cấy máu ngoại vi 27 Bảng 2.2 Các dung dịch sử dụng nhuộm băng G 30 Bảng 2.3 Thành phần dung dịch nhuộm Giemsa 30 Bảng 3.1: Bảng phân bố bệnh nhân kiểu hình nữ theo karyotype 33 Bảng 3.2 Bảng phân bố bệnh nhân kiểu hình nam theo karyotype 37 Bảng 3.3: Lý vào viện theo cơng thức nhiễm sắc thể bệnh nhân kiểu hình nam 41 Bảng 3.4: Lý vào viện theo cơng thức nhiễm sắc thể bệnh nhân kiểu hình nữ 42 Bảng 3.5: chiều cao hình ảnh siêu âm tử cung buồng trứng bệnh nhân 48 kiểu hình nữ theo karyotype 48 Bảng 3.6: phân bố kiểu karyotype bất thường nam giới ẩn tinh hoàn 49 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Đặc điểm tuổi bố mẹ sinh bất thường NST giới theo độ tuổi 43 Biều đồ 3.2: Đặc điểm tuổi bố mẹ sinh bất thường NST theo giới tính 44 Biểu đồ 3.3: Kết siêu âm tử cung buồng trứng bệnh nhân kiểu hình nữ 45 Biểu đồ 3.4: Chiều cao bệnh nhân bất thường nhiễm sắc thể giới kiểu hình nữ so với nữ tuổi 46 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1: Cặp NST giới tính XY Hình 1.2: Hình ảnh bệnh nhân Turner có tầm vóc thấp, thừa da cổ, cổ ngắn rộng, cẳng tay cong ngồi, tuyến vú khơng phát triển Hình 1.3: Nữ hóa tuyến vú bệnh nhân hội chứng Klinefelter 15 Hình 1.4: Hình ảnh bệnh nhân mắc hội chứng 48,XXYY 17 có chậm phát triển tâm thần 17 Hình 3.1: Karyotype 45,X Nguyễn Thị Phương L, tuổi 34 Hình 3.2 Karyotype 46,X,i(X)(q10) Nguyễn Châu A, tuổi 34 Hình 3.3: Karyotype 46,X,del(X)(q21.3) Trần Thanh T, 24 tuổi 35 Hình 3.4: Karyotype 46,X,idic(X)(p22.1) Cao Minh U, 11 tuổi 35 Hình 3.5: Karyotype 48,XXXX Nguyễn Thu T, 13 tuổi 36 Hình 3.6: Karyotype 47,XXY Hà Hùng V, tuổi 38 Hình 3.7: Karyotype 47,XYY Lê Chiêu H, tháng tuổi 38 Hình 3.8: Karyotype 46,X,inv(Y)(p11.2q11.23) Nguyễn Gia B, tuổi 39 Hình 3.9: Karyotype 49,XXXXY Trần Đại Q, tháng tuổi 39 Hình 3.10: Karyotype 45,X [18]/ 46X,der(X)t(X;14)(p11.2;q10),del(X)(p11.2) [32] 40 Phạm Nguyễn Bảo L, tuổi 40 Hình 3.11: Chiều cao trung bình bệnh nhân HC Turner (đường đậm) nữ bình thường theo Lyon [37] 47 3.2 Mối liên hệ bất thường NST giới tính với số đặc điểm lâm sàng bệnh nhân 3.2.1 Lý vào viện 3.2.1.1 Lý vào viện theo công thức nhiễm sắc thể bệnh nhân kiểu hình nam Bảng 3.3: Lý vào viện theo công thức nhiễm sắc thể bệnh nhân kiểu hình nam Chậm phát triển tâm thần Rối loạn phát triển giới Lỗ đái lệch thấp 47,XXY 1 47,XYY 48,XXYY Lý vào viện Vú to trẻ trai Lý khác Tổng cộng Karyotype 1 46,X,inv(Y)(p11 2q11.23) 1 45,X/ 46,XY 45,X/ 46,XY/ 46,XX 49,XXXXY 45,X / 46,X,+mar Tổng cộng 1 1 21 - Lý vào viện bệnh nhân kiểu hình nam rối loạn phát triển giới, lỗ tiểu lệch thấp, vú to trẻ trai lý thường gặp chiếm 57% - Ngoài ra: 41 - (14%) trường hợp có chậm phát triển tâm thần - (29%) trường hợp phát bất thường tình cờ kiểm tra sức khỏe 3.2.1.2 Lý vào viện theo cơng thức nhiễm sắc thể bệnh nhân kiểu hình nữ Bảng 3.4: Lý vào viện theo công thức nhiễm sắc thể bệnh nhân kiểu hình nữ Lý vào viện Karyotype 45,X 45,X/46,X,+mar 45,X/ 46,XX 45,X/ 46,XY 46,X,i(X)(q10) 45,X/46,X,i(X)(q10) 45,X/ 46,X,i(X)(q10)/ 47X,i(X)(q10)x2 45,X/46,X,idic(X)(p22.1) 45,X/46X,der(X)t(X;14)(p11.2;q 10),del(X)(p11.2) 46,X,del(X)(q21.1) 46,X,del(X)(p11.4) 46,X,del(X)(q21.3) 47,XXX 48,XXXX 45,X/47,XXX 46,XX/47,XXX 45,X,t(4;17)(q28;q25)/ 46,X,t(4;17)(q28;q25),+mar 46,XY Tổng cộng Lùn/chậm tăng trưởng Khám nội tiết 1 Suy Dậy tuyến yên sớm Lý c Tổng cộng 4 4 1 1 1 1 1 1 1 1 24 42 1 5 1 1 1 1 40 - Khác với kiểu hình nam, bệnh nhân kiểu hình nữ thường có nghi ngờ bất thường NST giới thường có bất thường ngoại lùn, chậm tăng trưởng chiếm 60% - Ngoài số bất thường nội tiết suy tuyến yên, dậy sớm chiếm 27% - Chỉ có 13% bệnh nhân tình cờ phát bất thường NST giới 3.2.2 Tuổi bố mẹ Tuổi trung bình bố sinh 31,9 ± 8,1 tuổi Tuổi bố thấp sinh 23 tuổi, cao 65 tuổi Tuổi trung bình mẹ sinh 27,3 ± tuổi Tuổi mẹ thấp sinh 17 tuổi, cao 40 tuổi 25 20 15 tuổi bố 10 tuổi mẹ 17-22 23-28 29-34 35-40 >40 Biểu đồ 3.1: Đặc điểm tuổi bố mẹ sinh bất thường NST giới theo độ tuổi Theo y văn bất thường số lượng NST thường liên quan đến tuổi bố mẹ Trong nghiên cứu đa số tuổi bố mẹ khơng nằm nhóm có nguy cao sinh bất thường NST Chỉ có số bệnh nhân nằm nhóm nguy cao sinh bất thường NST 43 Nam Nữ Trung bình 34.5 30.4 31.8 30.1 25.6 Tuổi bố 27.3 Tuổi mẹ Biều đồ 3.2: Đặc điểm tuổi bố mẹ sinh bất thường NST theo giới tính Kết nghiên cứu phù hợp với y văn nước giới Trong nghiên cứu Bùi Phương Thảo, tuổi trung bình bố bệnh nhân 29,8 ± 5,4 tuổi, tuổi trung bình mẹ 26,8 ± 5,3 tuổi [3] Tại Đan Mạch, Gravholt CS khơng thấy có liên quan tuổi mẹ nguy bào thai bị hội chứng Turner [33] 3.2.3 Tuổi chẩn đốn trung bình Tuổi chẩn đốn trung bình bệnh nhân bất thường giới kiểu hình nam 3,3 ± 4,1 tuổi, tuổi thấp chẩn đoán tháng tuổi, tuổi cao 13 tuổi Tuổi chẩn đốn trung bình bệnh nhân bất thường giới kiểu hình nữ 8,2 ± 5,4 tuổi, tuổi thấp chẩn đoán tháng tuổi, tuổi cao 24 tuổi Tuổi trung bình bệnh nhân Turner chẩn đoán 8,5 ± 5,5 tuổi Năm 2012, Bùi Phương Thảo công bố 116 trường hợp HC Turner làm xét nghiệm chẩn đoán Bệnh viện Nhi Trung Ương từ năm 1989 đến năm 2010 Trong nghiên cứu tuổi trung bình chẩn đốn 12,2 ± 4,9 tuổi [3] Có thể thấy, bệnh nhân HC Turner ngày chẩn đoán sớm hơn, điều giúp ích cho việc can thiệp điều trị hormon tăng trưởng sớm cho bệnh nhân 44 Tuổi trung bình bệnh nhân Klinefelter chẩn đoán 3,6 ± 4,2 tuổi cịn tuổi trung bình bệnh nhân 47,XYY chẩn đoán 3,2 ± 5,1 tuổi Năm 2012, Res Dev Disabil nghiên cứu 142 bệnh nhân, có 102 bệnh nhân Klinefelter 40 bệnh nhân 47,XYY Độ tuổi chuẩn đốn trung bình bệnh nhân mắc HC Klinefelter 10,08 ± 3,21 tuổi chẩn đốn trung bình bệnh nhân bất thường 47,XYY 9,93 ± 3,06 tuổi [35] 3.2.4 Đặc điểm tử cung buồng trứng bệnh nhân bất thường giới kiểu hình nữ Trong tổng số 40 bệnh nhân nữ, 21 bệnh nhân có thơng tin hình ảnh siêu âm tử cung buồng trứng: Không quan sát thấy 23,8% Nhỏ 61,9% 14,3% Bình thường Biểu đồ 3.3: Kết siêu âm tử cung buồng trứng bệnh nhân kiểu hình nữ Bệnh nhân bất thường NST giới kiểu hình nữ thường có suy buồng trứng Nghiên cứu 21 bệnh nhân có 62% siêu âm khơng thấy buồng trứng, 14% nhỏ có 24% tử cung buồng trứng bình thường 3.2.5 Chậm tăng trưởng chiều cao Trong tổng số 40 bệnh nhân nữ, 32 bệnh nhân có thơng tin chiều cao 45 37,5% 62,5% thấp so với tuổi Bằng tuổi Biểu đồ 3.4: Chiều cao bệnh nhân bất thường NST giới kiểu hình nữ so với nữ tuổi Chậm phát triển thể chất đặc biệt chiều cao thể rõ bệnh nhân mắc bất thường giới có kiểu hình nữ 62,5% thấp so với tuổi 37,5% tuổi Trong số 32 bệnh nhân có thơng tin chiều cao, bệnh nhân mắc HC Turner chiếm 87,5% Trong đó, 71% bệnh nhân mắc HC Turner có chiều cao thấp so tuổi Lùn dấu hiệu hay gặp HC Turner gặp 95100% bệnh nhân [36] Trong nghiên cứu Saenger, tỷ lệ lùn bệnh nhân HC Turner 100% Một nghiên cứu nước cho thấy, tỷ lệ lùn bệnh nhân hội chứng Turner 97,4% [4] Trong nghiên cứu hàng dọc 130 bệnh nhân bị HC Turner chưa có điều kiện điều trị hormon, người ta nhận thấy chiều cao bệnh nhân HC Turner chia thành giai đoạn: (a) chậm lớn thời kỳ bào thai; (b) tăng trưởng chiều cao bình thường so với tuổi xương năm; (c) từ 211 tuổi, chậm lớn rõ; (d) sau 11 tuổi, đáng trẻ phải có dậy khơng có nên chiều cao tăng thấp bình thường [38] 46 Hình 3.11: Chiều cao trung bình bệnh nhân HC Turner (đường đậm) nữ bình thường theo Lyon [37] 47 Bảng 3.5: chiều cao hình ảnh siêu âm tử cung buồng trứng bệnh nhân kiểu hình nữ theo karyotype Chiều cao Tử cung buồng trứng Thấp Bằng n (%) n (%) Khơng có nhỏ Bình thường n (%) n (%) 45,X (18,7%) (6,3%) (23,8%) (4,8%) Khảm có X (25%) (12,6%) (19%) (4,8%) Khảm có Y (0%) (3,1%) (4,8%) (0%) Khảm cấu trúc (9,4%) (6,3%) (9,5%) (4,8%) Bất thường cấu trúc (9,4%) (9.4%) (19%) (9,5%) Tổng cộng 20 (62,5%) 12 (37,5%) 16 (76,2%) (23.8%) Chiều cao nhóm 45,X, nhóm 45,X/46,XX, nhóm rối loạn cấu trúc khơng thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê lứa tuổi Điều cho thấy kiểu bất thường NST không ảnh hưởng đến chiều cao bệnh nhân hội chứng Turner Haverkamp cs nghiên cứu mối tương quan kiểu gen (45,X; thể khảm 45,X/46,XX; đột biến đoạn NST X) mức độ tăng trưởng Đức [39] Các tác giả khơng tìm thấy ảnh hưởng kiểu gen, kiểu hình lên tăng trưởng giai đoạn phát triển 3.2.6 Hình ảnh tinh hồn bệnh nhân kiểu hình nam Trong tổng số 21 bệnh nhân bất thường giới kiểu hình nam 16 bệnh nhân có hình ảnh siêu âm tinh hoàn 48 Bảng 3.6: phân bố kiểu karyotype bất thường nam giới ẩn tinh hoàn Số lượng Kiểu bất thường Karyotype ẩn tinh Khơng hồn ẩn tinh (1 bên hoàn Tổng 2) Bất 47,XXY 47,XYY 1 48,XXYY 1 1 46,X,inv(Y)(p11.2q11.23) 1 45,X/ 46,XY 2 khảm 45,X/ 46,XY/ 46,XX (n=7) 45,X / 46,X,+mar thường số lượng NST (n=12) 49,XXXXY Bất thường cấu trúc (n=2) Thể Tổng số 1 10 16 Bất thường tinh hoàn bất thường thường gặp bệnh nhân kiểu hình nam mang bất thường NST giới (6/16), khơng có tinh hồn chiếm tỷ lệ 37,5% Điều cho thấy nhóm bệnh nhân cần điều trị hormon sớm để đảm bảo phát triển giới bình thường 49 KẾT LUẬN Nghiên cứu đặc điểm NST bệnh nhân bất thường NST giới tính - Phát số bất thường nhiễm sắc thể giới tính gặp kĩ thuật nhiễm sắc thể đồ với nhuộm băng G - Bất thường karyotype bệnh nhân bất thường NST giới kiểu hình nữ phân bố sau: 20% bệnh nhân có karyotype 45,X; 15% 45,X/46,XX; rối loạn cấu trúc chiếm 37,5% - Bất thường karyotype bệnh nhân bất thường NST giới kiểu hình nam phân bố sau: 24% bệnh nhân có karyotype 47,XXY; 24% 45,X/46,XY; 19% bệnh nhân có karyotype 47,XYY; rối loạn cấu trúc chiếm 9,5% Nghiên cứu mối liên hệ bất thường NST giới tính với số đặc điểm lâm sàng bệnh nhân Bất thường kiểu hình gặp hai nhóm: Bệnh nhân bất thường nhiễm sắc thể giới kiểu hình nữ - Chậm tăng trưởng lùn triệu chứng bệnh nhân bất thường giới kiểu hình nữ: 62,5% bệnh nhân có chiều cao thấp nữ độ tuổi - Thiểu sinh dục: 62% bệnh nhân khơng thấy có buồng trứng 14% buồng trứng nhỏ - Rối loạn nội tiết thường gặp nhóm bệnh nhân nữ có bất thường NST giới tính (27,5% có suy tuyến n, dậy sớm Bệnh nhân bất thường nhiễm sắc thể giới kiểu hình nam - 57% bệnh nhân nam có vú to trẻ trai, ẩn tinh hồn, lỗ đái lệch thấp - 14% có chậm phát triển tâm thần 50 KIẾN NGHỊ - Sử dụng kĩ thuật khác kĩ thuật lai huỳnh quang chỗ, kỹ thuật di truyền phân tử… để khẳng định dạng bất thường phát được, đặc biệt xác định tỉ lệ khảm dòng bệnh nhân mang thể khảm - Mở rộng thực xét nghiệm cơng thức NST bệnh nhân có bất thường kiểu hình nội tiết nhóm tuổi lớn - Chỉ định xét nghiệm công thức NST bố mẹ bệnh nhân biến đổi cấu trúc mục đích tư vấn di truyền chẩn đoán trước sinh 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Trịnh Văn Bảo, Phan Thị Hoan, Nguyễn Viết Nhân, Trần Đức Phấn (2004), Dị dạng bẩm sinh, Nhà xuất Y học Trịnh Văn Bảo, Trần Thị Thanh Hương (2008), Di truyền y học, Nhà xuất giáo dục, pp 45-58 Bùi Phương Thảo (2012), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhận xét kết điều trị hội chứng Turner, Luận án tiến sỹ y học, Trường đại học Y Hà Nội Phan Thị Hoan, Đoàn Thị Kim Phượng (2005), “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng di truyền tế bào bệnh nhân có hội chứng Turner”, Nghiên cứu y học Trường Đại học Y Hà Nội, 39(6) tr 31-6 Tiếng Anh Jennifer A Marshall Graves (2006), Sex Chromosome Specialization and Degeneration in Mammals, Elsevier Inc, 124, pp 901-914 Xu Li (2011), Sex Chromosomes and Sex Chromosome Abnormalities, labmed.theclinics.com , Clin Lab Med 31,pp 463-479 Intersex Society of North America (2006), Clinical Guidelines for the Management of Disorders of Sex Development in Childhood, Published by Intersex Society of North America, a 501(c),pp Klinefelter H F, Reifenstein E C, Albright F (1942), Syndrome Characterized by Gynecomastia, Aspermatogenesis without a-leydigism, and Increased Excretion of Follicle-Stimulating Hormone, J Clin Endocrinol, 2, pp 615–627 Jacobs P A, Strong J A (1959), A Case of Human Intersexuality Having a Possible XXY Sex-Determining Mechanism, Nature, 183, pp 302–303 10 Chang HJ, Clark RD (1990), the phonotype of 45,X/46,XY mosaicism: An analysis of 92 prenatally diagnosed case, Am J hum Genet, 46, pp 156 – 167 52 11 Ford CE, Jone KW, Polani PE (1959), A sex – chromosome anomaly in a case of gonadal dysgenesis, Lancet, 1, pp 711 – 712 12 Simpson J.L, Graham J.M, Samango-Sprouse C et al (2005), Klinefelter syndrome Management of genetic syndromes 2nd, Hoboken N J, Wiley & Sons, pp 323-333 13 Gotzsche CO, Krag – Olsen (1994), Prevalence off cardiovascular malformations and association with karyotype in Turner’s syndrome, Arch Dis Child, 71, pp 433 – 436 14 Harold Chen (2006), Atlas of genetic diagnosis and counseling, pp 282 – 288, 744 – 750, 809 – 814, 1007 – 1014 15 James RS, Coppin B, el al (1998), A study of females with deletions of the short arms of the X chromosome, Hum Genet, 102, pp 507 – 516 16 Krawczynski M, Maciejewski J (1994), Les anomalies de la vascularisarisation du système urogénital dans le syndrome de Turner, Pediatric, 29, pp 413 – 422 17 Nielsen J, Sorensen A M, Sorensen K (1982), Follow-Up until Age to 11 of 25 Unselected Children with Sex Chromosome Abnormalities, Birth Defects Orig Artic Ser, 18,pp 61–97 18 Ratcliffe S (1999), Long-Term Outcome in Children of Sex Chromosome Abnormalities, Arch Dis Child, 80,pp 192– 195 19 Smyth C M, Bremner W J (1998), Klinefelter Syndrome, Arch Intern Med, 158, pp 1309–1314 20 Simpson J L, de la Cruz F, Swerdloff Skakkebaek, N E, Graham R S, SamangoSprouse C, J M, Jr, Hassold T, Aylstock M, Meyer- Bahlburg H F, Willard H F, et al (2003), Klinefelter Syndrome: Expanding the Phenotype and Identifying New Research Directions, Genet Med, 5, pp 460–468 21 Krausz C, Forti G (2000), Clinical Aspects of Male Infertility, The Genetic Basis of Male Infertility, 28, pp 1-21 53 22 Lanfraco F, Kamischke A, Zitzman M, Nieschlag E (2004), Klinefelter’s Syndrome, The Lacet, 364(9430), pp 273-283 23 Ogata T, Matsuo N (1995), Turner syndrome and female sex chromosome aberrations: Deduction of the principal factors involved in the development of clinical feature, Hum Genet, 95, pp 607 – 629 24 Page DC (1987), Hypothesis: A Y – chromosomal gene cause gonadoblastoma in dysgenetic gonads, Development, 101, pp 151 – 155 25 Rao E, Weiss B (1997), Pseudoatosomal deletions encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turner syndrome, Nat Genet, 16, pp 54 – 63 26 Stochholm K, Juul S, Gravholt C H, Diagnosis and Mortality in 47, XYY Persons: A Registry Study, Orphanet J Rare Dis, 2010, pp 5, 15 27 Suzanne BC, Judith EA (2005), Management of genetic syndrome, 2, pp 429 – 448, 589 – 606 28 Sybert VP (1995), The adult patient with Turner syndrome, In: Turner syndrome in a Life Span Perspective: Research and Clinical Aspects, pp 205 – 218 29 Claus H Gravholt (2013), Sex-Chromosome Abnormalities, Elsevier Ltd, pp 1-19 30 Turner HH (1938), A syndrome of infantilism, congential webbed neck, and cubitus valgus, Endocrinology, 23, pp 566 – 574 31 Ullrich O (1930), Uber typische Kombination bilder multipler Abartungen, Z Kinder heilkd, 49, pp 271 – 276 32 Nina N Powell-Hamilton (2018), Overview of sex chromosome abnormalities, MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University 33 Gravholt C.H., Juu S., Naeraa R.W., Hansen J (1996), “Prenatal and postnatal prevalence of Turner’s syndrome: a registry study”, British Medical Journal, 312, pp 16-21 34 Elsheikh M., Dunger D.B., Conway G.S., Wass J.A.H (2002), “Turner’s syndrome in adulthood”, Endocrine Review, 23(1), pp 120-140 54 35 Res Dev Disabil (2012), “Social Deficits in Male Children and Adolescents with Sex Chromosome Aneuploidy: A Comparison of XXY, XYY, and XXYY syndromes”, HHS Public Access, 33(4), pp.1254 – 1263 36 Gravholt C.H (2004), “Epidemiological, endocrine and metabolic features in Turner syndrome”, European Journal of endocrinology, 151, pp 657-687 37 Lyon A.J., Preece M.A., Grant D.B (1985), “Growth curve for girls with Turner syndrome”, Archives of Diseases in Childhood, 60(10), pp 932-935 38 Ranke M.B., Pfluger H., Rosendahl W., et al (1983), “Turner syndrome: spontaneous growth in 150 cases and review of the literature”, European Journal of pediatrics, 141(2), pp 81-88 39 Haverkamp F., Wolfle J., Zerres K., et al (1999), “Growth retardation in Turner syndrome: Aneuploidy, rather than specific gene loss, may explain growth failure”, Journal of clinical endocrinology and metabolism, 84(12), pp 4578-4582 55 ... phát mắc bất thường NST giới tính Do vậy, tơi tiến hành nghiên cứu đề tài ? ?Nghiên cứu đặc điểm nhi? ??m sắc thể bệnh nhân bất thường nhi? ??m sắc thể giới Bệnh Viện Nhi Trung Ương từ năm 2012 -2018? ?? với... Đặc điểm NST bệnh nhân bất thường NST giới tính Tổng số bệnh nhân bất thường NST giới tính 61 bệnh nhân Trong có 40 bệnh nhân kiểu hình nữ 21 bệnh nhân kiểu hình nam 3.1.1 Đặc điểm NST bệnh nhân. .. Nghiên cứu đặc điểm NST bệnh nhân bất thường NST giới tính - Nghiên cứu mối liên hệ bất thường NST giới tính với số đặc điểm lâm sàng bệnh nhân CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Khái quát nhi? ??m sắc